CH444857A - Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene

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CH444857A
CH444857A CH737666A CH737666A CH444857A CH 444857 A CH444857 A CH 444857A CH 737666 A CH737666 A CH 737666A CH 737666 A CH737666 A CH 737666A CH 444857 A CH444857 A CH 444857A
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hydroxy
dependent
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methyl
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CH737666A
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Inventor
Wettstein Albert Dr Prof
Georg Dr Anner
Peter Dr Wieland
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Ciba Geigy
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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Description


  



  Verfahren zur Herstellung neuer   Meth-ylöstrene   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene der Formel I
EMI1.1     
   worin R,    eine   forcie,    veresterte   odier verätherte    Hydroxylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-7   KoSenstoSatomen    oder   R,    und R2 zusammen eine Oxogruppe darstellen.



     Erne    veresterte   HyFoxylgruppe tbedeutet insbeson-      dere    den Säurerest einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. den der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluroessig-, Trimethylessig-, Propion-, Capron-,   Dekan-,      Undecylen-,    Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure.



   Eine verätherte Hydroxylgruppe ist   insbesandr    die   Tetrahyd'ropyranyloxygruppe,       einle    niedere   α-Alkoxy-alkoxy-,       a-Alkoxy-cycloalkoxy-,  α-alkenyloxy-, α-Cycloalkenyloxy- oder    a-Hydroxy-oder    α-alkanoyloxy-ss-halogenalkoxygruppe,    z. B.   veine   
2-Äthoxy-propoxy-(2)-, 2-Methoxy-butoxy-(2)-,    Methoxy-methoxy-, α-Methoxy-äthoxy-,  α-Methoxy-cyclopentoxy-, α-Äthoxy-cyclohexyloxy-,
Buten-(2)-yloxy-(2)-, α-Cyclopentenyloxy-,  α-Hydroxy-ss-trichloräthoxy- oder       α-Acetoxy-ss-trichloräthoxy   gruppe.



   Als gesättigte oder ungestättigte aliphatische Reste mit 1-7 Kohlenstoffatomen kommen z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Alkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage oder die entsprechenden halogenierten Reste, wie z. B. die Trifluor   methya'h';cuy1'gruppe.



   Die neuen Methylbstrene besitzen wertvoffe pharma-      kologische Eigenscha±ten.    So   zeigen sie am Versuchstier    einen besonders   hohen Anabol-Androgen-Quotienten    und sind damit den entsprechenden 3-Oxoverbindungen deutlich überlegen. Bei   Verbindungen, welche in 17α-      SteXung    einen   Alkinylrest aufweisen, wilrd    eine hohe   gestagene und antigonadbtrope    Wirkung   festgestel, lt.    Sie können daher pharmakologisch am   Versuchstier sowie      als HeilmitteS, gegebenenfalGs auch    in der Veterinärmedi  zi, n,    z. B. als Anabolika bzw. Gestagene, Verwendung finden.

   Auch sind sie als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln geeignet.



     Besonders wertvol    sind solche Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine freie oder   veresterte Hydro-      tylgruppe und    R2 ein Wasserstoffatom oder   veine    Methyl  @der Äthylgruppe darstellen.   



   Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem   nan in VerbirKdungen    der Formel II
EMI1.2     
   worin Rt undl R2    die oben   genanate Bedieutung haben    und   R3    eine durch Reduktion eliminierbare ein- oder zweiwertige Gruppe, wie   eine Thioketaigruppe    oder   eïne a-oder ss-st ndige,    freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-oder Mercaptogruppe darstellt, den   Rest R3    durch Reduktion eliminiert und, wenn   erwiinscht,    gegebenenfalls erhaltene 17a-unsubstituierte 17-Hydroxyverbindungen zu 17-Oxoverbindung oxydiert und/oder erhaltene 17ss-Hydroxyverbindungen acyliert.



