CH458347A - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen

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CH458347A
CH458347A CH1044465A CH1044465A CH458347A CH 458347 A CH458347 A CH 458347A CH 1044465 A CH1044465 A CH 1044465A CH 1044465 A CH1044465 A CH 1044465A CH 458347 A CH458347 A CH 458347A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen
Die vorliegende Erfindung   betrifft    ein Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl- ketonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die neuen basisch substituierten Aryl-alkyl-ketone der Formel I,
EMI1.1     
 in weicher R1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2-11
Kohlenstoffatomen, der die   beiden    Sauerstoffatome  über 24   Kohlenstoffatome    verbindet,   R    Wasserstoff oder den   Methylrest    und R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff,    niedere      Alkyl- oder    Alkoxyreste oder Chloratome bedeuten und R3 und   R4      zusammen,    neben Wasser stoff als R5, auch den Methylendioxyrest bedeuten können, und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkyliden-   oder   
Alkylenrest mit   höchstens    4 Kohlenstoffatomen be deutet,

   und ihre Additionssalze mit anorganischen und organi- schen Säuren eine sedative, muskelrelaxierende, analgetische und appetithemmende Wirkung ausüben, so dass sie sich als Wirkstoffe von Arzneimitteln zur Verhütung und   Behandlung    von Fettsucht verschiedener Genese sowie auch zur Linderung und Behebung von Schmerzen eignen.



   In den Verbindungen der Formel I und den zuge  hörigen,    weiter unten   genannten      Ausgangsstoffen    ist der zweiwertige Kohlenwasscrstoffrest R1 beispielsweise ein  Äthylen, Propylen-, 1,2-Dimethyl-äthylen-,
Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-,
2-Methyl-trimethylen-, 1,3-Dimethyl-trimethylen-,
2,2-Dimethyl-trimethylen-, 2,2-Diäthyl-trimethylen-,
Tetramethylen-, 1,4-Dimethyl-tetramethylen-,
2-Butenylen-, cis-1,2-Cyclohexylen-,
2,2-Pentamethylen-trimethylen-,    2-Phenyl-trimethylen-,   
2-Methyl-2-phenyl-trimethylen-,
2-Äthyl-2-phenyl-trimethylen- oder o-Xylyenrest.



     Rs,    R4 und R5 sind als niedere Alkyls oder Alkoxyreste beispielsweise Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste, jedoch   kann    insbesondere   R3    zusammen mit Wasserstoff, der   Methyl oder      Methoxygruppe    als R4 und Wasserstoff als R5 beispielsweise auch ein Äthyl-,   n-Propyl-,    Isopropyl-,   n-Butyl-,    tert.   Buty1-,    n-Propoxy-, Isoprop  oxy- oder    n-Butoxyrest seiin. Der zweiwertige Rest A ist beispielsweise ein Methylen-,   ithyliden-,    Äthylen-, Propylen-,   1, 1-Dimethyl-äthylen-,    Trimethylen-, 1-Methyl  trimethylen-,    2-Methyl-trimethylen- oder Tetramethylenrest.



   Zur   Herstellung    der neuen Verbindungen der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II,
EMI1.2     
  in welcher R1 und   R2    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III,
EMI2.1     
 in welcher   R3,    R4, R5 und A   die    unter Formel 1 angegebene   Bedeutung haben,    in Gegenwart eines säurebin denden Mittels um.



   Einzelne Ausgangsstoffe der Formel II, wie   das    1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan und das 1,5-Dioxa-9azaspirol[5.5]undecan, sind   bekannt    und weitere analog zu den bekannten Verbindungen, ausgehend von   4,4-Di-    hydroxy-piperidin-hydrochlorid (4-Piperidon-hydrat-hydrochlorid) und den entsprechenden Dihydroxy-, Hydroxy-mercapto- bzw. Dimercaptoverbindungen. Soweit letztere   Verbindungen    nicht bekannt sind, lassen sie sich analog den bekannten   Verbindungen,    z.

   B.   durch    Reduktion von entsprechenden Dicarbonsäureestern oder Mercaptosäureestern mittels Lithiumaluminimhydrid zu   Dihydroxy- bzw.      HydroxymercaptoverbinFdungen    und gewünsohtenfalls Umwandlung in   entsprechende    Dimercaptoverbindungen über die entsprechenden   Dichiliorver-    bindungen bzw.   Chlor-mercaptoverbindungen    herstellen.



   Als Beispiele von weitern Ausgangsstoffen der Formel II seien
2,3-Dimethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan,
2-Methyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan,
3,3-Diäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan,
3-Methyl-3-phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro  [5.5]undecan,
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodecan,
8,11-Dimethyl-7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodecan,
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-9-en,
7,16-Dioxa-3-azadispiro[5.2.5.2]hexadecan,
Hexahydro-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin] und
1,5-Dihydro-spiro[2,4-benzodioxpein   3,4'-piperidin]    genannt.



   Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel III kommen   insbesondere      Hallogenwasserstoff-    säureester, wie Chloride und   Bromide,    weiter z. B.



  Arylsulfonsäure- und Alkansulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester und Methansulfonsäureester, in Be  tracht.    Als säurebindende Mittel eignen   sicht    insbesondere Alkalicarbonate, ferner auch tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin oder   Pyridin.    Als Lösungsmit- tel können organische   Lösungsmittel,    z. B. Dimethyl- formamid, Äthylacetat, Ketone wie   Aceton,      Methyl    äthylketon oder Diäthylketon, oder Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, dienen. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bei mässig hohen   Temperaturen,    z.

   B. der   Siedetemperatur    und der   vorgenannten      Lösungsmittel,    durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zusatz geringer Mengen eines Alkaijodids gefördert. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel III eignen sich z. B.



     2-Chlor- und    2-Brom-acetophenon,    2-Chlor- und 2-Bromtropiophenon,       3-Chlor- und    3-Brom-propiophenon,
2-Brom-butyrophenon, 3-Brom-butyrophenon,    4-Chlor- und    4-Brom-butyrophenon und
5-Chlor-valerophenon sowie   entsprechende    Verbindungen, die im Benzolkern einen oder mehrere Substituenten gemäss der Definition von R8, R4 und R5   enthalten.    An   den    Stelle können z. B. auch entsprechende Verbindungen   verwendet    werden, die anstelle des aliphatisch gebundenen   Chlür- oder      Bromatome    den   p-Toluolsulfonyioxy- oder    Methansulfonyloxyrest tragen.



   Die   nach    den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend   gewünschtenfalls    in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung   einer    Verbindung der Formel I in einem   organischen    Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diäthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure od'er einer Lösung derselben und trennt das   unmittelbar    oder nach Zufügen einer zweiten   organischen    Flüssigkeit, wie z. B.



  Diäthyläther zu Methanol,   ausgefallene    Salz ab.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, das   heisst    Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden   Dosierungen    pharmazeutisch annehmbar sind.   Ferner    ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut   kristallisierbar    und nicht   oder    wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I kann z. B.



   Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, SChwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure,  Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Äpfelsäure,   Weinsäure,    Citronensäure,
Milchsäure, Oxalsäure,   Bernsteinsäure,      Fumarsäure,   
Maleinsäure,   Benzoesäure,    Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure verwendet werden.



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden vorzugsweise   per oral    verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 und 200 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees oder   Tabletten,    enthalten vorzugsweise 2-100 mg einer Verbindung der Formel I oder eines   nichttoxischen    Salzes derselben, welche vorzugsweise zwischen 0,1 und 90%   des    Gewichts der betreffenden Doseneinheit ausmachen. Zu ihrer Herstellung kombi  niert    man den Wirkstoff z.

   B. mit festen,   pulverförmigen    Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder   Amylo-    pektin, ferner Laminariapulver oder   Cituspulpenplul-    ver;   Cellulosederivaten    oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von   Gleitmitteln,    wie   Magnesium- oder    Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen   (Carbowaxen)    von geeigneten   Molekulargewichten    zu Tabletten oder zu   Drage'e-Kernen.    Letztere überzieht man   beispielsweise    mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk   und/oder    Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischein Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen   können    Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Die nachfolgenden Beispiele crläutern die Herstel  lung    der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



   Beispiel 1 in einer Lösung von 14,3 g (0,1 Mol) 1,4-Dioxa-8- azaspiro[4.5]decan in 100   mi    Aceton werden 21,3 g (0,1 Mol) 2-Bromprophenon, 14 g   Kaliuncarbonat    und 0,5 g Kaliumjodid gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann abfiltriert und mit weiteren 100   mi    Aceton nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Ö1 in 300   ml    Äther   aufgenommen.    Die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure   neutral    gestellt, wobei das Hydrochlorid des Reaktionsproducktes ausfällt.



   Das erhaltene 2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)  propiop3tlenon-hydrochilorid    wird aus Methanol/Äther umkristallisiert und   schmilzt    bei 145 .



   In analoger Weise erhält man a) unter Verwendung von 25,5 g (0,1 Mol)
2-Brom-4'-tert.-butyl-acetophenon das
2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)
4'-tert.-butylacetophenon-hydrochlorid vom Smp. 207-208 ; b) unter Verwendung von 22,9 g (0,1 Mol)
2-Brom-4'-methoxyacetophenon das
2-(1,4-Dixa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-methoxy    acetophenon hydrochlorid    vom Smp. 208-209 ; c) unter Verwendung von 26,9 g (0,1 Mol)    2-Brom-4'-isopropylpropiophenon    das
2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-isopropyl propiophenon-hydrochlorid vom Smp. 198-200 .



