CH457429A - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen

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CH457429A CH737568A CH737568A CH457429A CH 457429 A CH457429 A CH 457429A CH 737568 A CH737568 A CH 737568A CH 737568 A CH737568 A CH 737568A CH 457429 A CH457429 A CH 457429A
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen,   basisch, substituierten Aryl-      alkyl-ketonen mit wertvollen pharmakologischen    Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die neuen basisch substituierten Aryl-alkyl-ketone der For  mel I,   
EMI1.1     
 in welcher   Ri    einen zweiwertigenh Kohlenwasserstoffrest mit 2-11    Kohlenstoffatomen, der d. ie beiden Sauerstoffatome     über 2-4 Kohlenstoffatome verbindet,   R.,    Wasserstoff oder den Methylrest und   Rs,    R4   und Rg unabhängig voneinander    Wasserstoff, niedere   Alkyl-oder    Alkoxyreste oder Chlloratome bedeuten und R3 und R4 zusammen, neben Wasser stoff als R5, auch den   Methylendioxyrest    bedeuten können wnd R6 Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organi  schen Säuren    eine sedative,

     muskelrelaxierende,    anal  getische    und appetithemmende Wirkung ausüben, so dass sie sich als Wirkstoff von   Arzneimitteln zur Verhütung    und Behandlung von   Fettsucht    verschiedener Genese sowie auch zur Linderung und Behebung von   Schmer-    zen eignen.



   In den Verbindungen der Formel   1    und den   zugehö-    rigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist der   zweiwertigeKohlenwasserstoffrestRibeispielsweise    ein    Asylen-,      Propylen-,    1, 2-Dimethyläthylen-,    Trimethyl'en-, 1-Methyl-trimethylen-,   
2-Methyl-trimethylen-, 1, 3-Diemthyl-trimethylen-,
2, 2-Dimethyl-trimethylen-.,
2, 2-Diäthyl-trimethylen-, Tetramethylen-,    1,    4-Dimethyl-tetramethylen-, 2-Butenylen-,    cis-1,    2-Cyclohexylen-,
2, 2-Phentamethylen-trimethylen,
2-Phenyl-trimethylen,
2-Methyl-2-phenyl-trimethylen-,
2-Äthyl-2-phenyl-trimethylen- oder o-Xylylenrest.

   R3, R4 und R5 sind als niedere Alkyloder Alkoxyreste beispielswise Methyl, Methoxy- oder Äthoxyreste, jedoch kann insbesondere R3 zusammen mit Wasserstoff, der Methyl-oder Methoxygruppe als R4 und Wasserstoff als s R5 beispielswise auch ein Äthyl-,   n-Propyl-,    Isopropyl-,   n-Butyl-,    tert.

     Butyl-,      n-Propoxy-,      Isopropoxy-oder    n-Butyloxyrest sein,
Zur herstellung der neuen Verbindungen der For  mel    1 setzt man   n eine    Verbindung der Formel    II,   
EMI1.2     
 in   weldher    R3, R4, R5., und R, die   uniter    Formel 1 ange  gebene    Bedeutung haben, ein minera'lsaures Salz einer Verbindung der Formel   III,    
EMI2.1     
 in welcher Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und Formaldehyd   ! miteinandeir      um.   



  Die Umsetzwng kann unter den üblichen Bedingungen. der   Mannich-Reaktion vollzogen werden, beispielsweise    durch Kochen äquimolarer Mengen eines ketons der Formel II, des Hydrochlorids einer Verbindung der Formel III und Formaldehyd, z. B. in Form von Paraformaldehyd, in   Äth'amol.    Als Ausgangsstoffe der Verbindungen der Formel II kommen   Acetophonon, Pro-      piophenon,    Butyrophenon,   Valerophenon und Isovalero-    phenon sowie   Substitutionsprodukte    derselben, die entsprechend der Definition von R3, R4 und R5 substituiert sind', in Frage.



   Einzelne Ausgangsstoffe der Formel III, wie das   1,    4-Dioxa-8-azaspiro [4. 5] decan und das 1, 5-Dioxa-9  azaspiro    [5. 5] undecan, sind bekannt   un) d weitefre analog    zu den bekannten Verbindungen, ausgehend von 4, 4-Di  hydroxy-piperidin-hydrochlorid (4-Piperidin-hydrat-hy-    drochlorid) und den entsprechenden Dihydroxy-, Hydroxy-merchapto- bzw. Dimercaptoverbindungen. Soweit letztere Verbindungen nicht bekannt sind, lassen sie sich analog den bekannten Verbindungen, z. B. durch   Re-    duktion von entsprechenden Dicarbonsäureestern oder   Mercaptosäureestern mittels Lithiumaluminiumhydrid    zu Dihydroxy-bzw.

