CH444185A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten

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CH444185A
CH444185A CH1046764A CH1046764A CH444185A CH 444185 A CH444185 A CH 444185A CH 1046764 A CH1046764 A CH 1046764A CH 1046764 A CH1046764 A CH 1046764A CH 444185 A CH444185 A CH 444185A
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cyclohepta
benzo
thiophene
dihydro
acid
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CH1046764A
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Ernst Dr Jucker
Anton Dr Ebnoether
Jean-Michel Dr Bastian
Erwin Dr Rissi
Andre Dr Stoll
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Sandoz Ag
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung   batrifft    ein Verfahren zur H, erstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 und ihren   Säureadditioossalzen,    worin Z die Gruppe  -CH = CH- oder -CH2-CH2-, eines von   Ri    und   Ro    ein   Wasserstoffatom,dasandereeinWasserstoff-oder   
Halogenatom bedeutet, R3 und   Ra    Wasserstoffatome,
R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

   R6 und
R7 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusam men f  eine   gegebenenfalis    durch eine   niedelre    Alkyl    aminogruppeunterbrocheneAlkylenkette    von höchstens
5 Kohlenstoffatomen stehen, oder R7 eine niedere Alkyl    grupps    bedeutet und R6 zusammen mit N und R3,   Ri    ? oder   R     einen   fünf-oder sechsglfiedrigen heterocyclischen   
Ring bildet.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihren SÏureadditionssalzen, indem man ein 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-Danivat    der Formel   II,   
EMI1.2     
 worin Z und   Ri    bis   R7 obige Bedeutung besitzen,    X die
Hydroxylgruppe und Y ein   Wasiserstoffatom,    oder X und Y zusammen eine zweite Bindung bedeuten, redu  ziert,    und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ihre   SäureadcMonssaIze übeTführt.   



   Ausgangsprodukte der Formel II sind 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta[1,   2-b]      thiophen-bzw., ihre    9, 10-Dihydro Derivate, die in 4-Stellung folgende basische Reste tragen :
3-Dialkylamino-,   3-Pyrrolidino-, 3-Piperidino oder   
3- (4-Alkyl-piperazino)-propyl bzw. -propyliden ;    3-Dialkylamino-,      3-Pyrrolidino-,    3-Piperidino-oder
3-(4-Alkylpiperazino)-2-methyl-propyl bzw.



   2-methyl-propyliden ; ferner
2-(1-Alkyl-2-pyrrolidyl)- und    2- (l-Alkyl-2-piperidyl)-äthyl bzw.-äthyliden    ;
1-Alkyl-3-pyrrolidyl)- und  (1-Alkyl-3-piperidyl)-methyl bzw. -methyliden, sowie
1-Alkyl-4-piperidyl bzw.   1-Alkyl-4-piperidyliden.   



   In den erwähnten basischen Resten   bedeutet A ! kyl    je weils einen niederen Alkylrest, wie z. B. Methyl, ¯thyl, Propyl, Isopropyl oder   n-Butyl.    Als   weitere Ausga. ngs-    produkte kommen die entsprechenden Verbindungen, welche in 6-oder 7-Stellung des Tricyclus durch Chlor, Brom oder Jod substituiert sind, in Betracht.



   Das   erfiindungsgemässe    Verfahren kann vorteilhafter  weis ! e    so ausgef hrt werden, dass man die Lösung einer Verbindung der Formel   II,    wie beispielsweise
4-(3'-Dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol, die Hydrochloride von
4-(3'-Dimethylamino-propyliden)-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclbhepta [1, 2-b] thiophen oder    6-Chlor-4- (3'-dimethylaminbpropyliden)-   
9, 10-diihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta    [1,    2-b] thiophen, in Eisessig mit rotem Phosphor und   Jodwassersto±fsäure    10 bis   20    Minuten auf   120     erhitzt. Nach Filtration des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand in Gegenwart von Alkalien, z. B.



  20proz. Natronlauge, in einem   organischen Lösungs-      mittel, vorzugsweise Methyienchlorid, aufgenommen.   