   Ebenfalls analog werden unter   Verwendung    der   wei-    ter unten genannten Spiroverbindungen und   der    entsprechenden, gegebenenfalls   sub stituierten      2-Brom-aceto-    phenone, -propiophenone und -butyrophenone die nachstehenden Verbindungen erhalten: d) 2-(2-Methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)
4'-isopropylbutyrophenon-hydrochlorid vom Smp. 200-203 ; e) 2-(3,3-Diäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec
9-yl)-butyrophenon-hydrochlorid vom Smp. 190-193 ; f) 2-(7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-yl)-aceto    phenon-hydrochlorid    vom Smp. 185-190 ; g) 2-(7,12-Dioxa-3-azaspiro[5   .6]dodec-3      -yl)-   
4'-tert-butyl-acetophenon-hydrochlorid vom Smp. 201-203 ;

   h) 2-(7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-yl)-propio phenon-hydrochlorid vom Smp. 204-205 ;
Das als Ausgangsstoff für die Verbindung d) benötigte 2-Methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan kann wie folgt hergestellt werden:
30 g 4,4-Dihydro-piperidin-hydrochlorid, 17 g 1,2  Propandiol    und 1 g p-Toluosulfonsäure werden in 500   mi    Benzol unter starkem Rühren am   Wasserabschei-    der gekocht. Wenn kein Wasser mehr   übergeht,    wird das   Benzol abdekantiert    und zum Rückstand 100   ml    50% ige Kaliumcarbonatlösung und 200   ml    Chloroform unter Rühren gegeben. Nach Abtrennen der   Ohlleoroform-    schicht wird die wässrige Phase noch   dreimal    mit Chloro- form extrahiert.

   Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Wasser gewaschen, mit   Natriumsülfat    getrocknet und   eingedampft.    Das zurückbleibende   2-Methtyl-    1 ,4-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan wird unter Vakuum de  stilliert,    Kp. 950/12 Torr.



   In analoger Weise werden erhalten:
3,3-Diäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan,
Kp. 145-149 /12 Torr (Ausgangsstoff zu
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodecan,
Kp. 113-115 /11 Torr, (zu f, g und h).



   Beispiel 2
23,3 g (0,1 Mol) 3-Phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]- undecan,   (vgl. Beispiel    1), 18,3 g (0,1 Mol) 4-Chlorbutyrophenon, 14 g   Kaliumcarbonat    und 0,5 g Kalium  jodid    werden in 100   ml    Benzol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird von den anorganischen Salzen   abfütriert      und    das Filtergut mit weiteren 100   mi Benzol    nachgewaschen. Das Filtrat wird unter   Vakuum    eingedampft und   das    zurückbleibende   Öl    in 100   mi    absolutem   Äther    gelöst.

   Beim   Neutralisie-    ren dieser Lösung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung fällt das Reaktionsprodukt als   Hydrochlorid    aus. Das erhaltene 4-(3-Phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9yl)-butyrophenon-hydrochlorid schmilzt bie 221-222 .

Claims (1)

  1. In analoger Weise werden erhalten: a) 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyro phenon-hydrochlorid, Smp, 187-189 ; b) 4-(2-Methyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec 9-yl)-4'-isopropylbutyrophenon-hydrochlorid, Smp. 2030; c) 4-(7,12-Dixa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-yl)-4'-iso propylbutyrophenon-hydrochlorid, Smp. 188-189 ; d) 4-(3-Phenyl?-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-yl) 2',4',6'-trimethylbutyrophenon-hydrochlorid; Smp. 220-225 ; e) 4-(3-Phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-yl) 4'-tent.-buthylbutyrophenon-hydrochlorid; f) 4-(3-Pehenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-yl) 4'-chlorbutyrophenon-hydrochlorid;
    Smp. 235-237 ; PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen der Formel I, EMI3.1 in welcher R1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2-11 Kohlenstoffatomen, der die beiden Sauerstoffatome über 2-4 Kohlenstoffatome verbindet, R2 Wasserstoff oder den Methylrest und Rs, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, nie dere Alkyl- doer Alkoxyreste oder Chlloratome be deuten und R3 und R4 zusammen, neben Wasser stoff als R5, auch den Methylendioxyrest bedeuten können und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkyliden- oder Alkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und ihre Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI4.1 in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III, EMI4.2 in welcher R3, Rq, R5 und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel' 1 gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
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