CH444866A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénoxazine - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénoxazine
 On   sait    que certains dérivés de la phénoxazine pos  cèdent    une activité antituberculeuse [Crossley, Clapp et coll., J. A.   Ck    S., 74, 573, 578, 1990, 1994 (1952)].



   'Toutefois, on n'a jamais pu, jusqu'ici, mettre à profit en thérapeutique cette activité en raison du fort pouvoir colorant de ces dérivés. Les expériences ont montré, en effet, qu'ils teignaient les tissus et les épidermes des animaux d'une manière si durable qu'après plusieurs années les animaux demeuraient colorés.



   La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénoxazine à savoir les 3-monoalcoylamino-7-dialcoylamino- ou pipéridyl- ou   pyrrolidyl- N-phénoxazimes-2,    de formule   v':   
EMI1.1     
 dans laquelle   X,    R' et   R" sont    des radicaux aliphatiques droits ou ramifiés comprenant de 2 à 4 atomes de   car-    bone, ou R et R' représentent ensemble avec l'atome d'azote qui les sépare, un cycle   pipéridique    ou pyrrolidique portant éventuellement des substituants.



   Les nouveaux composés et   leuis- dérivés    de substitution en 2 sont doués d'une activité antituberculeuse importante, supérieure à celle des colorants étudiés par lesdits auteurs américains, tout en étant dépourvus d'action colorante durable sur les téguments des animaux et de l'homme aux doses thérapeutiques.



   Ainsi, la   7-dipropylamino-3-butylamino-N-propyl-    phénoxazine-2 possède, per os, une action préventive chez la souris et curative chez le cobaye. entièrement comparable à celle de l'hydrazide isonicotinique, mais à dose 3 à 5 fois supérieure, que permet la bonne tolérance et l'absence de tout effet cumulatif.



   L'expérience suivante illustre l'activité du corps cidessus mentionné, dans une épreuve curative sur le cobaye.



   36 cobayes reçoivent, par injection sous-cutanée dans la région inguinale, 1 mg de bacilles   H37Rv.   



   Après vingt jours, 4 d'entre eux sont sacrifiés pour apprécier l'évolution de leurs lésions.



   On constate chez tous une forte atteinte des ganglions inguinaux et médiastinaux, une légère atteinte du foie chez un animal, mais toutes les rates portent des lésions. Le point d'inoculation, les poumons et les reins ne sont pas encore atteints.



   Les 32 animaux restants sont répartis en 2 lots:
 16 témoins et 16 qui seront traités, per os, par sondage avec une dose quotidienne unique de 25mg/kg de la phénoxazime mentionnée, du   21me    au   120me    jour, soit 100 jours de traitement.



   Sept témoins moururent du 32me jour au 116me jour avec de très fortes lésions de tuberculose généralisée.



   Les 9 suivants sacrifiés à la fin de l'expérience montrèrent des lésions richement bacillifères, presque aussi intenses et généralisées que celles des animaux ayant succombé. Les reins toutefois demeuraient intacts.



   Les 16 cobayes traités étaient tous vivants à la fin de l'expérience. Après examen macroscopique et microscopique de leurs organes, il fut constaté que 10 d'entre eux ne portaient plus aucune trace de lésion ni de bacilles.



   Tous les viscères et les ganglions médiastinaux des 16 animaux étaient stériles, seules subsistaient, chez 6 d'entre eux, de très minimes lésions ganglionnaires en voie de guérison (ganglions inguinaux).  



   Le fait qu'il n'existe pas de résistance croisée entre les phénoxazimes de ce type et les grands médicaments connus de la tuberculose constitue un avantage de la plus haute importance.



   Ces dérivés de phénoxazine sont, à l'état de bases, des corps cristallisés rouges, à point de fusion peu élevé, doués d'une forte liposolubilité et très peu solubles dans l'eau.



   Tous les solvants organiques usuels les dissolvent.



  L'éther de pétrole et l'acétone aqueuse à 80   o/o    conviennent bien à leur cristallisation.