   Eine Thioketalgruppe R3 ist z. B. eine   sollche, di'e    bei Umsetzung   einer Oxogruppe    mit   einem niedsseren ali-    phatischen Mercaptan   oder Thioglykol,    wie Methyl-, Äthyl- oder Propylmercaptan oder Äthylen-, 1, 2-Propy  len-oder    1,   3-Propylendithiol, entsteht. Steht    R3   finir    ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien,   ve, resterten    oder verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppe, so seien als Beispiel für veresterte Hydroxy- oder Mer  captogruppen solche a-ngefuhrt,    die bei Veresterung mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B.   don ben    angeführten, entstehen.

   Verätherte Hydroxy- oder Mer  captogruppen bedeuten    z. B. niedere   Alkoxy-, Aralk-    oxy-, Alkylmercapto-oder   Aralkylmercaptogruppen,    wie   Methoxy-, At'hoxy-,    i-Propoxy-,   tert.-Butoxy-, Benzyl-      oxy-,    Methylmercapto-, Äthylmercapto- oder Benzylmercaptogruppen.



   Die Eliminierung der oben   genannten schwefelhalti-    gen   Gruppen kan, n vorteil'haft    entweder mit Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, in   einem organisc'hen Lö-    sungsmittel, z. B. einem alkohol oder Äther, wie Metha  nol,    Athanol, Tetrahydrofuran, Dioxan,   GlykoDdimethyl-    äther oder einem Polyglykoläther, oder mit   einem Alkali-    oder Erdalkalimetall, wie Lithium, Natrum, Kalium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak und/oder einem niederaliphatischen Amin, wie Diäthylamin oder Äthyl  lendiamin, gegebenenfalIs    in Gegenwart der   l ! etztgenann-    ten   Ather, erfolgen.    Eine freie,

   veresterte oder   verätherte    allylische Hydroxylgruppe in   3-Stellung    kann z. B. hydrogenolytisch, beispielsweise durch milde Einwirkung von komplexen Leichtmetallhydriden, wie Lithiumalumi  niumhydrid    oder von katalytisch erregtem Wasserstoff,   eliminiert werden.    Als   Katalysatoren eignen sich hierfür    insbesondere   PaBadiumkatalysatoren,    wie Palladium auf Calcium-oder   Strontiuscarbonat.   



   Werden nach der Eliminierung des   Substituenten    R3    17a-unsubstituierte 17ss-Hydroxyverbindungen erhalten,    so   können diese mit    einem   Oxydationsmittel,    z. B. einer Verbindung des   sechswertigen Chóms,    wie Chromtrioxyd, zu 17-Oxoverbindungen oxydiert werd'en.



   Eine in den Verfahrensprodukten gegebenenfalls vorhandene freie   17ss-Hydroxygruppe kann nach bekal3nten    Methoden verestert werden, z. B.   durch Umlsetzung    mit   reaktionsfähigen    funktionellen Derivaten   der    eingangs genannten Säuren, insbesondere deren Anhydriden oder Hal'ogeniden.



   Ein Ausgangsstoff kann auch unter   den Reaktions-    bedingungen gebildet werden.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten   Verbindmgen    der Formel II können z. B.   aus dbn entsprechenden      7-unsubstituierten #4,6-3-Oxo-östradienen hergestellt    werden.   Durch Behandlung    mit   Methylmagnesitumjodid    in   Gegenwart    von Kupfer-I-chlorid oder Kupfer-II-acetat und anschliessende Hydrolyse erhält man   z14-3-Oxo-7a-      methyl-östrene.    Diese   können entweder    mit den oben genannten Mercaptanen oder Thioglykolen in die Thioketale oder   durci    Reduktion, beispielsweise mit   Lithium-    aluminiumhydrid, in die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen übergeführt werden.

   Letztere   l'assen sich    nach bekannten Methoden verestern, veräthern oder über 3-Sulfonsäureester in   3-Mercaptoverbindungen    umwandeln.



   Die neuen   Östrene    der   Formel I können als    Heil  minitel,    z. B. in   Form phannazeutischer Prdparate, Ver-      wendu, ng    finden, welche sie in Mischung mit   einem für    die enterale   odser parenterale Applikation geeigneten    pharmazeutischen organischen oder   anorganlischen,    festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung   dessoZben kommen solche    Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren,   wic,    z. B.

   Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere   bekannte Arzneimittelträger.    Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in   fitüssiger Form    als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur   Veränderung    des   osmotischen    Druckes oder Puffer.   S'ie konnen auch    andere therapeu  tisch weirtvore    Substanzen   entthalten.

   Die pharmazeuti-    schen Präparate werden nach üblichen Methoden ge  wonnen.   



     Die neuen Verbind'ungen können    auch in der Tier  medizinj    z. B. in einer der oben   genanuten Formen oder    in Form   von Futtermittelh oder von Zusatzmitteln für    Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futter  mittel angewendet.   



   Die Temperatunren sind   i, n den nachfolgenden    Beispielen   in Cel'siusgraden angogeben.   



   Beispiel 1
In 300 ml flüssiges Ammoniak wird bei - 40  unter   Rühren eine Lösung von    10 g   #4-3,3-Äthylendithio-7α-    methyl-17ss-acetoxy-östren in absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend erfolgt protionenweise die Zugabe von 7 g Natrum. Die   blaue Lösullg wird    während 15 Minuten gerührt, worauf man den   tuber-    schuss an Natrium   durdh Alkohol zerstört    und   d'as    Ammoniak bei Raumtemperatur zum   grössten Teil    abdampft.

   Der   Riiekstand wird    mit einem Äther-Methylenchlorid-(5 : 1)-Gemisch versetzt, worauf   man nachein-      ander mit    Wasser,   verdünecter Sallzsäure,    2n Natronlauge   und    Wasser wäscht. Der Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum unter Zusatz   von BenzoI    eingedampften organischen Lösungen wird durch Chromatographie an 250 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert, wobei man das   d4-7a-Meth. yl-17ss-      hydroxy-östren ethält.    Es   schmilzt nach Umlosen    aus Äther-Pentan bei   132,5-133 , [αD25 = + 450,5  (c =    1,01).



   In   analoger Weise kann das #4-7α,17α-dimethyl-    17ss-hydroxy-östren, F. = 122-122,   5  (aus wässrigem      Methanol), [αD25 = + 18,2     (c = 0, 961) erhalten werden, wie auch das   #4-7α-Methyl-17α-allyl-17ss-hydroxy-östren,    das   nach zweimaDigem Umlösen aus Methanol    bei 50-53  schmilzt ; das   #4-7α-Methyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-östren    vom F.   = 87    bis   88 ,      [α    D25 = - 14,3  (aus wässrigem   Methanol)    ;

   das   #4-7α-methyl-17α-äthyl-17ss-hydroxy-östren, das    unscharf zwischen etwa   50-62  schmilzt, [α]D20 = + 16       (c= 1,    068)   (aus Metfhanol)    und das   #4-7α-Methyl-17α-äthinyl-17ss-acetoxy-östren,    welches ein farbloses Öl darstellt. Adsorptionsbanden bei 3, 02, 5, 74 und 8, 12   (in   Methylenchlorid), [α]D20      --17     (c = 0, 633).



   Beispiel 2
3, 2 g   #4-7α-Methyl-17ss-hydroxy-östren werden in    120 ml Aceton gelöst und bei 0  unter Rühren mit 4 m1 einer 8n Chrom-(VI)-oxydlösung in verdünnter Schwe  felsaure versetzt.    Nach 15minutigem Rühren bei gleicher Temperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser, extrahiert mit Äther und wäscht die äthe  rischen Lösungen nacheinaunder mit    Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser.

   Der   Riiek-    stand der getrockneten und unter Zugabe von Benzol im Wasserstrahlvakuum eingedampften ätherischen Lysunggen wird durch chromatographie an 100 g   Aluminium-    oxyd (Aktivität II) gereinigt.   Dabei wird das J4-7a-      Methyls17-oxo-östren erhalten.    Es   sch, milzt    bei 153, 5 bis   155,5  nach Umlösen aus Äther-Pentan, [α]D25 =    + 127  (c = 0,962).



