CH435314A - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

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CH435314A
CH435314A CH941863A CH941863A CH435314A CH 435314 A CH435314 A CH 435314A CH 941863 A CH941863 A CH 941863A CH 941863 A CH941863 A CH 941863A CH 435314 A CH435314 A CH 435314A
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thiophen
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Ernst Dr Jucker
Anton Dr Ebnoether
Jean-Michel Dr Bastian
Erwin Dr Rissi
Andre Dr Stoll
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Sandoz Ag
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel 1
EMI1.1     
 worin entweder   R,    und   R2    Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und   R3    und   R4    je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, bzw.   R3    und   Ri    zusammen die Tetramethylenoder die Pentamethylengruppe bilden, oder   R4    für eine niedere Alkylgruppe steht und   R3    entweder mit   Ri    oder mit   R2    zusammen eine Di-, Tri-oder Tetramethylengruppe bildet, und ihrer Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren.



     Erfindungsgemäss gelangt    man zu diesen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Salzen, indem man 9,   10-Dihydro-4H-benzo    [4, 5]   cyclohepta [1, 2-b]      thiophen-4-on    mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
   worin Rt, R2, R3    und   R,    obige Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, kondensiert, die   Kon-      densationsprodukte    zu Verbindungen der allgemeinen Formel III,
EMI1.3     
 worin   R"Re, Rs und R4 obige    Bedeutung haben, hydrolysiert,

   aus diesen anschliessend Wasser abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Das Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, dass man eine Lösung des 9,   10-Dihydra-4H    benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-on    in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel zutropfen und das   Reaktionsge-      misch    einige Zeit bei Zimmertemperatur stehen   lässt,    bzw. anschliessend noch zum Sieden erhitzt. Die so erhaltenen Reaktionsprodukte werden auf geeignete Weise, z. B. durch Behandlung mit eiskalter wässriger Ammoniumchloridlösung, zu Verbindungen der allgemeinen Formel III hydrolysiert, die auf an sich bekannte Weise isoliert werden können.

   Aus diesen Verbindungen der allgemeinen Formel III können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewonnen werden. Als wasserabspaltende Mittel können zum Beispiel Minerasäuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Überführung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre Säureadditionssalze kann durch Behandlung mit organischen oder   anorgani-    schen Säuren in an sich bekannter Weise geschehen.



   Das 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-on,    eine bisher unbekannte Verbindung, kann auf folgendem Weg hergestellt werden : Man kondensiert   Thenyl-diäthyl-phosphonat    in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit   o-Phthalaldehyd-      saure ;    reduziert die so erhaltene   o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-    benzoesäure zur o-   [2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure    und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluss.



  Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natriumamalgam in wässrigem Alkohol verwendet werden, als Kon  densationsmittel    für den   Ringschluss Polyphosphorsäure.   



   Die   verfahrensgemäss    hergestellten neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur kristallin oder ölig und bilden mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze.



   Die Verbindungen selbst sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch eine starke   neuroleptische    und antidepressive Wirkung aus und sollen daher vor allem zur Behandlung neurotischer und   psychotischer    Störungen Verwendung finden.



   In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.



   Beispiel 1    4- (3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H- benzoF4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-hydrochlorid    a)   4- (3'-Dimethylaminopropyl)-9,    10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-ol   
2, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 10, 8 g 3-Dimethyl  aminopropylchlorid    in 20 ml Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt   anschlies-    send noch 2 Std. zum Sieden.

   Man lässt nun innert 10 Min. eine Lösung von 8, 2 g 9,   10-Dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-4-on in    30 ml Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere
10 Min. zum Sieden.



   Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 200 ml Wasser gegossen, 200 ml Methylenchlorid zugesetzt und das Ganze durch Hyflo abfiltriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten   Methylenchloridlösungen    werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.



   Der ölige Rückstand wird aus   l2ither/Petroläther    kristallisiert. Smp. des   4- (3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-di-      hydro4H-benz    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiopehn-4-ol    :   101  .    b)   4- (3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen-hydrochlorid   
8 g   4- (3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta [I,   2-b] thiophen-4-ol,    80 ml Eisessig und 32 ml konz. Salzsäure werden 30 Min. unter Rückfluss gekocht, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit   Athanol/Äther      1 : 1    verrieben.

   Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus   Äthanol/Äther    umkristallisiert. Smp. des   4- (3'-      Dimethylamino-propyliden)-9,      10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-hydrochlorid : 222-224     (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5]   cycloheptafl, 2-b] thiophen-4-on    kann wie folgt erhalten werden : a)   Thenyl-diäthyl-phosphonat   
133 g Thenyl-chlorid (Kp.   73-75 /15      mm)    werden auf   150  erhitzt,    worauf man unter Rühren bei dieser Temperatur 175 g frisch destilliertes Triäthylphosphit langsam zutropfen lässt und noch weitere 2 Stunden unter Rühren auf   160-170     erhitzt.

   Das   Reaktionsge-      misch    wird dann im Hoch vakuum destilliert ; das Thenyl  diäthyl-phosphonat    siedet bei   120-124 /0,    06 mm. b)   o-[2-Thienyl-(2')-äthylen]-benzoesäure   
Zu einer Lösung von 117 g   Thenyl-diäthyl-phos-    phonat in 200 ml frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf   45-50  erwärmt.   



  Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g   o-Phthalaldehydsäure    in 200 ml Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen   35-40     bleibt und rührt dann   noch /2-1 Std.    bei Zimmertemperatur weiter. Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600   ml    Wasser (Temperatur   10-15 )    versetzt, wobei sich ein rotes Öl   abschei-    det. Man stellt dann mit Pottasche alkalisch, wobei sich das   Ol    wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige Lösung   vor-    sichtig mit Salzsäure auf pH 4.

   Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp. der   o2-Thienyl- (2')-äthylen]-benzoesäure 133-135 .   



   Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion Säure vom Smp.   133-135  erhalten    wird. c) o-   [2-Thienyl- (2')-äthyl]-benzoesäure   
7, 5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol ge  schmolzen,    worauf man unter   öfterem    Schütteln 375 g reines Quecksilber so   zutropft,    dass das Toluol siedet.



  Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120140  und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf   50  ab.    Das homogene Amalgam   übergiesst    man nun mit einer Lösung von 20 g   o¯      [2-Thienyl- (2')-äthylen]-    benzoesäure in 150 ml 95prozentigem Äthanol und schüttelt die Mischung/2 Std. lang. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten   äthanolischen    Lösungen mit
1200 ml Wasser. Die Lösung wird durch Hyflo filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf   5   abgekiihlt.    Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus   Chloroform/Hexan    um. Smp.



     110-111 .    d) 9,   10-Dihydro-4H-benza    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen- (4)-on
59 ml   84"/oigne    Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei   125-130  1/2    Std. lang gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte   o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure während      Va    Std. eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei   125-130 ,    giesst es in 1 Liter Wasser, filtriert die Lösung durch   Hyflo    und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.

   Die organische Phase wird mit 2n Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 9,   10-Dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]-thiophen-    (4)-on bei   125-140 /0,    05 mm als grünes   61    übergeht. nD24 = 1, 6559.



   Beispiel 2    4- {2'- [1"-Methyl-pyrrolidyl- (2")]-äthyliden}-9,    10-di hydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen a)   4-{2'-[1"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyl}-9,    10     dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
4-ol
1, 64 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen   Äthylenbromid    versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 9, 6 g 1-Methyl-2  (iS-chloräthyl)-pyrrolidin    in 10 ccm Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschliessend noch   3/4    Std. zum Sieden.

   Man lässt nun bei   20  innert    15 Min. eine Lösung von 7, 8 g 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-on in 15 ccm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter   Rüh-    ren noch weitere 15 Min. zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ccm   20"/oigne    Am  moniumchloridlösung    gegossen, 200 ccm Methylenchlorid zugesetzt, und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten   Methylenchloridlösungen    mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft.

   Der Rückstand wird mit wenig Äther verrieben, die ausgefallene Substanz abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert. Das 4-2'- [1"-Methyl-pyrrolidyl (2")]  äthyl}-9,    10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-4-ol schmilzt bei   105-106 .    b)   4-{2' <  [1"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyliden}-9,    10-di    hydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
3, 27 g   4-f T- [1"-Methyl-pyrrolidyl- (2")]-äthyl)-    9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-ol werden in 10 ccm 2-n. isopropanolischer   Salzsäure-    lösung gelöst, mit 15 ccm Isopropanol verdünnt und 5 Min.

   auf   50  erwännt.    Unter Rühren lässt man nun langsam auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert die Lösung durch   Tierkohle    und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge unter Kühlen alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Der   Atherextrakt    wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ccm Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 1, 0 g Fumarsäure in 4 ccm Isopropanol versetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Fumarat abfiltriert und aus   Methanonsopropanol    umkristallisiert.

   Man erhält   4-- (2'- [1"-Methyl-pyrrolidyl- (2") l-äthyliden1-9,    10dihydro-4-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-hydro-    gen-fumarat vom Smp.   203-205     (Zers.).