   Ce sont des bases faibles donnant, avec les acides, des monosels généralement solubles, les solutions étant bleu pur. Le point de virage est voisin de la neutralité et varie légèrement en fonction du nombre total des carbones aliphatiques. C'est ainsi qu'aux doses subtoxiques, les corps à   1 1    atomes de carbone aliphatiques colorent passagèrement les animaux en bleu et les corps à 13 atomes de carbone aliphatiques les colorent en rose.



  A l'inverse des phénoxazines naphtaléniques étudiées par Crossley, elles sont détruites dans l'organisme animal après quelques heures ou quelques jours suivant les doses.



   Le procédé selon l'invention, résumé dans les .étapes
I à VI du dessin annexé, est caractérisé. en ce qu'on réduit la fonction nitroso d'un 2-nitroso-5-dialcoylaminophénol de formule I:
EMI2.1     

R et R' ayant les significations mentionnées ci-dessus, en diaminophénol correspondant, condense celui-ci avec le   1 ,3-dihalogéno-4,6-dinitro-benzène,    remplace l'halogène de la   3 -halogéno-4,6-dinitri-2' -hydroxy-4' -dialcoyl-    aminodiphénylamine obtenue par le reste aminé R"
NH- sous l'action d'une amine aliphatique primaire   R"-NH2,    obtient une   3 -alcoylamino -4,6-dinitro-2' -hy-      droxy-4'-dialcoylamino-di-phénylamine    de formule IV:

  
EMI2.2     

R, R' et   R" ayant    les significations mentionnées précédemment, qu'on cyclise par réduction au zinc avec élimination simultanée d'une molécule d'ammoniac en 2-amino-3-alcoylamino-7-dialcoylamino-phénoxazine et transforme ce dernier composé par oxydation en 3-alcoylamino-7-dialcoylamino-phénoxazine-2, de formule   VI :   
EMI2.3     
    exempte   
 Le chlorhydrate de 2-nitroso-5-dipropylamino-phénol (formule I: R et R' = propyl) est réduit par l'oxyde de platine et l'hydrogène dans l'alcool chlorhydrique.



   Une molécule de dichlorhydrate de 2-amino-5-dipropylamino-phénol (formule   11:    R et R' = propyl) (281 g) est dissoute dans 2700cm3 de méthanol, on ajoute une molécule (240 g) de   4,6-dinitro-      1,3-dichlorobenzène,    qu'on dissout par léger chauffage.



   Après avoir chassé l'air du ballon par un courant de CO2, on refroidit vers 200 C, puis on ajoute en une fois 303 g (3 mol.) de triéthylamine. Une réaction immédiate se déclenche avec vif échauffement suivi d'une prise en masse d'aiguilles noires qu'on essore et lave au méthanol froid. Le point de fusion est de   188-1890    C.



  Rendement: 405 g, soit   94 /o.    (formule   m    X =   Cl,   
R et R' = propyl).



   Ces   405 g    sont additionnés de 1000cm3 de butylamine;   fln 'v'if    échauffement se 'produit qui   porte' k    liquide à l'ébullition. On maintient le reflux pendant deux heures. On chasse l'excès d'amine dans le vide, on reprend le résidu à chaud par 600 cm3 de méthanol, la solution limpide laisse déposer par refroidissement un précipité cristallin rouge   brique de    point de fusion 1600C, capable d'exister sous une forme noire ayant   meme    point de fusion. Rendement: 360g (soit   82 0/o)    de composé de formule   IV    (R et R' = propyl,   R    butyl).



     Réduction - Cyclisation   
 100g de cette diphénylamine sont mis en solution dans 600 cm3 d'acide acétique. On réduit par addition lente de 140 g de poudre de zinc, en maintenant la température entre 20 et 280 C.



   Lorsque la liqueur est décolorée, on verse sur filtre pour séparer l'acétate de zinc et le zinc en excès, on lave sur filtre avec 250 cm3 d'acide acétique et on oxyde la leucobase par barbotage d'oxygène ou d'air, éventuellement en présence d'une trace de platine.



   Lorsque la solution bleue n'absorbe plus d'oxygène, ce qu'on vérifie en mettant le ballon en communication avec un tube manométrique, on la précipite dans un mélange de   1600 cm3    de soude 10N, 3 kg de glace et 200g de terre d'infusoires. On ajoute 4 litres d'éther, agite bien, filtre et décante l'éther.