   Beispiel 3
Man   l'ässt    500 mg   des #4-7α-Methyl-17ss-hydroxy-    östrens in 3 ml Pyridin und 2 ml Propionsäureanhydrid   über Nacht    bei Raumtemperatur   stehen. Dann dampft    man im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt in Benzol auf und wäscht mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser und dampft anschliessend die getrocknete Benzollösung ein. Man   erhälit    520 mg   rohes #4-7α-Methyl-17ss-propionyloxy-östren.   



   In analoger Weise erhält man durch Veresterung mit Decanoylchlorid in   Pyridin das #4-7α-Methyl-17ss-deca-    noyloxy-östren.



   Beispiel 4
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendete   #4-3,3-Äthylendithio-7α-methyl-17ss-acetoxy-östren kann    wie   falgt hergestdllt    werden :
Eine   Mischtung    von 30 g   3-Oxo-7α-methyl-17ss-      acetoxy-#4-östren und    900   rnq absolutem Ather    wird unter   RiMTen    mit 100 ml Äthylendithioglykol und 100 ml   BortrieLuoridätherat    versetzt. Nach 20 Stunden giesst man unter Rühren und Kühlung in 2, 5   11 eiskalte    2n   Natron-    lauge unter Nachspülen mit   Ather.

   Die wdbrige Phase    wird erneut mit Äther extrahiert, und die organischen   Phasen sc'hüttelt    man   darau± mit eiskalter    2n   Natron-      lavage    und Wasser   anus.    Der   Rückstand der getrockneten    und unter Zusatz von   Benzol im WasserstraSvakuum    eingedampften ätherischen Lösungen besteht aus dem   rohen #4-3,3-Äthylendithio-7α-methyl-17ss-acetoxy-    östren, das durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt   wird, F. = 177-178 , [α]D20 = + 83,5 .   



   Beispiel 5
12 g   34-3-Oxo-7a-methyl-17ss-hydlroxy-östren    werden unter Rühren mit 360 ml Äther, 40 ml Dithioäthy  lenglyko, l unld    40 ml Bortrifluoridätherat vermischt und 31/2 Stunden bei   Zimmertemperatur stehengethassen.    Die   abgeküh, lte Lösung    wird mit 600 ml eiskaltem Methyl  lenchlorid-Sither (1    : 2)   aui    1 1 eiskalte 2n Natronlauge   gespült, worauf    man gut durchschüttelt und ungelyste Flocken durch Filtration entfernt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 11 eiskaltem Methylenchlorid  Sither (1    : 4) extrahiert.

   Nach zweimaligem Waschen der   organschen Lösuingen    mit je   500 m3 eiskalter 2n    Na  troilauge und    mit Wasser werden   diese getrocknet und'    im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält nach   Um) lbsen    des   Rückstandzes    aus   MetlhylencKorid-Äther   
13,   03    g   #4-3,3-Äthylendithio-7α-methyl-17ss-hydroxy-    östren vom . 212-213 , [a] D25 = + 91,3  (c = 0, 977).



  Durch Chromatographie der Mutterlauge an 60 g   Alu-    miniumoxyd (Aktivität II) werden weitere 530 mg Dithioketal gewonnen. Durch Acetylierung mit Pyridin Acetanhydrid erhält man das in Beispiel 4 beschriebene   #4'3,3-Äthylendithio-7α-methyl-17ss-acetoxy-östren.   



   Zu 400 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren bei -50  13,02 g   #4-3,3-Äthylendithio-7α-    methyl-17ss-hydroxy-östren in 180 ml absolutem Tetra  hydrofuran unter Nachspulen    mit 20   ml Tetrakydro-    furan. Dabei fällt das dithioketal in   feinkristalliner Form      aws.    Nun gibt man insert 10   minute    bei   viner    Temperatur von etwa -45  4, 7 g Natrium in kleinen Stücken zu, wobei das Dithioketal wieder in Lysung geht   lad sic      di, e Reaktionslösung    zum Schluss tiefblau färbt. Drei Minuten später versetzt man diese mit 20   ml Alkohol,    und nach Entfärbung lösst man das   Ammoniak abdamp-    fen.

   Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser versetzt und das   Gemisch geinmall    mit 11 Methylenchlorid-Äther (1 : 5) und zweimal mt 500 ml Äther extrahiert, Die organischen Lösungen wäscht man mit 500   ml 2n    Natronlauge und dann mit Wasser,   trocknet sie und dampft    sie im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Umlysen aus Äther-Pentan erhält man 9, 76 g   #4-7α-Methyl-17ss-    hydroxy-östren, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.



   Beispiel 6
5 g   #4-7α-methyl-17ss-hydroxy-östren    werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid über Nacht bei   Zïmmertemperatur steihen-    gelassen. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im   Hochvakuum    und   Versetzen des Rückstandes    mit 5 ml   Pentan    erfolgt   in der Kälte Kristallisation.    Der Mutterlaugenrückstand wird aus   Ather-Methanol um-gelbst,      wobei man ibsgesamt    4, 8 g   d4-7a-Methylu17ss-acetoxy-    östren vom F. 69, 5-70, 5  erhält, [a] D20 = + 35  (c = 1, 056).



   Beispiel 7
Eine Mischung von 6 g   #4-3-Oxo-7α,17α-dimethyl-      17ss-hydroxy-östren,      180    ml Äther, 20 ml Dithioäthyl  lenglykol und    20 ml Bortrifluoridätherat wird während 50   Minuten bei Zimmertemperatur stehengeZassen. Dar-    auf giesst man sie unter Rühren und   Ku'hden a    500 ml eiskalte 2n Natronlauge und spült mit einem eiskalten   Gemisch von    220 ml Ather und 100 ml Methylenchloorid nach. Die organische Phase wird   zweimal m*    250 ml   ei ; skalter    2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, worauf man die wässrigen Lysungen noch zweimal mit je 500 ml eiskaltem Methylenchlorid-Äther (1 : 4) nachextrahiert.

   Der Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen liefert nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther 6, 4 g   d4-3, 3-At'hy-      lendithio-7α,17α-dimethyl-17ss-hydroxy-östren    vom F.



     155-157 , [α]D25 = + 61  (c = 0,399). Aus der Mutter-    lauge können weitere 350 mg derselben Verbindung gewonnen werden.



   Zu 200 ml flüssigem Ammoniak gibt   man eine Lö-    sung von 6, 54 g   #4-3,3-Äthylendithio-7α17α-dimethyl-    17ss-hydroxy-ystren in 90   mI absolutem Tetrahydrofuran    unter Nachspülen mit 10   ml Tetrahydrofuran.      Bei-50    bis - 45  wird das Gemisch unter Rühren innert 12  Minuten mit 2,4 g Natrium und 5 Minuten später mit 10 ml Alkohel versetzt. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks un Zugabe von 250 ml Wasser zum Rückstand wird dreimal mit 500   ml Ather extraqliert    Die   ätheri-      schen Lösungen    werden mit 250 ml 1n Natronlauge und mit Wasser   gewaschen, getroclçnet    und im Vakuum eingedampft.

   Durch zweimaliges Umlysen des   RückstÅandes    aus wässrigem Methanol erhält man 3, 1 g   A4-7a, 17a-Di-      methyl-17ss-hydroxy-östren, F. = 122-122,5 , [α]D25 =     + 18,2  (c = 0,961).



   Beispiel 8
3 g   214-3-Oxo-7a-methyl-17ss-acetoxy-östren    werden in 150 ml   Methanol gelöst, die Lösung    mit 800 mg Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit essigsäure und dampft es nach Zugabe von wenig Wasser im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so   erhaltene rohe #4-3-Hydroxy -7α-methyl-17ss-acetoxy-    östren (2, 9 g, IR-Absorptionsbanden bei 2, 78,   5, 77,    8, 10 und 9, 74  ) wird anschliessend in 50 ml Pyridin gelöst, die Lösung bei 0  mit 2 g Tosylchlorid versetzt und während 18 Stunden bei 5-10  stehengelassen.

