CH474503A

CH474503A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden

Info

Publication number: CH474503A
Application number: CH1609066A
Authority: CH
Inventors: Josef Dr Kraemer; Hans-Otto Dr Voege; Herbert Dr Halpaap; Klaus Dr Irmscher
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1963-08-28
Filing date: 1964-06-18
Publication date: 1969-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden der Formel I,
EMI1.1
worin RX und R gleich oder verschieden sein können und
OH, gegebenenfalls substituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkoxy mit 1-10 C-Atomen, gegebe nenfalls substituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes
Cyclopentoxy oder Cyclohexyloxy, gegebenenfalls sub stituiertes Benzyloxy, Tetrahydropyranyl- (2)-oxy, oder
Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, R Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, R4 O oder H, H, R5 HoderR1, R.

und R5 zusammen auch Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy bedeuten und worin in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die neuen Flavanoide der Formel I besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung, die bisher bei Flavanoiden noch nicht beobachtet wurde. Ferner treten je nach Substitution östrogene, ovarstimulierende, antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen auf.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin Z -CHR,-CHAr- oder -CH, = CAr-, X COOH, COHal, CH2OH oder CH2Hal,
EMI1.3
Hal Cl, Br oder J bedeuten und R1, R2, R und R die angegebene Bedeutung haben, mit cyclisierenden Mitteln behandelt.

Gegebenenfalls kann in eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln eine Doppelbindung in 2,3-Stellung eingeführt und/oder in einer Verbindung der Formel I einer oder mehrere der Substituenten R1 bis Rs in andere Substituenten R1 bis R5 umgewandelt werden, derart, dass man geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und / oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert und/oder dass man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

Als Alkoxygruppen in den Resten R1, R und/oder R2 kommen beispielsweise die folgenden in Frage: Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy, tert. Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, aber auch Allyloxy, Benzyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy; ferner die vorstehend genannten Gruppen mit zusätzlichen basischen, sauren oder neutralen Substituenten, wobei als Substituenten vorzugsweise folgende in Frage kommen: Amino; alkyliertes Amino wie Dime- thylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Mor pholino; Carboxy; Carbalkoxy wie Carbomethoxy, Carb äthoxy; Cyan; Carboxyamido; Dialkylcarboxamido wie Dimethyl- oder Diäthylcarboxamido.

Dementsprechend sind Gruppen wie 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Pyrrolidinoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy, 2 -Morpholinoäthoxy, 3 -Dimethylaminopropoxy, 3-Diäthylaminopropoxy, Carboxymethoxy, Carbalkoxymethoxy wie Carbomethoxymethoxy, Carbäthoxymethoxy, Carbopropoxymethoxy, 2-Carboxyäthoxy, 3-Carboxypropoxy, 4 -Carboxybutoxy, Cyanmethoxy, 2-Cyanäthoxy, Carboxamidomethoxy, Mono- und Dialkylcarboxamidomethoxy mit insgesamt 2-7 C-Atomen wie Dimethylcarboxamidomethoxy, Diäthylcarboxamidomethoxy, Pyrrolidinocarbonylmethoxy, Piperidinocarbonylmethoxy, Morpholinocarbonylmethoxy, (2-Hydroxyäthylamino)-carbonylmethoxy, 2-Carboxamidoäthoxy, 2-(Dimethylcarboxamido)-äthoxy gut geeignet.

Falls R1, R. und/oder R Acyloxygruppen bedeuten, so kommen als Acylreste solche in Frage, die sich von Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Isocaproyl.

Als Alkylgruppen im Rest R5 kommen Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl in Frage, als Alkoxygruppen Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.

Der Rest Rl kann insbesondere die Gruppe R7-CO -CHR,-O- bedeuten, worin R6 H oder niederes Alkyl wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Amyl oder Isoamyl und R7 OH, niederes Alkoxy wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Iso propox < , n-Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy, tert. Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexyloxy, NH2 oder alkyliertes Amino wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n -Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropylamino, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet.

