CH455760A - Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   tricyclischen    Aminen.



   Verbindungen der Formel I (Numerierung nach   Chemical    Abstracts),
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 in welcher X und Y Wasserstoff oder Chloratome, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, A einen   unverzweig-    ten oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 5   Kohlenstoff-    atomen und   Ri    eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden) wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften ;   sle    antagonisieren z.

   B. die Wirkung von   Reserpin    und   Tetrabenazin,    potenzieren Narcotica, hemmen die Motilität und zeigen Antihistaminwirkung.



   Die neuen Verbindungen können beispielsweise zur Behandlung von   Geisteskrankheiten,    insbesondere von Depressionen, oral, rektal oder in Form von wässrigen Losungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden. Sie   konnen    gewunschtenfalls auch mit andern Pharmaka kombiniert werden.



   In den Verbindungen der Formel I können   X    und Y unter sich gleich oder verschieden sein und als Substituenten der Beezolringe die   1-,      2-,    3-oder 4-bzw. 



  6-, 7-, 8-oder   9-Stellung    einnehmen, wobei die 2-und   8-Stellung beverzugt sind.   



   A ist z. B. der Äthylen-, Propylen-,   Trimethylen-,      1-Methyltrimethylen-,      2-Methyltrimethylen-oder    der 2  Athyltrimethylenrest. Ri    bedeutet beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylgruppe.



   Man stellt Verbindungen der Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel   II,   
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 in welcher X, Y, Z, A und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und   Rc    einen Acylrest einer organischen Säure, den Cyanorest, einen Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure bedeutet, hydrolysiert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



   Als Acylrest einer Carbonsäure kann R2 z. B. ein niederer   Alkanoyl-oder    der Benzoylrest, als Rest eines mnofunktionellen Derivats der Kohlensäure   oder Thio-      kohlensäure der Chlorcarbonylrest,    ein niederer Alkoxycarbonyl-oder   Alkylthiocarbonyl-,    der   Phenoxycarbonyl-    oder   Phenylthiocarbonylrest sein.    Diese Reste können durch saure oder alkalische Hydrolyse abgespalten werden. Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie z. B.



  Salzsäure oder Schwefelsäure, die alkalische mittels eines  Alkalihydroxyds, wie z. B. Kaliumhydroxyd, bei er  höhter    Temperatur in einem Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, ferner niedere Glykole, wie Athylenglykol oder   Diäthylenglykol    oder deren niedere Alkyläther, wie   Diäthylenglykolmonomethyläther.   



   Beispiele von AusgangsstoNen der Formel II sind solche Verbindungen, deren Reste X, Y, Z, A und Ri mit den Resten übereinstimmen, die   explizit anschlie-      ssend an FormeL 1 erwähnt sind.    Um diese Verbindungen herzustellen, geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel I, deren Rest Ri die Bedeutung einer niederen Alkylgruppe hat, oder von einer entsprechenden Verbindung, deren Rest Ri eine   Benzyl-    gruppe bedeutet, aus.

   Solche Verbindungstypen sind beispielsweise herstellbar, indem man eine Verbindung der Formel III,
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 in welcher X, Y und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen   Konden-      sationsmittels    mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel IV
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 in welcher A   und Ri die    in Formel I angegebene Bedeutung haben und   !    eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kondensiert.



   Die so erhaltenen Verbindungen können   beispiels-    weise in Verbindungen der Formel II umgewandelt werden, indem man sie vorzugsweise mit einem Carbonsäurehalogenid   oder-anhydrid,    insbesondere Acetylbromid, Benzoylbromid oder Essigsäureanhydrid, femer mit einem   Kohlensäure-oder Thiokohlensaureester-    chlorid, insbesondere dem Chloramiesensäureäthylester, dem Chlorameisensäurephenylester oder mit entsprechenden Thiokohlensäurederivaten oder mit Phosgen oder Bromcyan umsetzt.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergefüht, Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in   einem organischen Lösungs-    mittel mit der als   Salzkomponente gewünschten Säure    oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lö  sungsmittel sind    z. B. Methanol, Methanoläther oder   Athanoläther.   



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, das heisst Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden   Dosieimngen phar-    mazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut   kristallisierbar    und nicht oder wenig hygroskopisch sind.



  Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansuflonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.



   Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne er  wähnt, peroral,    rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für   erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsfor-    men, wie   Dragées,    Tabletten, Suppositorien oder Am  pullen, ienthalten vorzugsweise 5-lOmg    eines   erfindungs-    gemässen Wirkstoffs oder eines nichttoxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung ent  sprechender    Mengen von nicht   einzeldosierten    Appli  kationsformen,    wie Sirups, in Betracht.



