CH455759A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine - Google Patents

Description

      Zusatzpatent        zum    Hauptpatent Nr. 397 658         Verfahren    zur Herstellung neuer     Amine       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von Verbindungen der Formel  
EMI0001.0005     
    worin A eine sekundäre oder tertiäre     Aminogruppe          bedeutet,    und die in     mindestens    einer     Stellung     1 bis. 8 und! 10 ein Halogenatom tragen, oder ihre Salze.  



  Als     Subatituenten    der     sekundären    oder     tertiären          Aminogruppe    kommen vor allem niedere     Kohlenwasser-          stoffreste    in Frage, die auch durch     Heteroatome,    wie       Sauerstoff,    Schwefel, oder Stickstoff, unterbrochen und/  oder durch:

   freie     Hydroxy-,        Amino-    oder     Mercapto-          gruppsn    oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom  oder Jod, substituiert     sein        können.    Als niedere Kohlen  wasserstoffreste, sind vor allem zu nennen:

   niedere     Alkyl-          oder        Alkenylreste,    wie     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-,        Iso-          propylreste,    gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle  verbundene     Buty1    ,     Pentyl-,        Hexyl-    oder     Heptylreste,          A11yl-    oder     Methallylreste,

          unsubstituierte    oder     alkyl-          substituierte        Cycloalkyl-    oder     Cycloalkenylreste,    wie       Cyclopenyl-,        Cyclohexyl-,        Cycloheptyl-,        Cyclopentenyl-,          Cyclohexenylreste,        unsubstituierte    oder     alkylsubstitwierte          Cycloalkyl-    oder     -alkenylalkylreste,    wie     Cyclopentyl-          oder        Cyclohexenylmethyl-,

          -äthyl-    oder     -propylreste,          Aral'kyl-    oder     Aralkenyl-,    wie     Phenylmetbyl-,        -äthyl-,          -vinyl-    oder     -propylreste,    oder     Aryl-,        insbesondere          Phenylreste,    oder     Alkylen-    oder     Alkenylenreste,    wie z. B.

         Butylen-(1,4),        Pentylen-(1,5),        1,5-Dimethylpentylen-          (1,5),        Hexylen-(1,6),        Hexylen-(1,5).    Durch     Heteroatome     unterbrochene     Reste    dieser Art sind z.

   B.     Alkoxyalkyl-          od@er        Oxacycl'oalkylalkylreste    wie     Methoxyäthyl,    Ath-         oxyäthyl,        Propoxyäthyl,        Butoxyäthyl,        Methoxypropyl,          Meithoxyäthoxyäthyl,        Te'trahydrofurylmlethyl,        Methylmer-          captoäthyl,        Oxa-,        Aza-    oder     Thiaalkylen-    oder       -alkeny,enreste,    wie     3-Aza-,

          Oxa-    oder     Thi@apentylen-          (1,5),        3-Azahexylen-(1,6),        1,5-Dimethyl-3-azap@entyl-en-          (1,5),        3-Methyl-3-azapentylen-(1,5)    oder     3-Hydroxy-          äth:

  yl.-3-azap.entylen-(1,5).    Die     Aminogruppe    ist vor  allem     eine    Mono- oder     Di-niederalkylaminogruppe,    wie  die     Methylamino-,        Athiylamino-,        n-B.utylamino-,        Di-          meth@ylamino-,        Diäthylamino-,        Dipropylamino-,        N-          Methyl-N-:

  äthylaminogruppe,    eine N     Ni.ederalkyl-N-          cycloalkylaminogruppe,    wie die     N-Methyl-N-cyclo-          pzntyl-    oder     -cyclohexylgruppe,    eine     Pyrrolidino-,        Piperi-          dino-,        Morphol:

  ino-    oder     Thiomorphol,inogruppe,    wie die       Pyrrolidino-,        Piperidin.o-,        Morpholino-,        Piperazino-,        N-          Methyl-,        N-Äthyl-    oder     N-l-Hydroxyäthylpiperazino-          gruppe.     



  Die neuen Verbindungen besitzen     wertvollie    pharma  kologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentral  hemmende Wirkung, die durch     einen    Antagonismus       gegenüber        psychomotorischen    Stoffen, wie z. B.     Mescalin,     sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexüber  tragung gekennzeichnet ist, sowie eine     .histaminolytische          Wirkung    und können daher als     psychotrope,    beruhigende       Medikamente    in der Human- und Veterinärmedizin  Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch  als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungs  verwertung bewirken.

   Weiter     können    die neuen Verbin  dungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die       Herstellung    anderer wertvoller Verbindungen dienen.  