  Aus der organischen Phase wird Jod mittels Natriumthiosulfat entfernt, und das gewünschte Endprodukt dann in bekannter Weise isoliert und   vorzugsweise durch Über-    führung in ein geeignetes Salz gereinigt.



   Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate,   Tartrate,    Malate, Hexahydrobenzoate,   Benzolsulfonate oder p-Toloolsulfonate.   



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch   verträgtichen    organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich im Tierversuch durch antidepressive Wirkungen aus, die sich z. B. durch Antagonismus gegen ber zentralen und peripheren   Ressrpinwirkungen    äussern. Die neuen Verbindungen sollen deshalb als   Antidepressiva therapeu-    tisch verwendet werden.



   Ausgangsprodukte der Formel II werden z. B. hergestellt, indem man ein 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-4-on der Formel III
EMI2.1     
 mit einer   Grignard-Verb3ndung    der Formel IV
EMI2.2     
 umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4H-Benzo [4, 5]cyclohepta [1,   2-b]      thiophen-Derivat    der Formel II, worin X die Hydroxylgruppe und   Y    ein Wasserstoffatom bedeutet, hydrolysiert, und gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung Wasser   absipaltet,    wobei Ausgangsprodukte der Formel   II,    worin X und Y zusammen eine zweite Bindung bedeuten, entstehen.



   4H-Benzo [4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on-Derivate der Formel III sind zum Teil neu und können nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Man kondensiert   2-Thenyl-diäthyl-phosphonat    in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen   Kondensatfions,    mittels mit einer gegebenenfalls in 4-oder 5-Stellung durch   Halogenatome substituierten o-Phthaldehydsäure,    reduziert die so   erhaltene o- [2-Thienyl- (20-vinyl]-benzoe    sÏure respektive ihre Halogen-Derivate zur o-[2-Thienyl  (2')-athyl]-benzoesäure respektive ihren Derivaten    und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschlu¯, wobei 9,   10-Dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1,

     2-]      thio-      phen-4-on    respektive seine in 6-oder 7-Stellung durch Halogen substituierten Derivate erhalten werden.



   Als Reduktionsmittel kann   beispielsweise Natrium-    amalgam in wässerigem Alkohol, als   Kondensatlionsmlit-    tel f r den Ringschluss Polyphosphorsäure oder Schwe  felsäure    verwendet werden.



   Die Dehydrierung in 9, 10-Stellung kann zweckmä ssig, falls erwünscht, wie folgt ausgeführt werden :
Das oben erhaltene 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4,   5]-      cyclohepta [1, 2-b] thiophen, 4-on, oder seine in 6-oder      7-Stellung    durch Halogen substituierten Derivate, werden mit   N-Bromsuccinimid    in abs. Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt, und das entsprechende   Reakttionspro-    dukt anschliessend mit einem Trialkylamin erhitzt.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens   erläutarn,    den Umfang der Er  findung    aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.



   Beispiel 1
4-   (3'-Dimethylamino-propyl)-9,    10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen   
Die Lösung von 12, 4 g 4-(3'-Dimethylamino-propy  lidien)-9,      10-dihydro-4H-benzo      [4,    5] cyclohepta [1,   2-b]-      thiophen-hydrochlorid    in 240 cm3 Eisessig wird mit
12, 0 g rotem Phosphor und 64 cm3   56proz. Jodwasser-    stoffsäure versetzt, und das Gemisch unter Rühren während 15 Minuten auf   120     erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ¯lige R ckstand wird in 20proz.

   Natronlauge und in   Methylen-    chlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt und der   wasserige Teil    noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten   Msthylenchloridextrakte    werden zweimal mit   5proz.      Natriumthiosulfatlösung,    dann noch zweimal mit Wasser gewaschen,   über Kaliumcar-    bonat getrocknet und unter vermindertem Druck   einge-    dampft. Die Lösung des Rückstandes in 35 cm3 Aceton versetzt man darauf mit der berechneten Menge   Chlor-    wasserstoff in   Acesson    und lässt die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausgefallene Hydro  chlórid    wird abfiltriert und aus Aceton kristallisiert.



