CH474473A - Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen.



   Verbindungen der Formel I,
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 in welcher A eine   l-Propanyl-3-ylidengruppe,    die gegebenen falls durch eine Methylgruppe substituiert ist,   Rt    eine niedere Alkylgruppe,   R2    eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze interessante pharmakologische Eigenschaften; sie antagonisieren z. B. die Wirkung von Reserpin und Histamin, potenzieren die Wirkung von Noradrenalin und hemmen die Motilität.



   Die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere von Depressionen, oder von Allergien oral, rektal und die wässerigen Lösungen dieser Salze auch parenteral angewendet werden. Sie lassen sich gewünschtenfalls auch mit anderen Pharmaka kombinieren.



   Man erhält eine Verbindung der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II,
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 in welcher A und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, Am eine niedere Alkyliminogruppe und   R2,, den    Cyanorest, einen Acylrest einer organischen
Säure, oder einen entsprechenden Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure, bedeutet, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Base der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



     R2,, kann    als Acylrest einer Carbonsäure z. B. ein niederer Alkanoyl- oder der Benzoylrest, als Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure oder Thiokohlensäure der Chlorcarbonylrest, ein niederer Alkoxycarbonyl- oder Alkylthiocarbonyl-, der Phenoxycarbonyl- oder Phenylthiocarbonylrest sein. Diese Reste können durch saure oder alkalische Hydrolyse abgespalten werden. Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, die alkalische z. B. mittels eines Alkalihydroxids, wie Kaliumhydroxid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel. Als solche Lösungsmittel sind z.

   B. niedere  Alkanole, wie Methanol, Äthanol, ferner   Äthylenglykol,    Diäthylenglykol oder   Diäthylenglykol-mono-äthyl-äther    geeignet.



   Die Ausgangsstoffe der Formel II sind z. B. herstellbar ausgehend von reaktionsfähigen Estern von 5-   (3-Hydroxy-propyliden) -lO-alkyl-SH-dibenzo    [a,d] cycloheptenen oder ihrer   10, 11-Dihydroderivaten    der Formel III,
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 in welcher A und   Rt    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben. Diese Ester können z. B. mit einer   A1-      kalinietallverbindung,    insbesondere einer   Natrium- oder    Kaliumverbindung eines Amins der Formel IV,    H-Am-R2,,    (IV) in welcher Am und   R2,, die    unter Formel II angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.



   Eine zweite Möglichkeit, zu Ausgangssubstanzen der Formel II zu gelangen, liegt z. B. in der Umsetzung einer Verbindung der Formel V,
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 in welcher A, R1 und Am die unter Formel I bzw. unter Formel II angegebene Bedeutung haben, und   R2"' eine    niedere   Alkyl- oder    Aralkylgruppe bedeutet, mit Bromcyan, mit einem Carbonsäure-halogenid oder -anhydrid, insbesondere Acetanhydrid, Acetbromid oder Benzylchlorid, mit einem Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-esterchlorid, insbesondere Chlorameisensäure äthylester oder mit Chlorthioameisensäure-äthylester, und ferner mit Phosgen.



   Beispiele von Ausgangssubstanzen der Formel II sind z. B. die   N-[3-(10-Methyl-SH-dibenzo [a, d] cyclo-    hepten-5-yl)-propyliden] -,   N-[3 -(1 O-Äthyl-5H-dibenzo      [a, d] cyclohepten-5-yl)-propyliden]-, N-[3-(1 0-Methyl-    5H-dibenzo   [a,d]cyclohepten-5-yliden)-2-methyl-propyli-      den]-, N-[3 -(1 O-Äthyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-    yliden)-2-methyl-propyliden]-derivate von N-Methylcyanamid, N-Äthyl-cyanamid, N-Propyl-cyanamid, N Butyl-cyanamid, N-Methyl-formamid, N-Methyl-acetamid,   N-Äthyl-acetamid,    N-Propyl-benzamid, N-Butylbenzamid, N-Methyl-carbaminsäure-äthylester,   N-Äthyl-    carbaminsäure-äthylester, N-Propyl-carbaminsäure-phenylester, N-Butyl-carbaminsäure-phenylester,

   N-Methylthiocarbaminsäure-äthylester und N-Methyl-carbaminsäure-chlorid.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol,   Methanol-Äther    oder   Äthanol-Äther.   