Solche Verbindungen der Formel II, in denen X COOH bedeutet, werden vorzugsweise mit Acetylchlorid, Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure cyclisiert. Aluminiumchlorid oder andere Lewis Säuren dienen zur Cyclisierung der Halogenide (II, X = COHal). Die Säuren können natürlich vor der Cyclisierung in die entsprechenden Säurehalogenide umgewandelt werden, beispielsweise mit Thionylchlorid. Auch Ester dieser Säuren können unter hydrolysierenden Bedingungen zur Cyclisierung verwendet werden.

Es ist nicht erforderlich, die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II zu isolieren, sondern man kann sie auch in situ erzeugen. Das kann beispielsweise geschehen, indem man ein gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydrochinonderivat mit einer Halogenverbindung der Formel Ar-CHHal-CHR5-X5 oder Ar-CH=CH-Xo unter den oben für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II angegebenen Bedingungen umsetzt. Beim Arbeiten unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalialkoholat, kann man gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel II isolieren.

Verbindungen der Formel II (Z = -CR = CAr-, X.

= COOH) sind beispielsweise erhältlich durch Anlagerung eines Alkalisalzes eines p-substituierten Phenols an einen Ester einer Säure der Formel ArC=CCOOH und anschliessende Vereifung oder durch Umsetzung eines p-substituierten Phenols mit einem Ester einer Säure der Formel ArCOCH-OOH (Simonis-Reaktion; im letzten Fall wird das Zwischenprodukt II in der Regel nicht isoliert).

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formel II ist es möglich, dass phenolische Hydroxygruppen in geschützter Form vorliegen, wobei die Schutzgruppen unter den Bedingungen der Kondensation abgespalten werden können. So kann man solche Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren; im Falle einer alkalischen Cyclisierung wird die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt. Verbindungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei die Estergruppe verseift wird. Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther, als Schutzgruppen geeignet.

Die Spaltung solcher Äther kann beispielsweise erfolgen, wenn man als Cyclisierungsmittel Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet.

Es ist ferner möglich, in eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln eine Doppelbindung in 2,3-Stellung einzuführen. Dabei ist es nicht notwendig, die Verbindung I zu isolieren; man kann auch das dehydrierende Mittel auf das rohe Reaktionsgemisch, das die Verbindung I enthält, einwirken lassen. Ferner kann man bei Verfahren zur Herstellung der Verbindung I ein dehydrierendes Mittel zusetzen und nach beendeter Reaktion das 2,3-Dehydroderivat von I direkt isolieren.

Der Ausdruck zu (dehydrierende Mittel ist nach der Erfindung in weitem Sinne zu verstehen. Geeignet sind beispielsweise Halogene wie Chlor, Brom oder Jod, N Haloamide, Selendioxid, Wasserstoffperoxid, Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium, vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors, halogenierte Chinone wie Chloranil und 2,3-Dichlor-5,6-dicyanchinon. Pyridiniumbromid-perbromid und andere Stoffe, die aktives Halogen erzeugen. Die Dehydrierung kann einstufig oder auch in mehreren Stufen erfolgen, zum Beispiel durch Umwandlung eines Flavanons in das entsprechende Isonitrosoketon und anschliessende Hydrolyse oder Reduktion desselben.

Als 2,3-Dehydroderivate kommen insbesondere Flavone der Formel I (R4 = O, Doppelbindung in 2,3-Stellung) in Frage. Zur Herstellung solcher Flavonderivate kann man die entsprechenden Flavanone mit dehydrierenden Mitteln behandeln.

Zur Dehydrierung kann man beispielsweise die Flavanone (I, R4 = 0) mit Halogenen, vorzugsweise mit Chlor oder Brom behandeln und anschliessend Halogenwasserstoff abspalten. Bei dieser Umsetzung können phenolische OH-Gruppen auch in geschützter Form vorliegen und wie beschrieben in Freiheit gesetzt werden. Geht man von einem Flavanon aus, so kann die Reaktion über die Stufe des 3-Haloflavanons geleitet werden. Beispielsweise gelingt es glatt, in ein in 3-Stellung unsubstituiertes Flavanonderivat durch Bromierung unter Lichteinwirkung ein Halogenatom in 3-Stellung einzuführen.

