CH457430A - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl  ketonen mit wertvollen pharmakologischen E@gen Es wurde überraschenderweis gefunden, dass die neuen basisch substiltuierten Aryl-alkyl-ketone der Formel I, schaften.   
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 in welcher R1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2-11
Kohlenstoffatomen, der beide Sauerstoffatome über
2-4 Kohlenstoffatome verbindet und an den beiden endständigen Kohlenstoffatomen keine ungesättigten
Bindungen trägt, R2 Wasserstoff oder den Methylrest,   Rs,      R4    und R5   unabhängig    voneinander   Wasserstoff,    nie dere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Chloratome und
R3 und R4 zusammen,

   neben Wasserstoff als R5, auch den   Methylendioxyrest    bedeuten und R6, R7 und R8 Wasserstoff oder Alkylreste mit zusam men   höchstens    2 Kohlenstoff atomen bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sedative, muskelrelaxierende, analgetische und appetithemmende Wirkungen ausüben und sich ins  besondere    zur Behandlung von   Spannungs- und    Erregungszuständen verschiedener Genese sowie auch zur Linderung und Behebung von Schmerzen eignen.



   In den Verbindungen der Formel I und den   zugehö    rigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist der zweiwertige Kohlenwasserstoffrest R1 beispielsweise ein  Äthylen-, Propylen-, 1,2-Dimethyläthylen-,
Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-,
2-Methyl-trimethylen-, 1,3-Dimethyl-trimethylen-,
2,2-Dimethyl-trimethylen-, 2,2-Diäthyl-trimethylen-,
Tetramethylen-, 1,4-Dimethyl-tetramethylen-,
2-Butenylen-, cis-1,2-Cyclohexylen-,
2,2-Pentamethylen-trimethylen-,
2-Phenyl-trimethylen-,
2-Methyl-2-phenyl-trimethyolen-,
2-Äthyl-2-phenyl-trimethylen- oder o-Xylylenrest.



  R3, R4 und R5 sind als niedere Alkyl- oder Alkoxyreste beispielsweise Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste, jedoch kann insbesondere R3 zusammen mit Wasserstoff, der Methyl- oder Methoxygruppe als R4 und Wasserstoff als   R5      beispielsweise    auch ein   ithyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert. Butyl-, n-Propoxy-, Isopropoxyoder   n-Buitoxyrest    sein.



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen Der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II,
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 in welcher R1 und   R2    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen   Ester    einer   Verbindunlg    der Formel III,  
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 in welcher R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um. Beispielsweise wird die Anlagerung der gewünschten Verbindung der Formel II an das ungesättigte Keton durch Erwärmen oder nötigenfalls Kochen der Reaktionskomponenten in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol,   Petroläther,    Cyclohexan, Benzol oder Toluol, vollzogen. Als Aus gangsstoffe der Formel II kommen z. B.

   Acrylophenon, Methacrylophenon, Crotonophenon und   Seneciophenon    sowie entsprechende   Verbindungen,    die im Benzolkern einen oder mehrere   Substituenten    gemäss der Definition von R3, R4 und R5, in Betracht.



   Einzelne Ausgangsstoffe der Formel II, wie das
1,4-Dioxa-8-azaspirol[4.5]decan und das 1,5-Dioxa-9azaspiro[5.5]undecan, sind bekannt und weitere analog zu den bekannten Vergbindungen, ausgehend von 4,4-Dihydroxy-piperidin-hydrochlorid (4-Piperidin-hydrathydrochlorid) und den entsprechenden Dihydroxy-, Hy  droxy-mercapto bzw.    Dimercaptoverbindungen. Soweit letztere Verbindungen nicht bekannt sind, lassen sie sich analog den bekannten Verbindungen, z. B. durch Reduktion von entsprechende Dicarbonsäureestern oder Mercaptosäureestern mittels Lithiumaluminiumhydrid zu Dihydroxy- bzw. Hydroxymercaptoverbindungen und gewünschtenfalls Umwandlung in entsprechende Dimercaptoverbindungen über die entsprechenden Dichlorverbindungen bzw, Chlormercaptoverbindungen herstellen.



   Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diäthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, das heisst Salze mit solchen Säuren, deren   Anionen    bei den in Frage   kommenden    Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene physiologische Wirkungen zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I kann z. B.



   Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure,  Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Milchsäure,   Bernsteinsäure,    Fumarsäure,
Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure und
Naphthalin-1,5-disulfonsäure verwendet werden.



   Die neuen Verbindungen der   Formel    I und ihre Salze werden, wie weiter vorn   erwähnt,    peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder nichttoxischen Salzen derselben bewe gen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patien ten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg einer Verbindung der allgemeinen
Formel I oder eines nichttoxischen Salzes derselben.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0,1 und 90% einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung   kombiniert    man den Wirkstoff z. B. mit festen,   pulver-    formugen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstäke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen. (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen0 von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur   parenteralen,    insbesondere   intra-      musku@aren,    ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.



   Das   nachfelgende    Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel   l.    Die   Temperatti    ren sind in   Celsiusgraden    angegeben.



   Beispiel
2,8 g (0,02 Mol) 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan und 2,8 g (0,022 Mol) Acrylophenon werden in 50 ml Äthanol gelöst und die Lösung unter Rückfluss gekocht.



  Das Fortschreiten der Reaktion kann dünnschichtchromatographisch verfolgt verden. Auf Silicagelplatten bleibt das sekundäre Amin mit Methanol praktisch am   Startpunkt    zurück, während das   Endprodukt    einen Rf Wert von etwa 0,7 aufweist. Nach einer Stunde   Kochen    unter Rückfluss ist die   Reaktion    beendet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft und   der    ölige Ruckstand analog Beispiel l in das Hydrochlorid übergeführt. Das erhaltene 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec8-yl)-propiophenon-hydrochlorid schmilzt bei 173 bis 175 .



   Analog obigem Beispiel erhält man: a) 3-(1,4-Dioxa-8-azasspiro[4.5]dec-8-yl)-2-methyl propiophenon-hydrochlorid, Smp. 185 ; b) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl) propiophenon-hydrochlorid, Smp. 173-175 ;  c) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-methyl propiophenon-hydrochlorid, Smp. 162-163 ; d) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)
3',4'-dimethyl-propiophenon-hydrochlorid,
Smp. 162-163 ; c) 3-(7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-yl)
4'-methylpropiophenon-hydrochlorid,
Smp. 187-198 ;   

Claims (1)

1. f) 3-(7,12-Dioxa-azaspiro[5.6]dodec-3-yl) 3',4'-dimethyl-propiophenon-hydrochlorid, Smp. 172-173 ; PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen der Formel I, EMI3.1 in welcher R1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2-11 Kohlenstoffatomen, der X und Y über 24 KoSen- stoffatome verbindet und an den beiden endständi gen Kohlenstoffatomen keine ungesättigten Bindun- gen trägt, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, R3,R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Chloratome und R9 und R4 zusammen neben Wasserstoff als R5 auch den Methylendioxyrest bedeuten, und R0,

   R7 und R8 Wasserstoff oder Alkylireste mit zusam- men höchstens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und ihre Additionsalze mit anorganischen und organisehen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem ungesättigten Keton der Formel III, EMI3.3 in welcher R3, R4, R5, Ro, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, einwirken lässt und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen od'er organischen Säure überführt.