       Besonders    wertvoll sind die Verbindungen der For  mel I, worin die     Aminogruppe    eine Mono- oder     Di-          niederalkyl-    oder     -cycloalkylamino-,        Pyrrolidi@no-,          Piperidino-,        Morpholino-,        Piperazino-,        N-Methyl@iper-          azino-,        N-Äthylpiperazino-    oder     N-ss-Hydroxyäthyl-          pipDrazinogruppe        darstellt,

      und vor allem die     Methyl-          amino-,        Athylamino-,        n-Butylamino-,        Dim,eth:ylami:no-          od@er        Diäthyl'am@inogruppe        bedeutet.         Ganz besonders wertvoll sind die folgenden Ver  bindungen:

    9-y     Dimethyl.aminopropyl-10-chlor-9,10-dihyd@ro-          9,10-äthano-(1,2)-anthirazen,          2-Chlor-9-y-dimethylaminopropyl-9,10-.dihyd'ro-          9,10-äthano-(1,2)-anthrazen,          3-Chlor-9-y-dimethylamin        opropyl-9,10-dihydro-          9,10-äthano-(1,2)-anthrazen    und       3-Chlor-9-(y-monomethylaminopropyl)-9,10-          dihydro-9,10-äth.ano-(1,2)-anthrazen     und     ihre    Salze.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung der  neuen Verbindungen ist dadurch     gekennzeichnet,        -dass     man in einer Verbindung der Formel  
EMI0002.0014     
    die in     mindestens    einer der Stellungen 1 bis 8 und 10 ein  Halogenatom trägt, die     Äthano-1,2-Brücke    durch Um  setzen mit Äthylen     einführt.     



  Die     Einführung        des:        9,10-Äthano-(1,2)        xestes        kann     in üblicher Weise erfolgen. Zweckmässig geschieht die  Umsetzung mit Äthylen nach der Methode von     Diels-          Al'der,    wobei je nach der Reaktionsfähigkeit der       Anthrazenverbindungen        gegebenenfal    's     höhere    Tempe  raturen und/oder Drucke und/oder     die    Verwendung von  Katalysatoren     erforderlich    sein können.  



  In erhaltene sekundäre     Aminogruppen    können in  üblicher Weise noch weitere     Stickstoffsubstitu,enten    ein  geführt werden, z. B. durch     Behandlung    mit reaktions  fähigen     Estern,    z.

   B. den oben genannten, der entspre  chenden     Alkohole    oder nach der Methode der     reduktiven          Alkylierung        unter        Verwendung    der     entsprechenden          Carbonylverbindnugen    oder durch     Acylierung    mit       Carbonsäuren    und Reduktion     der        erhaltenen        N-Acyl-          verbindungen.     



  Ein     Ausgangsstoff    kann auch in Form eines     Salzes     verwendet werden.  



  Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise  in An- oder Abwesenheit von     Verdünnungs-,        Konden-          sations-        und(oder    katalytischen Mitteln, bei erniedrigter,  gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur,     gegebenenfalls     im geschlossenen Gefäss durch geführt werden.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach  an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.  



  Die neuen Verbindungen können je nach den Reak  tionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form  oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die     Salze     der neuen Verbindungen     können    .in an     sich    bekannter  Weise in die freien     Verbindnugen;        übergeführt    werden,  z. B.     Säureadditionssalze    durch Reaktion     mit    einem  basischen Mittel. Anderseits     können        gegebenenfalls    er  haltene freie Basen mit anorganischen oder organischen  Säuren     Salze    bilden.

   Zur Herstellung von     Säureadditions-          salzen    werden     insbesondere    therapeutisch verwendbare  Säuren verwendet, z. B.     Halogenwasserstoffsäuren,        bei-          spielsweise    Salzsäure oder     Bromwasserstoffsäure,    Per  chlorsäure, Salpetersäure oder     Thiocyansäure,        Schwefel-          oder    Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie  Ameisensäure,     Essigsäure,        Propionsäure,        Glykolsäure,            Milchsäure,

          Brenztraubensäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,          Bernsteinsäure,        Maleinsäure,        Fumarsäure,        Äpfelsäure,     Weinsäure, Zitronensäure,     Ascorbinsäure,        Hydroxy-          maleinsäure,        Dihydroxymaleinsäurz,        Benzoesäure,          Phenylessigsäure,        4-Aminobenzoesäure,        4-Hydroxy-          benzoesäure,        Anthranilsäure,

      Zimtsäure Mandelsäure,       Salicylsäure,        4-Aminosalicylsäure,        2-Phenoxybenzoe-          säure,        2-Acetoxybenzoesäure,        Methansulfonsäure,        Äthan-          sulfonsäure,        Hydroxyäthansulfonsäure,        Benzolsulfon-          säure,        p-Toludlsulfonsäure,        Naphthalinsulfonsäure    oder       Sulfanilsäure,    oder     Methionin,        Tryptophan,

          Lysin    oder       Arginin.    Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.  



  Die neuen     Verbindungen    können als Heilmittel in  Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet wer  den, welche diese Verbindungen zusammen mit pharma  zeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder  flüssigen Trägerstoffen, die für     enterale,    z. B. orale,  oder     parenterale    Gabe geeignet sind,     enthalten.     



  Die neuen Verbindungen können auch in der Tier  medizin, z. B. in einer der oben     genannten    Formen  oder bei der Aufzucht und     Ernährung    von Tieren in  Form von     Futtermitteln,    oder von     Zusatzmitteln    für       Tierfutter        verwendet    werden. Dabei werden z. B. die       üblichen    Streck- und     Verdünnungsmittel    bzw. Futter  mittel angewendet.  



  Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in       Celsiusgraden    angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  16 g     2-Chlor-9-(y-hydroxypropyl)-anthrazen    werden  mit 100 ml     Thionylehlorid    während 2 Stunden unter       Rückfluss    gekocht und anschliessend im Vakuum zur  Trockne     eingedampft.    Den Rückstand löst man in 50 ml       Athanol    und erhitzt nach Zugabe von 15g     Methylamin     in 50     ml        Athanol    im     Au:tokl'av    während 3 Stunden  auf 100 . Hierauf wird das Lösungsmittel eingedampft  und der Rückstand wird mit 100 ml 2n Salzsäure ver  setzt.

   Die ungelösten Anteile filtriert man ab und gibt  zum Filtrat 10 n Natronlauge bis zur alkalischen     Reak-          tion.    Den     ausgeschiedenen    Anteil extrahiert man mit       Methylenchlorid.    Das nach dem Trocknen und Ein  dampfen des Lösungsmittels zurückbleibende rohe     2-          Chlor-9-(y-m@ethydaminop.ropyl)-anthrazen    wird in     Toluol     gelöst und im     Autoklav    mit     Äthylen    bei 50 atü wäh  rend 24 Stunden auf 150  erhitzt.

   Die     Toluollösung     extrahiert man mit 2n Salzsäure und stellt den ganzen  Extrakt anschliessend durch Zugabe von     Natronlauge          alkalisch.    Die     ausgeschiedene    Base wird'' mit Äther extra  hiert.

   Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lö  sungsmittels verbleibt das     2-Chlor-9-(y-methylamino-          propyl)-9,10-dihyd'ro-9,10-äthano-(1,2)-anthr,azen    der  Formel  
EMI0002.0150     
    Durch Lösen     dieser    Base in möglichst wenig Äthanol  und Versetzen mit     äthanolischer    Salzsäure erhält man  das           2-Chlor-9-(y-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-          9,10-äthano-(1,2)-anthrazenhydrochlrid,     das. nach     Umkristallisation    aus.     Äthanoläther    bei 223 bis  225      schmilzt.     



  Das zur Herstellung des     2-Chlor-9-(y-methylamino-          propyl)-anthrazens    verwendete     2-Chlor-9-(y        hydroxy-          propyl)-anthrazen    kann     wie    folgt erhalten werden.:  Durch Reduktion von     2-Chlor-9-anthraldehyd    mit       Natriumborhydrid    erhält man das     2-Chlor-9-(hydroxy-          methyl)-anthrazen        (Fp.    140 bis 145 ).

   Durch     Umsetzen     dieser     Verbindnug    in     Dioxan        mit        Thionylchlorid    erhält  man das     2-Chlor-9-(chlormethyl)-anthrazen        (Fp.    140 bis  143 ).

   Durch Kondensation von     Malonsäurediäthyl-          ester    in     Benzol    in     Gegenwart    von     Natriumhydrid    mit  dieser Verbindung erhält man den     1-(2-Chlor-9-anthryl)-          2,2-äthandicarbonsäurediäthylester        in    Form eines     Öls.     Hydrolyse dieses     Esters        in        äthanolisch-wässriger    Natron  lauge ergibt die.

       1-(2-Chlor-9-anthryl)-äthan-2,2=di-          carbonsäure        (Fp.    210 ), die beim     Erhitzen    auf 215  zur         ss-    (2 - Chlor - 9 -     anthryl)    -     propionsäure        decarboxyliert.     Durch Reduktion dieser Säure mit     Lithiumaluminium-          hydrid    erhält man das     2-Chlor-9-(y-hydroxypropyl)-          anthrazen.     



  In     analoger    Weise kann man die folgenden Verbin  dungen erhalten:  a)     9-(y-Dimethylaminopropyl)-10-chlor-9,10-dihy-          d-ro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazenhydrochlorid',        Fp.    225  bis 226 ;  b)     2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-          9,10-:äthano-(1,2)-anthrazenhydrochlorid,        Fp.   <B>171</B> bis  173  (aus     Isopropanol);     c)     3-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-          9,10-äthano-(1,2)-anthrazenmal.eat,        Fp.    154 bis 156 .

         d)        3-Chlor-9-(y-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-          9,10-äthano-(1,2)-anthrazen.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel EMI0003.0063 worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe be deutet, und die .in mindestens einer der Stellungen 1 bis 8 und 10 ein Halogenatom tragen, oder ihrer Salze, da- durch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI0003.0069 die in mindestens einer dr Stellungen 1 bis 8 und 10 ein Halogenatom trägt, die Äthano-1,2-B.rücke durch Umsetzen mit Äthylen einführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Halogenatom ein Chloratom in 2 oder 3-Stellung ist und A die Dimethylaminogruppe bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, d'ass das Halogenatom ein Chloratom in 3- Stellung ist und A die Me:thylaminogruppe bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Halogenatom ein Chloratom in 2- Stellung ist und A die Diäthylaminogruppe bedeutet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene sekundäre Aminoverbin- dungen in; tertiäre Aminoverbindungen umwandelt. 5. Verfahren .nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch oder .einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen überführt. Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sach lichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.