Die Dehydrohalogenierung der 3-Haloflavanone kann mit alkoholischem, vorzugsweise methanolischem Alkali oder äthanolischem Kaliumhydroxid oder auch durch Einwirkung tertiär Amine, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin, Picolin, ferner mit Lithiumchlorid oder -bromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid erfolgen, verzugsweise bei Raumtemperatur.

Anstelle von Halogen kann man bei der Halogenierung auch N -Halogencarbonsäureamide oder -imide verwenden, vorzugsweise N-Chlor- und N-Bromsuccinimid.

In diesem Falle verläuft die Reaktion je nach der Menge des verwendeten Agens stufenweise. Geht man von einem Flavanon aus, so wird zunächst ein Halogenatom in 3 Stellung eingeführt. Durch überschüssiges Reagens erfolgt die Umwandlung zum Flavon, wobei in 3-Stellung ein Halogenatom erhalten bleiben kann. Die Reaktion wird vorzugsweise durch mehrstündiges Kochen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt, Peroxide, vorzugsweise Benzoylperoxyd und/ oder Bestrahlung der Lösung beschleunigen die Umsetzung.

Eine andere Dehydrierungsmethode besteht in der Umsetzung des Flavanons (I, R4 = 0) mit Selendioxid.

Die Reaktion wird vorzugsweise in der Hitze durchgeführt, wobei man sich eines hochsiedenden Lösungsmittels bedient. Vorzugsweise kommen dafür Xylol, Amylalkohol, Acetanhydrid und ähnliche in Frage; die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 3 bis 15 Stunden. Arbeitet man in Acetanhydrid, so ist ein intermediärer Schutz von phenolischen Hydroxygruppen nicht notwendig. Andernfalls gelingt die Reaktion besser mit geschützten, zum Bei spiel veresterten Hydroxygruppen.

Ein weiteres günstig zu verwendendes Dehydrierungsmittel ist Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung; besonders günstig sind mit dieser Methode 3-Hydroxyflavone (Flavonole) erhältlich. Man arbeitet vorzugsweise in wässriger, wässrigalkoholischer oder alkoholischer, beispielsweise methanolischer Lösung und bei Raumtemperatur, zu Beginn der Reaktion auch unter Kühlung.

Das Peroxid wird in etwa 10- bis 30%iger wässriger Lösung im überschuss verwendet. Die Reaktion ist im wesentlichen nach einigen Stunden beendet; vorteilhaft lässt man noch einige Zeit, beispielsweise über Nacht, stehen, um sie vollständig zum Abschluss zu bringen.

Eine weitere Methode ist die Dehydrierung von Flavanonen (vorzugsweise von 3-Hydroxy-flavanonen) mit Palladium in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors. Als Acceptoren verwendet man in der Regel ungesättigte Säurederivate wie Zimtsäure, Maleinsäureanhydrid oder ähnliche Verbindungen. Vorzugsweise arbeitet man dabei in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Wasser und in der Wärme, etwa zwischen 500 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Eine weitere Variante besteht in der Umsetzung der Flavanone mit Estern der salpetrigen Säure, vorzugsweise Butyl- oder Isoamylnitrit, in Gegenwart von Säure, vorzugsweise Mineralsäure, und anschliessende Umwandlungen der erhaltenen Isonitrosoketone. Beispielsweise kann man das Isonitrosoketon durch Hydrolyse mit siedender 10%iger Schwefelsäure in Eisessig oder mit Salzsäure in das entsprechende Flavonol überführen. Arbeitet man bei der Nitrosierung des Flavanons mit einem Überschuss an Säure, so erhält man direkt das Flavonol. Behandelt man dagegen das Isonitrosoketon mit reduzierenden Mitteln, z. B. Zinn(II)chlorid, so gelangt man zu 3-Amino-flavonen.

Die vorstehende Aufzählung der erfindungsgemäss zu verwendenden Dehydrierungsmittel soll nur beispielhaft sein. Es ist natürlich im Rahmen der Erfindung möglich, auch andere Dehydrierungsmittel unter geeigneten Bedingungen zu verwenden.