   Après lavage à l'eau, séchage et distillation, on recueille 74g de phénoxazine cristallisée pure, (formule   VI :    R et R' = propyl, R" = butyl), de point de fusion   135-137     C.



   Cette substance peut tre transformée comme suit en   7-dipropylamino -3 -butylamino-N-isopropylphénoxa-    zine-2: (formule VII: R et R' = propyl,   R" butyl,      R"' =    isopropyl).



   50 g de   7-dipropylamino-3-butylamino-phénoxazine-2    préparés comme il a été dit ci-dessus sont dissous dans 1 litre d'acétone   +    200 cm3 d'acide phosphorique (d: 1,7).  



   Après 30 minutes de reflux, on précipite le mélange réactionnel dans de l'eau alcalinisée par un excès de potasse, on extrait à l'éther. On lave les extraits, sèche et distille.



   Le résidu d'évaporation de l'éther demeure huileux, rouge groseille, avec une très forte fluorescence jaune d'or. Par chromatographie dans le benzène sur colonne d'alumine, il passe en portion de tte, se comporte comme un corps pur, mais ne montre aucune tendance à cristalliser.



   Le chlorhydrate s'obtient par contre facilement à partir d'une solution alcoolique chlorhydrique, par précipitation par l'oxyde d'isopropyle.



   Il répond à la formule:
EMI3.1     

 Il donne des solutions aqueuses vertes devenant rouge sang par un excès d'acide chlorhydrique.



   La base est hydrogénée dans l'alcool en présence d'oxyde de platine, puis réoxydée par barbotage d'air; on isole de la manière habituelle le colorant attendu sous forme d'aiguilles rouges qu'on recristallise dans l'acétone aqueuse à   80  /o.   



   La base fond à 83-840 C. Elle n'est pas décrite dans la littérature.



   REVENDICATIONS
 I. Procédé de préparation des 3-monoalcoylamino7-dialcoylamino- ou   7-pipéridyl-ou    7-pyrrolidyl-N-phénoxazines-2, de formule:
EMI3.2     
 dans laquelle R, R', R" sont des radicaux aliphatiques droits ou ramifiés comprenant de 2 à 4 atomes de carbone, ou R et   R' forment    ensemble avec l'atome d'azote qui les sépare un cycle pipéridique ou pyrrolidique, portant éventuellement des substituants, caractérisé en ce que   l'on    réduit la fonction nitroso d'un   2-nitroso-5-    dialcoylamino-phénol de formule I:

  
EMI3.3     
 en diaminophénol correspondant, condense celui-ci avec le   1,3-dihalogéno-4,6-dinitro-benzène,    remplace l'halogène de la 3-halogéno-4,6-dinitro-2'-hydroxy-4'-dialcoylamino-diphénylamine obtenue par le reste aminé R"-NHsous l'action d'une amine aliphatique primaire R"-NH2, obtient une   3 -alcoylaniino-4,6-dinitro-2'      -hydroxy-4'-di-    alcoylamino-diphénylamine de formule IV:
EMI3.4     
 qu'on cyclise par réduction au zinc avec élimination simultanée d'une molécule d'ammoniac en 2-amino-3alcoylamino-7-dialcoylamino-phénoxazine, transforme ce dernier composé par oxydation en 3-alcoylamino-7-di  alcoylamino-phénoxazine-2,    de formule VI:
EMI3.5     

  

Claims (1)

1. II. Utilisation des composés obtenus par le procédé selon la revendication I pour l'obtention de phénoxazines-2 substituées de formule: EMI3.6 où R"'représente un radical alcoyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, par condensation des composés de formule VI, avec une cétone de formule: EMI3.7 dans laquelle: R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical méthyle ou éthyle, pour former une glyoxaiinophénoxa- zine de formule générale: EMI4.1 et par hydrogénolyse de cette glyoxalino-phénoxazine en une phénoxazine-2 substituée.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que 1' halogéno -benzène employé est le l,3-dichloro-4, 6-dinitrobenzène.

   2. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'oxydation de la phénoxazine est effectuée par barbotage d'air.