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden.



   Zur Salzbildung können z. B. die folgenden Säuren venvendet werden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.



   Die neuen Wirkstoffe können, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich z. B. zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90   O/o    einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner   Laminariapulver    oder Citrus  pulpenpulver;    Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu   Dragée-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch   Gelatine-Rektalkapseln,    welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5   O/o,    gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 250 g 5-(3-Methylamino-propyliden)-10-methyl  SH-dibenzoa,d]cyclohepten-fumarat    werden mit 175,80 Gramm Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.



  Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 250 g 5-(3-Methylamino-propyliden)-10-me  thyl-dibenzo[a,d]cyclohepten-fumarat,    175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem   Siliciumdioxyd,    165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst.



   Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccarose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
6,3 g (0,022 Mol) 5-(3-Dimethylamino-propyliden)  10-methyl-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten    werden in 50 ml Benzol gelöst und bei   20O    im Verlaufe von 30 Minuten zu einer Lösung von 2,69 g (0,025 Mol) Bromcyan in 30 ml abs. Benzol zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht, auf   20     gekühlt, 100 ml   Äther    zugefügt und mit 100 ml 0,5 molarer, wässeriger Zitronensäure extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand, das rohe N-[3-(10-Methyl5H- dibenzo [a,d] cyclohepten-5- yliden) -propyl]-N-methylcyanamid, wird in wenig Äther aufgenommen und bei   60     unter sehr gutem Rühren zu 150 ml 2-n.

   Salzsäure getropft. Man dampft den   Ather    ab, kocht das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, stellt es mit konz. Ammonik alkalisch und extrahiert es mit Äther. Der   Ätherextrakt    wird dreimal mit 100 ml 0,5 molarer Zitronensäure ausgezogen, der saure, wässerige Extrakt mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene rohe Base in   Äther    aufgenommen.



  Man wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der erhaltene, ölige Rückstand wird im Hochvakuum bei   160-1650/0,01    Torr destilliert und aus der reinen dest. Base mit Oxalsäure in   Ather    das Oxalat hergestellt. Man kristallisiert das Oxalat aus   Äthanol-Ather    um, wonach das 5-(3-Methyl-amino-pro  pyliden)-1      0-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,    Kp.



     170-175"/0,01    Torr; Fumarat-Smp.   193-1950.   



   Analog diesem Beispiel lässt sich z. B. die folgende Verbindung herstellen: aus   5-(3 -Dimethylamino-2-methyl-propyliden)- 1.0-      methyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten    das   
5-(3-Methylamino-2-methyl-propyliden) -lO-methyl-      SH-dibenzo[a,d]cyclohepten,      Kp. 155-160 /0, 01    Torr, welches ein Hydrochlorid vom Smp.   188-191     und ein Hydrochlorid vom Smp.   210-212     liefert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen der Formel I, EMI3.1 in welcher A eine 1-Propanyl-3-ylidengruppe, die gegebenen falls durch eine Methylgruppe substituiert ist, Rt eine niedere Alkylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in welcher A und Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, Am eine niedere Alkyliminogruppe und R2,, den Cyanorest, einen Acylrest einer organischen Säure, oder einen entsprechenden Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure, bedeutet,

   hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Base der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Hydrolyse mittels eines Alkali eichnet, dass man die Hydrolyse mittels einer anorgani- hydroxids bei erhöhter Temperatur in einem inerten or ;chen Säure ausführt. ganischen Lösungsmittel ausführt.