   Das Reaktionsgemisch verdünnt man hierauf mit Äther, versetzt es unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure, wäscht es nacheinander mit   Natriumbicarbonatqösung    und Wasser, trocknet die organische Phase und dampft sie ein. Man erhält so 3,1 g   #4-3-Tosyloxy-7α-methyl-      17ss-acetoxy-östren.   



     1    g des erhaltenen Tosylats wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung unter Rühren zu   semer      Susgension ; von    500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml   Tetrahydrofuran getrop. Nach 30 Mitnuten    Erwärmen auf   60  versetzt    man   die wieder abgekülte    Lösung nacheinander vorsichtig mit   einer Mischung    von 1 ml Essigester und 10 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran und sodann mit 10 g wasserfreiem   Natriumsuffat und filtriert    sie. Das   Filtrat    wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der   Rock-    stand an Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatogra  phïert.

   Man eiält    350   mg #4-7α-Methyl-17ss-hydroxy-    östren, welches mit dem nach den Beispielen 1 und 5   erhaltenen Produkt ideatisch    ist.



   Zum   I7-Acetat    dieser Verbindung gelangt man auch   durch Hydtierung    des   anaiog hergestellten    3, 17ss-Diacet  oxy-7α-methyl-östrens in Essigesterlösung in Anwesen-    heit von 10%igem Palladium-Calciumcarbonat-Kataly  sitar.   



     Red-uziert man ansteffe    von   A4-3-Oxo-7a-methyl-      17ss-acetoxy-östren    das   #4-3-Oxo-7α17α-diemthyl-17ss-      hydroxy-östren, so erhält man das #4-3,17ss-dihydroxy-    7a,   17adimethyl-östren.    Dieses   wird mit Acetanhydrid    in Pyridin in das entsprechende 3-Acetat übergeführt und mit überschüssigem Natrium in Ammoniak umgesetzt.   Nach der    wie in Beispiel 7   angegebenen Aufarbei-      tung erhält man das #4-7α17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-      östren, d'as mit    der in Beispiel 7   beschriebenen Verb'in-      dung identïsch    ist.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene der Formel I EMI4.1 worin R1 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und R2-ein Wasserstoffatom oder einen gesättig- ten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-7 Koh- lenstoffatomen od'er R1 und R2 zusammen eine Oxogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindlungen der Formel 11 EMI4.2 worin R3 eine durch Red'uktion entfernbare ein-oder zweiwerti'ge Gruppe darstellt, den Rest R3 du°ch Red'uk- tion eliminiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff verwendet, woriln R3 eine Thioketalgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Mercaptogruppe darstellt.
    2. Verfahén nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen schwe fehaDtigen Rest R3 reduktiv mit einem Nickelkatalysator eliminiert.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man reduktiv mit Raney-Nickel eli minier.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen schwefelhaltigen Rest R3 reduktiv mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem ammoniak und/oder einem niederaliphatischen Amin eliminiert.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe yerwendet, worin Reine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstelk.
    6. Verfaibren nach Patentanspruch I oder Unteran- spruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen sauer stoShlaltigen Rest R3 hydrogenolytisch eliminiert.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Palladiumkatalysator er regte° Wasserstoff verwendet.
    8. Verfabren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzelchnet, dlass man in erhaltenen 17a-unsubstituier- ten 17ss-Hydroxyverbindungen die 17ss-Hydroxygruppe mit Verbindungen des sechswertigen Chroms zur 17 Oxogruppe oxydiert.
    9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch ge kennzeiclhnet, dass man Chmomtrioxyd verwendet.
    PATENTANSPRUCH Il Verwendung von nai Patentanspruch I erhitenen 17ss-Hydroxyverbindungen zur Herstellung von 17ss Acyloxyverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die 17ss-Hydroxyverbindungen acyliert.
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