   Hydroxymercaptoverbindungen und   gewunschtenfalls    Umwandlung in entspreichende Dimercaptoverbindungen über die entsprechenden Dichlorverbindungen bzw. Chlormercaptoverbindun gen herstellen.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren   erhalte-    nen Verbindungen der Formel 1 werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher weise in   ihre Additions-    salze mit   anorganischen und organischen Säuren über-    geführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in   einem organischen Lö-      sungsmittel,    wie Methanol, Äthanol oder   Diäthyläther,    mit der als Salzkompienente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt d'as unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B.   Diäthyläther    zu Methanol, ausgefallene Salz   ab.   



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Säureaddiftioinsize eingesetzt werden, das heisst Salze mit   solchenSäuren,deren    Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutische annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut   kristallisierbar und nicht oder    wenig hygroskopisch sind.



  Zur r Salzbildung mit Verbindungen der Formel, I kann zum Beispiel
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphoräure, Methansulfonsäure,  Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure,
Mandelsäure oder Embonsäure verwendet werden.



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden vorzugsweise peroral   verabreicht Die täg-    lichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 und   200    mg   für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsfor-    men, wie   Dragées    oder Tabletten, enthalten   vorzugs-    weise 2-100 mg einer   VerbihdngderFormel1    oder eines nichttoxischen Salzes derselben, welche vorzugsweise zwischen 0, 1   mid 90% des Gewichts deir betref-    fenden Doseneinheit ausmachen. Zu ihrer   HersteNung    kombiniert man den Wirkstoff z.

   B. mit festen,   ptflver-    förmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke od'er   Amylopektm, ferner Lamihariapulver oder    Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine,   gegebe-    nenfall's unter Zusatz von Gleitmitteln, wie   Magnesium-    oder   Caicinmstearat    oder   Potyäthylengiykolen    (Carbo  waxen)    von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten   oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht marn    beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch, arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen   Lösungsmitt¯i)]ioderLösungsmittel-    gemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Das nachfolgende   Beispiel erläwtert    die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Ein Gemisch von 18 g   (0,    1 Mol) 1, 4-Dixoa-8-azaspi'ro [4. 5] decan-hydrochlorid, 3, 0 g (0, 1 Mdl) Para  forma!ldehydund    15, 5 g (0, 1 Mol)   4'-Chlor-acetophenon    in 50   ml    Äthanol werden 4 Stunden unter RückNiuss gekocht. Dabei löst sich das Paraformaldehyd langsam auf.



  Das Äthanol wird anschliessend am Vakuum   abdestil-    liert, wobei das 4'-Chlor-3-(1,4-dioxa-8-azaspiro [4. 5]dec-8-yl)-propiophenon-hydrochlorid   auskristallilsiert.   



  Es wird aus Methanol/Äther umkristallisiert und schmilzt dann unter Zersetzung bei 195 .



   Verwendet man al's Keton im obigen Beispiel 16, 9 g (0, 1 Mol)   Propiophenon,    so erhält man in analoger Weise das   3- (1,      4-Dioxa-8-azaspiro    [4. 5]   dec-8-yl)-2-me-    thyl-propiophenon-hydrochlorid, Smp.   185 .   



     Anatog    obigem Beispiel erhält man : a)   3- (1, 4-Dioxa-8-azaspiro    [4. 5]   dec-8-yl)    2-methyl propiophenon-hydrochlorid, Smp.   185     ; b)   3-(1, 4-Dioxa-8-azaspiro    [4. 5]   dec-8-yl)-    propiophenon-hydrochlorid, smp. 173-175  ;   c)      3- (1, 4-Dioxa-8-azaspiro    [4. 5] dec-8-yl)-4'-methyl propiophenon-hydrochlorid, Smp.   162-163     ; d)   (3- (1,      4-Dioxa-8-azaspiro    [4. 5]   dec-8-yl)-   
3', 4'-dimethylpropiophenon-hydrochlorid,
Smp. 162-163  ;

   e)   3- (7,      12-Dioxa-3-azaspiro    [5. 6]   dodec-3-yl)-   
4/'-methylpropiophenon-hydrochlorid,
Smp. 187-189  ;    3- (7, 12-Dioxa-3-azaspiro    [5.   6]      dodec-3-yl)-   
3',4'-dimethylpropiophenon-Hydrochlordi,
Smp. 172-173 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch sub- stituierten Aryl-alkyl-ketonen der Formel I, EMI3.1 in welcher Ri einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2-11 Kohlenstoffatomen, der die beiden Sauerstoffatome über 2-4 Kohlenstoffatome verbindet, R2 Wasserstoff od'er den Methylrest und Rs, R4 und Rs unabhängig vonemander Wasserstoff, niedere Alkyl-oder Alkoxyreste oder Chloratome be deuten und Rg und R4 zusammen, neben Wasser stoff als R5, auch den Methylendioxyrenst bedeuten konnen und Re Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest bedeute und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine VErbindung der Formel II, EMI3.2 in welcher R3, R4, R5 und R6 die unter Formel, 1 an gegebeneBedeutunghaben,einminerasauresSalk einer Verbindung der Formel III, EMI3.3 in welcher Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und Formaldehyd miteinander umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übefführt.
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