   Beispiel 3    4- {2'- [l"-Methylpiperidyl- (2")]-äthyliden}-9,    10-di    hydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
1, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit Tetra  hydrofuran    überschichtet und mit einigen Tropfen   Äthylenbromid    versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 7, 9 g   2- [1'-Methylpiperidyl-      (2')]-äthylchlcrid    in 10 ml Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt noch 1 Std. zum Sieden.

   Man lässt nun innert 15 Min. eine Lösung von 5, 2 g 9,   10-Dihydro-4H-benza    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-on    in 10 ml Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt noch unter Rühren weitere 15 Min. zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung 30 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser gegossen, mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt und das Ganze durch Hyflo filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.



   Der ölige Rückstand wird in   l Seiger Salzsäure    gelöst, die Lösung zweimal mit Äther gewaschen, unter Kühlung mit Soda alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der Methylenchloridextrakt wird über Pottasche getrocknet, das Lösungs mittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Smp. des   4-f2'- [l"-Methyl-      piperidyl- (2")]-äthyliden}-9,    10-dihydro-4H-benzo [4,   5]-    cyclohepta   [1,    2-b] thiophen : 115-115,   5 .   



   Beispiel 4    4-(3'-DiäthylaminoWpropyliden)-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a)   4- (3'-Diäthylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo-       1 [4,    5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol
1, 64 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 10 ml Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Äthylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 9, 8 g   3-Diäthyl-      aminopropylenchlorid    in 10 ml Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet und erhitzt anschliessend noch   1t/2    Std. zum Sieden.

   Man lässt nun bei   20  innert    15 Min. eine Lösung von 7, 8 g 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-on    in 15 ml Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 30 Min. zum Sieden.



   Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, 200 ml Methylenchlorid zugesetzt und das Ganze durch hochgereinigte Fullererde abfiltriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässrige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die   vereinigten Methylenchloridlösungen    werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und liefert 4- (3'-Diäthylamino  propyl)-9,      10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]  thiophen-4-ol    vom Smp. 104, 5-105,   5 .    b)   4- (3'-Diäthylamino-propyliden)-9,    10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
6   g      4-(3'-Diäthylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-4-ol,    80 ml Eisessig und 32 ml konz. Salzsäure werden 1 Std. unter   Rückfluss    gekocht, das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst.



  Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge stark alkalisch gestellt, dann dreimal mit Äther ausgeschüttelt, das Extrakt mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, mit einer ätherischen   Chlorwasserstoff-    lösung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 175,   5-177 .   



   Beispiel   5       4- (3'-Dimethylamino-2'-methylpropyliden)-9,    10-di    hydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a) 4- (3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-9, 10-di    hydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-   
4-ol    Gemäss    vorhergehendem Beispiel, aus 1, 64 g Magnesium, 8, 8 g   3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid    und 7, 8 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta  [1,      2-b]-thiophen-4-on in    35 ml Tetrahydrofuran. Smp.



     115-116  nach Umkristallisieren    aus Hexan. b)   4- (3'-Dimethylamino-2'-methylpropyliden)-9,    10-di    hydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen    Gemäss    vorhergehendem Beispiel, aus 7, 5 g 4- (3' Dimethylamino-2'-methylpropyl)-9, 10-dihydro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-4-ol in 80 ml Eisessig und 32 ml konz. Salzsäure, durch   einstündiges    Erhitzen zum Sieden. Smp. des Hydrochlorides   229-231     (Zers.) nach Umkristallisieren aus Isopropanol.



   Beispiel 6    4- [3'- (1"-Pyrrolidyl)-propyliden]-9,    10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen a)   4- [3'- (1"-Pyrrolidyl)-propyl]-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta   [l,    2-b]   thiophen-4-ol       Gemäss    vorhergehendem Beispiel, aus 2, 13 g Magnesium, 12, 5 g   3- (1'-Pyrrolidyl)-propylchlorid    und 10, 3 g 9,   10-Dihydro4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1,   2-b]-      thiophen-4-on    in 50 ml Tetrahydrofuran.

   Smp. 132  133  nach Umkristallisieren    aus Äthanol 95%. b)   4- [3'- (1"-Pyrrolidyl)-propyliden]-9,    10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen    Gemäss    vorhergehendem Beispiel, aus 8 g   4- [3'-1"-      Pyrrolidyl)-propyl]-9,      10-dihydro-4H-benzo    [4,   5]    cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 80 ml Eisessig und 32 ml konz. SalzsÏure, durch einst ndiges Erhitzen zum Sieden.