In einer Verbindung der Formel list es möglich, einen oder mehrere der Substituenten R1 bis R5 in andere Substituenten R1 bis R5 umzuwandeln.

So kann man geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Hydrolyse der Reduktion wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl- oder Benzyläther geschützte Hydroxygruppen, und/oder acylierte Aminogruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.

Benzyloxy-, Benzylamino- oder Benzalaminogruppen kann man hydrogenolytisch spalten.

Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Solche Hydroxygruppen können phenolischer (in 6-, 3'- und/oder 4'-Stellung) oder alkoholischer Art sein (in 3- oder 4-Stellung oder als Substituent an einer Alkoxygruppe).

Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -sulfaten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Wichtig ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder saure Gruppen als Substituenten enthalten.

Dementsprechend können die phenolischen Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamyl-halogeniden, 2-Dialkylaminoäthyl-, wie 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, 2-Methyläthylaminoäthylhalogeniden, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyloder 3-Dialkylamino-propyl-halogeniden oder mit den entsprechenden Alkoholen. Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer Williamson Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten (Natrium- oder Kaliumphenolaten) ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen, bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen.

Auch mit Halogencarbonsäuren oder deren Derivaten, beispielsweise Estern, Amiden, Nitrilen, können die phenolischen OH-Gruppen veräthert werden; insbesondere kann auf diese Weise der Rest R7-CO-CHR6-O- in 6-Stellung eingeführt werden. Geeignete Halogenearbonsäuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromessigsäure, z-Chlor- oder cc-Brompropionsäure, cc-Chlor- oder a-Brombuttersäuren. cc-Chlor-oder cc-Bromvaleriansäure, sc-Chlor-oder ac- Bromcapronsäuren,-Chlor-oder a-Bromheptansäuren wie a-Chlor- oder a-Bromisoamylessigsäure, sowie deren Methyl- und Äthylester, Amide, Dialkylamide oder Nitrile.

Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian- oder Capronsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.

Aminogruppen können beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulfat alkyliert werden. Ferner können Aminogruppen ebenso wie phenolische Hydroxygruppen mit Säurehalogeniden oder Anhydriden in Gegenwart von Basen wie Pyridin acyliert werden. Eine Reduktion der erhaltenen Acylamide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, führt zu den entsprechenden Monoalkylaminen, wobei etwa vorhandene Ketogruppen in 4 Stellung gleichzeitig reduziert werden können.

Ferner ist es möglich, Nitrogruppen in 6-, 3'- und/oder 4'-Stellung mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder auf chemischem Wege zu Aminogruppen zu reduzieren. Als chemische Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Metalle wie Eisen, Zink, Zinn in Gegenwart von Säuren wie Salz-, Schwefel- oder Essigsäure; der Zusatz eines in erzen organischen Lösungsmittels erweist sich bei der Reduktion als günstig. Eine Ketogruppe in 4-Stellung kann reduktiv entfernt oder in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Neben einstufigen Verfahren (katalytische Hydrierung, beispielsweise an Platinoxid in Eisessig oder Äthanol, Umsetzung mit Aluminiumamalgam oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid, oder Natriumborhydrid) kann man auch mehrstufige Verfahren anwenden.

So ist es möglich, die Ketogruppe in ihr Thioketal, vorzugsweise ihr Äthylenthioketal, zu überführen, das dann reduktiv, vorzugsweise durch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden kann.

In einer Verbindung der Formel I, in der Rl = R- -CO-CHR-O ist, kann ferner der Rest R7 durch Veresterung, Verseifung, Amidierung oder Alkylierung in einen anderen Rest R7 übergeführt werden. Eine Veresterung erfolgt in üblicher Weise bei solchen Verbindungen, in denen R7 eine Hydroxygruppe bedeutet. Beispielsweise kann man die Umsetzung mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und unter Anwendung azeotroper Veresterungsmethoden oder auch durch Behandeln mit Diazomethan oder Diazoäthan in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan vornehmen.

Bedeutet der Rest R Methoxy oder Äthoxy, so kann er nach den oben be schriebenen Methoden verseift oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären bzw. sekundären Alkylaminen, gegeben falls cyclischen Aminen in die entsprechenden Säureamide übergeführt werden.