     Doseneinheitsformen    für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis 90 % einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen.



   Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Säruken,   wie Kar-    toffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder   Citruspulpenpulver ; Cellulosederi-    vaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie   Magnesium-oder Calciumstearat    oder   Polyäthylenglykolen (Carbowaxen)    von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen.   



  Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.



     Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt    werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer   Neutralfettgrundlage bestehen,    oder   auch Gelatine-Rektalkapseln,    welche eine Kombination des Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes desselben mit   Polyäthylenglykolen (Carbowaxen)    von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten   Stabilisierungsmitteln    und Puffersubstanzen, in wässriger   Losung.   



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und   Dragées    näher erläutern : a) 250 g 11-   (3-Methylaminopropyl)-5H-di-    benzo [a, d] cycloh, epten-10(11H)-on-hydrochlrid werden mit 175, 80 g Lactose und 169, 70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man   160    g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2, 50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales   Siliciumdioxyd    zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit , Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung ver sehen sein können. b) Aus 250 g    8-Chlor-11-(3-methylaminopropyl)-5H-       dibenzo    [a, d]   cyclohepten-10 (1 lH)-on-    hydrochlorid,
175, 90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g
Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem   Siliciumdioxyd,   
165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2, 50 g Magnesium stearat mischt und zu 10000 Dragee-Kernen presst.



   Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten
Sirup aus 502, 28 g   kristallisierter    Saccharose, 6 g
Schellack, 10 g arabischen Gummi,   0,    22 g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen   Dragées    wiegen je 120 mg und enthalten je
25 mg Wirkstoff.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel lung der neuen Verbindungen der Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise be schränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden an gegeben.



   Beispiel   1   
Man löst 22 g (0,075 Mol) 11-(3-Dimethylamino propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10(11H)-on in 100 ml Benzol und tropft in diese Lösung innerhalb 30 Mi nuten unter gutem Rühren bei 20 bis   25'veine,    solche von 8, 73 g (0, 082 Mol) Bromcyan in 500 ml absolutem
Benzol zu. Anschliessend kocht man das   Reaktions-    gemisch während   2    Stunden unter Rückfluss, kühlt es auf    20     und extrahiert es mit 50   ml    3n Zitronensäurelösung.



   Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über    Magensiumsulfat    getrocknet und im Vakuum   einge-    dampft. Man suspendiert das erhaltene rohe    N- [3- (10, l l-Dihydro-10-oxo-5H-    dibenzo [a,   d] cycloheptenll-yl)-propyl]-       N-methylcyanamid    in   200    ml In Salzsäure und kocht das Gemisch unter gutem Rühren 20 Stunden unter Rückfluss. Dann wird es auf   20  gekühlt, mit konzentriertem    Ammoniak auf pH 10 eingestellt und mit Benzol extrahiert. Der er    haltene Benzolextrakt    wird mit 3n Zitronensäure ex    trahiert,    die sauren, wässrigen Auszüge mit konzen triertem Ammoniak auf pH 10 eingestellt und mit Benzol ausgezogen.

   Man trockent die benzolische Lösung über
Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum bei 40  ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit 6n äthanolischer Salzsäure neutralisiert. Nach Zu fügen von Essigsäureäthylester kristallisiert das
11- (3-Methylammopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclo    hepten-10      (1 lH)-on-hydrochlorid    ; es schmilzt bei 145 bis   147 .   



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wird ausgehend von    2-Chlor-11- (3-dimethylaminopropyl)-5H-    dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (llH)-on mit Bromcyan das    N- [3- (8-Cblor-l 0, 11-dihydro-10-oxoH-       dibenzo [a,    d]   cyclohepten.-ll-yl)-propyl]-       N-methylcyanamid    erhalten, das mit Salzsäure in das
8-Chlor-11-(methylaminopropyl)-5H dibenzo [a, d]   cyclohepten-10    (11)-on, Schmelzpunkt 118 bis   121     aus Athanoläther, übergeführt wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahrn zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen der Formel I, EMI3.1 in welcher X und Y Wasserstoff oder Chloratome, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, A einen unver zweigten oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Ri eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in welcher X, Y, Z, A und Ri die oben angegebene Bedeutun, haben und Ra einen Acylrest einer organi- schen Säure, den Cyanorest,

   einen Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure bedeutet, hydrolysiert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder or ganischen Säure in ein Additionssalz überführt.