  Smp. des Hydrochlorides 215-217  (Zers.) nach Umkristallisieren aus   Isopropanol/Äther.   



   Beispiel 7    4- [3'- (1"-Piperidyl)-propyliden]-9,    10-dihydro-4H benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen a)   4- [3'- (1"-Piperidyl)-propyl]-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-ol    Gemäss    vorhergehendem Beispiel, auf 1, 64 g Magnesium, 10,5 g 3-(1'-Piperidyl)-propylchlorid und 7,8 g 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen4-on in 40 ml Tetrahydrofuran.

   Smp. 129-130¯ nach Umkristallisieren aus ¯thanol 80 %. b)   4- [3'- (1"-Piperidyl)-propyliden]-9,    10-dihydro-4H    benzo [4, 5] cyclohepta [1,    2-b] thiophen    Gemäss    vorhergehendem Beispiel, aus 8 g   4- [3'- (1"-    Piperidyl) -propyl] - 9,10-dihydro-4H-benzo,[4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 80 ml Eisessig und 32 ml konz. SalzsÏure, durch einst ndiges Erhitzen zum Sieden. Die Base wird im Hochvakuum destilliert ; Sdp.



     205-210 /0,    3 mm Hg. Das Destillat wird in Aceton gelöst, die Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und nach 8-10 Std. das auskristallisierte Hydrochlorid abfiltriert ; Smp.   169-170     nach Umkristallisieren aus   Äthanol/Isopropanol.   



   Beispiel 8   4- [ (1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methylen]-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta   [1, 2-b] thiophen    a)   4- [ (1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methyl]-9,    10-di    hydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen
4-ol
Gemäss vorhergehendem Beispiel, aus 2, 46 g Magnesium, 13, 11 g (1-Methyl-3-pyrrolidyl)-methylchlorid und 11, 7   g    9,   10-Dihydro-4H-benzo      [4,    5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen-4-on    in 60   ml    Tetrahydrofuran. Smp.



     173-174  nach    Umkristallisieren aus Äthanol 80    /o.    b) 4-[(1'-Methyl-3'-pyrrolidyl)-methylen]-9,10-di hydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
GemÏss vorhergehendem Beispiel, aus 9 g 4-[(1' Methyl-3'-pyrrolidyl) -methyl]- 9,10- dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 80 ml Eisessig und 32 ml konz. SalzsÏure, durch 1st ndiges Erhitzen zum Sieden. Smp. des Hydrochlorides 189-190  nach Umkristallisieren aus Isopropanol/¯ther,   172-173  aus    Dioxan.



   Beispiel 9    4-[(1'-Methyl-3'-piperidyl)-methylen]-9, 10-dihydro-   
4H-benzo   [4,    5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen a)   4-[(1'-Methyl-3'-piperidyl)-methyl]-9, 10-dihydro-   
4H-benzo [4, 5]   cyclohepta, [1,    2-b] thiophen-4-ol    Gemäss    vorhergehendem Beispiel, aus 1, 64 g Magnesium, 9, 6 g (1-Methyl-3-piperidyl)-methylchlorid und 7, 8 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]  thiophen-4-on in 45 ml Tetrahydrofuran.    Smp.

   210-211¯ nach Umkristallisieren aus   Benzol/Äthanol.    b)   4- [ (1'-Methyl-3'-piperidyl)-methylen]-9,    10-dihydro    4H-benza    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen    Gemäss    vorhergehendem Beispiel, aus 7 g   4- [ (1'-      Methyl-3'-piperidyl)-methyl]-9, 10-dihydro-4H-benzo-    [4,   5]    cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-ol    in 75 ml Eisessig und 30 ml konz. Salzsäure, durch   einstündiges    Erhitzen zum Sieden. Smp. des Hydrochlorides 175-180  (Zers.) nach Umkristallisieren aus   n-Butanol/Ather.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Benzocycloheptan-Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, EMI4.1 worin entweder R, und R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R3 und R4 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, bzw.
    R3 und R4 zusammen die Tetramethylenoder die Pentamethylengruppe bilden, oder R4 für eine niedere Alkylgruppe steht und Rs entweder mit Rt oder mit R2 zusammen eine Di-, Tri-oder Tetramethylengruppe bildet, und ihre Salze durch Kondensation von 9,10-Dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta[1,2-b]thiophen4-on mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, EMI4.2 worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, Hydrolyse der Kondensationsprodukte zu Verbindungen der all- gemeinen Formel III EMI4.3 und Wasserabspaltung darstellt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
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