Falls der Rest R7 eine freie Aminogruppe bedeutet, so kann er durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder mit 1, 4-Dichlor-oder 1 ,4-Dibrombu- tan. 1,5-Dichlor- oder 1, 5-Dibrompentan in eine Alkyl amino- bzw. Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls auch cyclisch sein kann, umgewandelt werden.

Schliesslich ist es möglich, basische Flavanoide der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.B.

aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln erhalten werden:
EMI4.1
worin RG H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen und R7 OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, NH2, alkyliertes Amino mit 1-8 C-Atomen, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet, R2 bis R5 die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber der Rest R;COCHR, insgesamt höchstens 10 C-Atome besitzt;

EMI4.2
worin R8 OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen oder R7-CO-CHR6-O-, R9 OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, Benzyloxy, Dialkylaminoalkoxy mit 4-7 C-Atomen oder Dialkylamino mit 2-4 C-Atomen, R1o H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, R11 H oder CH3O, R9 und R51 zusammen auch Methylendioxy bedeuten, R4, R6 und R7 die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R1o = H und R4 = 0 ist und in 2,3-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, R51 nur dann CH5O bedeutet,

wenn nicht gleichzeitig Rs OH oder CH5O und R5 CH5O bedeuten, und Rl, und R 1l nur dann zusammen Methylendioxy bedeuten, wenn nicht gleichzeitig Rs OH bedeutet, und R11 nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig Rs OH oder CH5O und R5 CHO bedeuten, und worin ferner, falls R4 = 0 und in 2,3-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, R11 nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig Rs und R9 beide OH oder beide CH5O und Rlo H oder OH bzw.

R8 ·H0O, R5 C2H50 oder CH5O und Rlo H bzw. Rs und Rlo OH und RD CHO bedeuten;
EMI5.1
worin R12 H, OH oder H,H oder H,NH2 bedeutet und Rl, R2, R5 und R5 die angegebene Bedeutung haben;
EMI5.2
worin R13 Alkyl mit 1-3 C-Atomen bedeutet, R1, R2, R4 und R die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stel- lung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann;

EMI5.3
worin R14 OH, CH3O, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen oder Tetrahydropyranyl-(2)-oxy bedeutet, R2 bis R5 die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R5 = H und R4 = 0 ist und in 2,3-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, R5 nur dann CH3O bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R14 CH3O und R2 CH5O oder CH5OCH2O bzw.

R14 OH und R2 CH3O bedeuten und R2 und R5 nur dann zusammen Methylendioxy bedeuten, wenn nicht gleichzeitig R14 OH bedeutet und R5 nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R14 OH oder CHO und R2 CH3O bedeuten, und worin ferner, falls R4 = = O und in 2,3-Stellung eine Doppelbindung vorhan- den ist R5 nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R14 und R2 beide OH oder beide CH3O und R3 H oder OH bzw. R14 und R5 OH und R2 CH3O bedeuten;
EMI5.4
worin R 16 Alkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet, R1, R2, R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben und in 2,3 Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann;
EMI5.5
worin R1, R2, R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann;

EMI5.6
worin R1 bis R4 die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R3 = H und R4 = 0 ist und in 2,3-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, R2 nur dann CH3O bedeutet, wenn R1 weder OH noch CH3O noch NH2 bedeutet, und worin ferner, falls R4 = O und in 2,3-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, R3 nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R1 und R2 beide OH oder CH3O oder C2H50 bzw. R1 C2H5O und R2 CH3O bedeuten und R3 nur dann OH bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R1 und R2 beide OH oder CH3O bzw.

R1 OH und R5 CH3O bedeuten;
EMI5.7
worin R16 H,OH,CH5O, CH3 oder C2H5, R1 H, Acyl mit 1-6 C-Atomen, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Dialkylaminoalkyl mit 4-7 C-Atomen, Tetrahydropyranyl-(2), oder die Gruppe R20COCHRG-, R18 HO, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen oder Dialkylaminoalkoxy mit 4-7 C-Atomen, und R19 H oder R18, R20 HO, CH5O, C2H5O, NH2 oder alkyliertes, gegebenenfalls cyclisches Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen bedeuten, R6 die angegebene Bedeutung hat und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann.

