CH434233A - Verfahren zur Herstellung neuer, oral wirksamer blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer, oral wirksamer blutzuckersenkender SulfonylharnstoffeInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer, oral wirksamer blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe Die Darstellung von Arylsulfonylharnstoffen und der an beiden N-Atomen substituierten Verbindungen ist in zahlreichen Veröffentlichungen und Patenten beschrieben, da diese Verbindungen eine gute bakteriostatische Wirkung besitzen. Die blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe ist erst in der letzten Zeit bekanntgeworden. Die Darstellung der Sulfonylharnstoffe ist in der USA-PatentscJhrift Nr. 2390253, der franz¯sischen Pabentschrift Nr. 993 405 umddenÖsterreichischen Pa tentschriften Nrn. 195436 und 196413 beschrieben. Die in den vorstehend genannten Patentschriften angegebenen Verbindungen besitzen zum Teil eine f r den Dafuergebrauch als orales Diabetesmittel uner wünschte chemotherapeutische Wirkung, zum Teil besitzen sie keine bzw. eine den vonliegenden Verfahrens- produkten im Hinblick auf die Dauer der Wirkung eine unterlegene blutzuckersenkende Wirksamkeit. Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R, worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkylrest oder einen durch Alkyl substituierten Phenylrest bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R ein- oder mehrfach durch Halogen oder Rhodanid substi- tuiert sein muss und der dem Rest R zugrunde liegende Kohlenwasserstoff 3 bis 8 C-Atome aufweisen muss, und deren Salzen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, da¯ man Verbindungen der Formel R-SO2-X2, worin X2 die Reste-NCO,-NH-COOR,-NH-COHal oder-NH-CONH2 bedeutet, mit Aminen der Formel R-NH2 umsetzt. Zu Bildung der Salze können alkalische MitteS, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkali carbonate oder organische B'asen mit den erhaltenen Sulfonylharnstoffen zur Reaktion gebracht werden. Die im Rahmen der Erfindung angewendete Her- stellungsmethode ist an sich bekannt und zur Ge winnung von anderen Sulfonylhamstorfen bereits benützt worden. Nach einer besonderen Ausf hrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können die gewünschten Sulfonylharnstoffe erhalten werden, indem man entsprechend substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder Alkylphenylsulfonylisocyanate mit Butyl- amin bzw. substituierten primären Aminen zur Umsetzung bringt. Eine weitare Ausf hrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, da¯ man Urethane mit den primären Aminen zur Reaktion bringt, indem man beispielsweise Halogen-oder Rhodanid-substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder Alkylphenyl sutfonylurethane mit den primären Aminen umsetzt. Anstelle von Urethanen kann man auch von ent- sprechenden einfach substituierten Harnstoffen ausgehen und diese mit den primÏren Aminen umsetzen. Die Rdaktionsbediinjgungen können beim Verfahren gemäss der Erfindung weitgehend variiert werden. Dabei ist vor allem die Verwendung von Lösungsmitteln und die Wahl der Reaktionstemperatur hervorzuheben, die einen massgeblichen Einflu¯ auf die Ausbeute besitzen. Die nach dem erfindungsgemϯen Verfahren er- hältlichen Verbindungen sind kristallisierte Stoffe von gro¯er BestÏndigkeit, die physiologische Bedeutung besitzen. Sie haben eine starke blutzuckersenkende Wirkung von langer Dauer und weisen eine Ïu¯erst geringe ToxizitÏt auf. Wesentlich ist, da¯ keine der Verbindungen eine bakteriostatische Wirkung besitzt, die bei den Sulfonylharnstoffen als unangenehme Begleiterscheinung bei der oralen Diabetestherapie auftritt. Die Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirkung wurde an verschiedenen Versuchstieren, vorwiegend Ratez, Kaninchen, Hunden, durch orale Verabreichung der Substanz, oder durch i. v. Applikation des Natrumsalzes der Verbindungen durchgeführt. Als Beispie2 sei die Wirkung von 50 mg N1-4-Chlor-butylsulfonyl-N2butylharnstoff, der in Form des Natriumsalzes i. v. ver abreicht wurde, erwähnt. Der Blutzucker des gesunden hungernden Kaninchens fiel innerhalb von 10 Minuten von 120 mg % auf 52 mg%undbliebaufdiesem Wert durchschnittlich 12 bis 16 Stunden. Bei gesunden nüchternen Versuchspersonen betrug die Senkung des Blutzuckers, bei einer Dosis von 0, 5g,durchschnittiMi 25 bis 30 mg%. Bei langdauernder Verabreichung an Versuchstieren (0, 5 g durch 4 Wochen) konnten keine Veränderungen ah der Leber, Niere, Milz gefunden werden. Die Granulation der Zelten des Pankreas war durchaus normal. Beispiel 1 N1-Cyclohexansulfonyl-N2-4'-chlorobutylharnstoff Zu einer Lösung von 100 g Cyclohexansulfoniso- cyanat (Kp. : 78-81¯C/O, 05 mm) in 150 cm3 absolutem Benzol lässt man 55 g 1-Chlor-4-aminobutan langsam zutropfen. Anschliessend wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird zur Reinigung in verdünntem Ammoniak aufgenommen, filtriert, mit Tierkohle geklärt und in der Kälte mit Essigsäure auf pH 3 bis 4 gebracht. Der so erhaltene N1-Cyclohexansulfonyl-N2-4'-chlorbutylharnstoff wird aus Essigester umkristallisiert. Fp. : 118 bis 120 C. Ausbeute 86%. Beispiel 2 N1-Chlorbutylsulfonyl-N2-propylharnstoff 120 g Chlorbutylsulfonylcarbaminsäureäthylester (aus dem entsprechenden Sulfoinsäureamid und Chlorameisensäureester dargestelit) werden in 100 cm3 Dioxan gelöst ; zu der Mischung l'ässt man 35 g Propylamin zutropfen und kocht 12 Stunden unter R ckflu¯k hlung. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser angerieben. Die weitere Reinigung erfolgt auf dem üblichen Wege. Fp. : 82-83¯ C). Ausbeute 87 %. In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Rhodanid-substituierten Ausgangsstoffen die erfindungsgemϯen neuen Sulfonylharnstoffe.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, oral wirksamer blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R, worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkylrest oder einen durch Alkyl substituierten Phenylrest bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R ein- oder mehrfach durch Halogen oder Rhodanid substituiert sein muss-und der dem Rest R zugrunde liegende Kohlenwasserstoff 3 bis 8 C-Atome aufweisen muss, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel R-SO2-X2, worin X2 die Reste-NCO,-NH-COOR,-NH-COHal oder-NH-CONH2 bedeutet, mit Aminen der Formel R-NH2 umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Salzen der Sulfonylharnstoffe, dadurch gekennzeich- net, dass man alkalische Mittel auf die gebildeten Sul fonylharnstoffe einwirken lϯt.2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch l, gekennzeichnet durch die Verwendung von AlkaTihydroxyden als alkalische Mittel.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von Erdalkalihydroxyden als alkalische Mittel.4. Verfahren nach Patentanspruchund Unteranspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von Alkalicarbonaten als alkalische Mittel.5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von organischen Basen als alkalische Mittel.
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