  Smp. 158,   5-160 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   4-(3'-Dimethyl-    amino-propyliden)-9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclo  hepta [l,    2-b]   thiophen-hydrochlorid    wird wie folgt hergestellt : a) o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesÏure
Zu einer Lösung von   117    g   ThenylLdiäthyl-phos-    phonat (Sdp. 120-124¯/0,06 mm Hg) in 200 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut   getrocknebes.    Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf   45-50     erwärmt.

   Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g o-PhthalaldehydsÏure in 200 cm3 Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35-40  bleibt, und rührt dann noch 30-60 Minuten bei   Raumtempera-    tur weiter. Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 cm3 Wasser (Temperatur   10-15 )    versetzt, wobei sich ein rotes Íl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Í1 wieder l¯st, schüttelt die   rotbraune    Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige Lösung vorsichtig bei 10-15¯ mit SalzsÏure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene SÏure   abfil-    triert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert.

   Smp. der   o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure 133-135 . Die    Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase  ber   Natriumsu, lfat ge-    trocknet und bei 15 mm Hg   eingedampft. Der Riick-    stand wird aus Benzol kristallisiert,, wobei noch eine weitere Portion SÏure vom Smp.   133-135     erhalten wird. b)   o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure   
7, 5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man   unter öfterem Schütteln    375 g reines Quecksilber so   zutropfb,    dass das Toluol siedet.



  Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf   120    bis 140  und kühlt, sobald   allies    Toluol abdestilliert ist, auf   50  ab.    Das homogene Amalgam   übergiesst    man nun mit einer Lösung von 20 g o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]benzoesÏure in 150 cm3 95proz. ¯thanol und sch ttelt die Mischung während 30 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Athanol und verdünnt   die vereinigten äthanolischen Lösungen mit    1200 cm3 Wasser.

   Die Lösung wird durch   hochgerei-      nigtte    Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf   5  abgekühlt.    Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene SÏure ab und kristallisiert sie aus   Chloroform/Hexan.    Smp. 110-111¯ c) 9,   10-Dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-on.   



   59 cm3 84proz.   Phosphorsäureund    86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125-130  während 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g   pulverisierbe    o-[2-Thienyl-(2')-Ïthyl]-benzoesÏure wÏhrend 30 Minuten eingetragen. Man rührt das Reak  tionsgemisch    noch 2 Stunden bei 125-130¯, gie¯t es in 1000   cm3    Wasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte   Diatomeonerde und extrahiert sie dreimal mit    Methylenchlorid.

   Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatl¯sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 9, 10  Dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-on bei l25-140¯/0, 05 mm Hg als   grignes,    Íl  bergeht. d) 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-4H benzo [4, 5]   cycldhepta      [l, 2-b] tbiophen-4-ol.   



   2, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran   überschicbte'O    und mit einigen   Tropfen Äthylenbromid versetzt.    Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von   10,    8 g   3-Dimethyl-      aminopropylchlorid    in 20 cm3 Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das   Lösungsmitbel    siedet, und erhitzt anschlie¯end noch 2 Stunden zum Sieden. Man lässt nun innert 10 Minuten eine Lösung von 8,   2    g 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-4-on in 30 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 10 Minuten zum Sieden.



   Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine L¯sung von 30 g Ammoniumchlorid in 200 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3 Methylenchlorid   zugesetzb,    und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen   der organischen Phase wird der wässe-    rige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.



  Die vereinigten   Methylenchloridextrakte werden    mit Wasser gewaschen, über   Magnesmmsulfat    getrocknet und bei   15    mm Hg eingedampft.



   Der ¯lige R ckstand wird aus ¯ther/PetrolÏther kristallisiert. Das 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta[1, 2-b] thiophen-4-o 1 schmilzt bei 101¯. e) 4-(3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,   2-b]    thiophen hydrochrorid
8 g 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H  benzot4,    5] cyclohepta [ 1,   2-b]      thiophen-4-ol,      80    cm3 Bisessig und 32 cm3   konz.    Salzsäure werden 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft und der Rückstand mit Athanol/Ather   (1    :   1)    verrieben. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus ¯thanol/¯ther umkristallisiert.

