CH457501A - Verfahren zur Herstellung von Cholin-Salzen organischer Verbindungen mit saurem Wasserstoff - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Cholin-Salzen organischer Verbindungen mit saurem Wasserstoff
Verschiedene Cholin-Derivate, besonders die Cholin-Salze einfacher organischer Säuren (Weinsteinsäure, Zitronensäure, etc.) sind bereits bekannt und haben be sonders in der Lebertherapie als wertvolle Chemotherapeutika in den Arzneimittelschatz Eingang gefunden,.



  Die sehr geringe Toxizität dieser Cholin-Derivate hat mehr und mehr dazu geführt die Cholin-Salze von organischen Säuren zu synthetisieren, die an und für sich schon eine gewisse therapeutische Bedeutung besitzen (Orotat, Salicylat, Askorbat).



   Die zunehmende Bedeutung dieser Verbindungen führt zur Notwendigkeit für die Herstellung solcher Cholin-Derivate eine möglichst einfaches, generelles Verfahren zu finden. Die heute bekannten Methoden gehen meistens von einfachen Cholin-Salzen aus (z. B.



     Cholin-Chlorid)    die mit den Alkali- oder   Erdalkalisal-    zen der gewünschten organischen Säuren durch doppelte Umsetzung zu den gewünschten organischen Säurecholinaten führen. Nebst den relativ teuren Ausgangsmaterialien besitzt diese Art der Synthese den Nachteil, dass gleichzeitig anorganische Salze   anfallen    die die Isolierung des Endproduktes erschweren, oft nahezu verunmöglichen. Noch nachteiliger ist die Herstellung dieser Salze durch die Umsetzung der freien organischen Säuren mit der freien   Cholin-Base.    Diese letztere Substanz ist nämlich sehr unbeständig und infolge seiner Zersetzung entstehen nicht nur Ausbeuteverluste, sondern zugleich auch unerwünschte   Neben    produkte deren Eliminierung meistens auf grosse Schwierigkeiten stösst.



   Es wurde nun gefunden, dass die Cholin-Salze organischer Säuren mit grosser Leichtigkeit und mit nahezu theoretischen Ausbeuten erzeugt werden können, wenn man die freien Säuren mit Trimethiylamin in ihre   Trimethylamin-Salze    überführt, und diese Salze anschliessend mit Äthylenoxyd umsetzt. Somit gelangt man nicht nur auf direktem Wege und mit grösster Rationalität zu den gewünschten Säure-Cholinaten, sondern erhält zugleich diese   Cholin-Salze    in grösster Reinheit und frei von jeglichen Nebenprodukten.



   Diese Arbeitsweise hat neben der einfachsten technischen Durchführbarkeit den Vorteil, dass sie eine generelle Methode für die Herstellung dieser Produkte darstellt, die nicht nur für die Gewinnung der Cholinate der eigentlichen organischen Säuren, sondern ganz allgemein der Cholinate von organischen Stoffen mit saurem Wasserstoff (z. B.   Xanthin*Derivate)    anwendbar ist.



   Beispiel
Herstellung von   Cholin-Salicylat   
1 Mol. Salicylsäure wird in 500 cc Wasser aufgeschlämmt und in das Gemisch langsam und bei einer Temperatur von   20     C 1 Mol. Trimethylamin eingeleitet. Unter Bildung des   Trimethylamin-Salzes    geht die Salicylsäure mit fortschreitender Trimethylamin Zugabe in Lösung und ist am   Ende    der Trimethylamin Einleitung klar gelöst. Anschliessend wird die Lösung während einer Stunde weitergerührt und die Reaktionstemperatur im Verlaufe dieser Zeitspanne von   20     auf 300 C erhöht. Unter intensivem Rühren leitet man in die klare Lösung Äthylenoxyd ein, wobei die Exothermie der Reaktion durch angemessene Kühlung derart gebremst wird, dass die Reaktionstemperatur nicht über   34     C steigt.

   Während der   Sithylenoxyd-    Zugabe ist für intensive Rührung und für sorgfältige Innehaltung der ob genannten Reaktionstemperatur zu sorgen.



   Nach beendeter Einleitung des   Äthylenoxyds    wird das Reaktionsgemisch auf 500 C erwärmt und während 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, um die Umsetzung zu vervollständigen.



   Nach beendeter Reaktion liegt eine wässerige Lösung von   Cholin-Salicylat    vor, die rein genug ist, um für die meisten Zwecke direkt in dieser Form verwendet zu werden. Sollte die Isolierung der festen Reinsubstanz notwendiig sein, so wird die wässerige Lösung durch Destillation im   Valaum    von Wasser weitmöglichst befreit und die zurückgebliebene Masse im Äthylacetat gelöst. Nach Trocknen dieser Lösung mit Magnesiumsulfat, Filtration und vorsichtigem Ver  setzen der klaren Lösung mit Petroläther, kann die Kristallisation der Reinsubstanz herbeigeführt werden.



  Die abgesaugten Kristalle sind stark hygroskopisch und schmelzen bei 48 bis   50     C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Cholinssalzen organischer Verbindungen mit saurem Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die Trimethylamin- Salze dieser Säuren erzeugt und diese dann durch Be- handlung mit Äthylenoxyd direkt in die gewünschten Cholinate überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die sauren organischen Substanzen mit äquimolekularen Mengen an Trimethylamin und an Äthyienoxyd umgesetzt werden.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bildung der Cholinate bei Temperaturen zwischen 20-60 C durchführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Durchführung der Reaktion Wasser als Lösungsmittel verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Durchführung der Reaktion aliphatische oder isoaliphatische Alkohole von 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder deren Mischung mit Wasser verwendet.