   Das 4-(3'-Dimethylamino-propylen)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thiophen-hydrochlorid schmilzt bei   222-224     (Zers.).



   Beispiel 2    4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-   
4H-benzo[4, 5]   cyclohepta [1, 2-b] thiophen   
Analog Beispiel 1 werden 12 g 4-(3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]  thiophen-4-ol    in 180 cm3 Eisessig mit 12 g rotem Phosphor und 64 cm3   56proz.      Jodwassserstoffsäure reduziert.   



  Hydrochlorid : Smp. 158,   5-160     aus Aceton.



   Beispiel 3
6-Chlor-4-(3'-dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen
Analog Beispiel 1 erhÏlt man die gewünschte Verbindung, indem man 9, 0 g   6-Chlor-4- (3'-dimetthylamino-    propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-hydrochlorid in 180 cm3 Eisessig mit 9, 0 g rotem Phosphor und 48 cm3   56-proz.    Jodwasser  stoffsäure    unter Rühren während   10    Minuten auf 120  erhitzt. Die erhaltene Base wird zur Reinigung in das s Hydrochlorid  bergef hrt. Man verfährt dabei wie folgt : Der nach Entfernen von Methylenchlorid : erhaltene Rückstand wird in 20 cm3 Aceton gelöst, die Lösung mit der berechneten Menge Chlorwasserstoff in Aceton versetzt und darauf die L¯sung mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.

   Das ausgefallene Hy  drochlonid    wird aus Aceton umkrisitallisiert. Smp. 198 bis   199 .   



   Das als Ausgangssubstanz verwendete   6-Chlor-4-    (3'-dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt : a)   5-Chlor-2-    [2'thienyl-(2")-vinyl]-benzoesÏure
Zu einer Suspension von 45, 6 g Natriummethylat in 135   cmS    Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 cm3 einer Lösung von 70 g   S-Chlor-phthaldehydlsäulre    (Smp. 136 bis   138 )    und 89 g   Thenyl-diäthylphosphonat    in 135 cm3 Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das s Gemisch auf   35-40     erwärmt.

   Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von 6-Chlor-phthalaldehydsÏure und Thenyl-diÏthylphosphonat so rasch wie möglich so zutropfen, dass die innere Temperatur bei   35-40     bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 30 Minute. Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionsl¯sung bei 10 bis   15     langsam mit 4300   cmss    Wasser und   schütttelt diese    wässerige Lösung mit 300 cm Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei   10-15  mit 2n    SalzsÏure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene SÏure   abfilitriert und    getrocknet. Smp. 152-153¯ aus Benzol. b) 5-Chlor-2-[2'-thienyl-(2") -Ïthyl]-benzoesÏure
Smp. 134-135¯ aus ¯thanol.

   Die SÏure wird analog hergestellt wie die   o-t2-Thienyl- (2')-äthyl]-benzoesäure    (Beispiel   1).    c) 6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta  [1,2-b]thiophen-4-on
Smp. 107-108¯ aus ¯ther. Die Verbindung wird analog hergestellt wie das 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]-cyclo hepta[l,2-b]thiophen-4-on, (Beispiel 1). d)   6-Chlor-4-(3'-diimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-   
4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-ol   
Smp. 140,5-141,5¯ aus ¯thanol;

   analog hergestellt wie die entsprechende chlorfreie Verbindung von Bei spiel   l.    e)   6-Chlor-4-(3'-dimethylaminopropyliden)-9,    10 dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
5 g der oben beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch von 75 cm3 Eisessig und 30 cm3 konz.



   Salzsäure während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, das
Reaktionsgemisch darauf bei 15 mm Hg zur Hälfte ein gedampft, mit 600   cmo Wasser verdünnt und    mit Na tronlauge stark alkalisch gestellt. Die wässerig-alkalische
L¯sung wird anschlie¯end dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrock net. Nach Eindampfen des L¯sungsmittels wird der ¯lige
R ckstand aus Ligroin(Sdp. 70-80¯) kristallisiert. Das
6-Chlor-4-(3'-dimethylamino-propyliden) - 9,10-dihydro4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen schmilzt bei    106-107 .   



   Hydrochlorid :
Die L¯sung der reinen Base in Isopropanol wird mit der berechneten Menge isopropanolischer SalzsÏure versetzt und das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingedampft. Nach einigen Stunden filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Isopropanol um. Smp.   261-263     (Zers.).



   Beispiel 4
4-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-9,10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Die Lösung von 1, 0 g   4- (3-Dimethylamino-2-methyl-    propyliden) - 9,10 - dihydro - 4H - benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen in 18 cm3 Eisessig wird mit 0,9 g rotem Phosphor und 5,2 cm3 56proz. JodwasserstoffsÏure versetzt, und das Gemisch unter Rühren während 10 Minus ten auf   120  erhitzt. Anschliessend    wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 20proz. Natronlauge und Methylenchlorid gesch ttelt, die organische Phase abgetrennt und der wässerige Teil noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit 5proz.



     Natriumthiosulfatlösung, dann    noch zweimal mit Wasser gewaschen, über   KaMumcarbonat    getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in Aceton versetzt man darauf mit der berechneten Menge Chlorwasserstoff in Aceton und lässt die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen.



  Das ausgefallene Hydrochlorid   (Diastereoisomerenge-      misch)    wird abfiltriert und aus Isopropanol kristallisiert.



  Smp. 186, 5-188,   5     (Zers.).



   Beispiel 5    4- {2- [l-Methyl-pipemdyl- (2)]-äthyl}-9, 10-dihydro-   
4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]    thiophen
Analog Beispiel 4 erhÏlt man aus 1,0 g 4-{2-[l-Methylpiperidyl - (2)] - Ïthyliden.} - 9,10 - dihydro-4H-benzo  [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen, 1,0 g rotem Phosphor,
5,6 cm3 56proz. JodwasserstoffsÏure und 20 cm3 Eis essig durch Erhitzen während 10 Minuten auf   120     die gew nschte Verbindung.



   Hydrochlorid :
Das Diasteroisomerengemisch schmilzt nach   Umkri-       stallisieren    aus Aceton bei 208, 5-210,   5     (Zers.).



   Beispiel 6
4-(3-Piperidino-propyl)-9,10-dihydro-4H-benzo  [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen
Die Lösung von 1, 0 g   4-Hydroxy-4-(3-piperidino-    propyl)-9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]-    thiophen in 16 cm3   Eisesssig    wird mit 0, 7 g rotem Phos phor und 50 cm3 56proz. JodwasserstoffsÏure versetzt, und das Gemisch unter Rühren während 10 Minuten auf   120  erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsge-       misch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck    eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 20proz. Na tronlauge und Methylenchlorid geschüttelt, die organi sche Phase abgetrennt und der wässerige Teil noch   zwei-    mal mit Methylenchlorid extrahiert.

   Die vereinigten    Methylenchloridextrakte    werden zweimal mit 5proz. Na  trium, thiosulfatlösung,    dann noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat   getrocknet    und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Lösung des R ck standes in Aceton versetzt man darauf mit der berech  neten    Menge Oxalsäure in Aceton und lässt die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausgefallene   Hydrogenoxalat    schmilzt nach Umkristallisieren aus ¯thanol bei 195-196,   5     (Zers.).



   Beispiel 7    4- [3- (4-Methyl-piperazinyl)-propyl]-9, 10-dihydro-   
4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen
Analog Beispiel 6 erhält man aus 1, 3 g 4-Hydroxy  4- [3- (4-methyl-piperazmyl)-propyl]-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta[l, 2-b] thiophen, 1, 0 g rotem Phosphor, 5, 6 cm3 56proz. JodwasserstoffsÏure und 20 cm3 Eisessig durch Erhitzen während 10 Minuten die gewünschte Verbindung. Das   Di-hydrogenmaleinat    schmilzt bei 178-180  (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol/¯thanol.



   Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Hydroxy
4-[3-(4-methyl - piperazinyl)-propyl] -9,10- dihydro-4Hbenzol [4,   5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen wird wie    folgt hergestellt :
2, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesiium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen   Athylenbromid    versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lϯt man eine L¯sung von 14 g 3-(4-Methylpiperazinyl)-propyl-chlorid in 10cm3 abs. Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Nach 6stündigem Erhitzen am Rückfluss lässt man innert 10 bis 20 Minuten eine L¯sung von 8,2 g 9,10-Dihydro-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 20 cm3 abs.



  Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt noch 15 Minuten zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in 250 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3 Chloroform zugesetzt und das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.



  Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit   Cblorofonn      extrahieeut,    die vereinigten Chloroformextrakte wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der R ckstand wird aus Hexan   umkmstallisicrt.    Die Verbindung   schmilzt bei 151-152 .   



   Beispiel 8
4-t (1-Methyl-3-piperidyl)-methyl]-9,10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1,2-b]thiophen
Analog Beispiel 6 erhält) man aus 1, 0 g 4-Hydroxy  4- [ (l-methyl-3-piperidyl)-methyl]-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen, 1, 0 g rotem Phosphor, 5, 6 cm3   56proz.    JodwasserstoffsÏure, 20 cm   Eis-    essig durch Erhitzen während 15 Minuten die gewünschte   Verbindung. Das HydrogenoxaLat    schmilzt nach Umkristallisieren aus ¯thanol bei 205, 5-208,   5     (Zers.).



   Beispiel 9    4-(l-Mehyl-4-pipen.dyl)-9-10-dihydro-4H-b¯nzo-       [4,    5] cyclohepta   [1,      2-b3thiophen    a) Gemϯ Beispiel 1 oder 4 aus 2,0 g 4-(1-Methyl4-piperidyliden) - 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta  [l,      2-b] thiophen,    2, 0 g rotem Phosphor, 10, 6 ml 56proz.



  Jodwasserstoffsäure und, 60   ml    Eisessig, erhält man das   4- (l-M¯thyl-4-pipeTidyl)-9, 10-diihydro-4H-benzo    [4,   5]-    cyclohepta [1, 2-b]thiophen vom Smp.   127-129     (aus   Petroläther).   



     Hydrogenoxalat    :    Kristallisaart mit 1    Mol Wasser aus 95proz. ¯thanol ; Smp.   175-177       (Zers.).       b)    Gemäss Beispiel 6, aus 2, 3 g 4-(1-Methyl-4-piperidyl) - 9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b]thio  phen-4-ol,    2, 0 g rotem Phosphor, 10, 6 rnl   56proz.    Jodwasserstoffsäure und 60 ml Eisessig, kann. ebenfalls die im Titel genannte Verbindung   hergestellt    werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung van neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI5.1 und ihren Säuieadditionssalzen, womn Z die Gruppe -CH = CH- oder -CH2-CH2-, eines von Ri und R2 ein Wasserstoffatom, das andere ein Waslserstoff-oder Halogenatom bedoutet R3 und R5 Wasserstoffatome, R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R6 und R7 je eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen f r eine gegebenenfalls durch eine niedere Alkylamino- gruppe unterbrochene Alkylenkette von höchstens 5 Kohlenstoffatomen stehen, oder R7 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R6 zusammen mit N und R3,
    R4 oder R5 einen fünf-oder iedrj!genhoterocy- clischen Ring bildet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4H-Benzol [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-Derivat der Formel II, EMI5.2 worin Z und Ri bds R7 obige Bedeutung besitzen, X die Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom, oder X und Y zusammen, eine zweite Bindlung bedeuten, redu. ziert, und die erhaltene Verbindtmg gewunschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]thiophen-Derivat der Formel II mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure reduziert.
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