Die neuen Flavanoide können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gege benenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisiemngs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Beispiel I a. 4 g Hydrochinon, 8 g p-Methoxycinnamylbromid und 5 g frisch geschmolzenes Zinkchlorid werden in 35 ml absolutem Benzol 6 Stunden gekocht. Dann lässt man abkühlen, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem : Druck. Das Rohprodukt wird an 20 g Aluminiumoxid chromatographiert, wobei 6-Hydroxy -4'-methoxy-flavan erhalten wird. F. 165-1660.

Analog wird bei Verwendung von Hydrochinon-mono tert.butyläther anstelle von Hydrochinon 6-tert.Butoxy- -4'-methoxy-flavan erhalten. b. 0,2 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan werden mit 0,2 g Decylbromid und 0,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 ml trockenem Aceton 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert, man erhält 6-Decyloxy-4' -methoxy-flavan. c. 1,4 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan, 0,9 g Bromessigsäureäthylester (oder Chloressigsäureäthylester) und 0,7 g Kaliumcarbonat werden in 15 ml absolutem Aceton 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.

Aus dem Extrakt wird 4'-Methoxy-flavan-6-oxyessigsäure-äthylester erhalten. d. 1 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan werden mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 500 erhitzt.

Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Wasser und Chloroform auf und kristallisiert das 6-Acetoxy-4'-methoxy -flavan aus Methanol um. F. 900.

Beispiel 2
3 g 3-p-Anisyl-3-p-anisyloxy-propylchlorid und 0,3 g Zinntetrachlorid werden im Bombenrohr 6 Stunden auf 2000 erhitzt. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Äther und wässriger Salzsäure auf, wäscht die Ätherphase mit Sodalösung, trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert das Rohprodukt aus Methanol um, wobei 6,4'-Dimethoxy-flavan vom F. 91920 erhalten wird.

Beispiel 3
3 g 3-p-Anisyl-3-p-anisyloxy-propanol werden mit 0,3 g Zinkchlorid im Bombenrohr 30 Minuten auf 2000 erhitzt und nach dem Abkühlen wie im vorstehenden Beispiel aufgearbeitet, wobei 6,4' -Dimethoxy-flavan erhalten wird.

F.91-920
Beispiel 4
2 g Hydrochinonmonoisopropyläther und 2,1 g p-Me thoxy-benzoylessigsäureäthylester (erhalten durch Einwirkung von Natrium auf ein Gemisch von p-Methoxybenzoesäureäthylester und Essigsäureäthylester) werden portionsweise mit 3 g Phosphorpentoxid versetzt und anschliessend 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird abgekühlt, nochmals die gleiche Menge p-Methoxybenzoylessigsäureäthylester und Phosphorpentoxid zugegeben und weitere 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser versetzt, die Phosphorsäure mit Natronlauge fast neutralisiert, das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Das zurückgebliebene 6-Isopropoxy-4'-methoxy-flavon wird aus Äthanol umkristallisiert.

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden der Formel I, EMI6.1 worin R1 und R gleich oder verschieden sein können und OH, gegebenenfalls substituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkoxy mit 1-10 C-Atomen, gegebe nenfalls substituiertes Benzyloxy, gegebenenfalls sub stituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Cyclopen toxy oder Cyclohexyloxy, Tetrahydropyranyl-(2)-oxy, oder Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, R5 Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, R4 0 oder H,H, R5 HoderR1, R und R5 zusammen auch Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy bedeuten und worin in 2,3-Stel lung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI6.2 worin Z -CHR5-CHAr- oder -CH3=CAr-, X COOH, COHal, CffOH oder CH2Hal, EMI6.3 Hal Cl, Br oder J bedeuten und R1, R2, R5 und R5 die angegebene Bedeutung haben, mit cyclisierenden Mitteln behandelt.

II. Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Einführung einer Doppelbindung in 2,3-Stellung durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln alkyliert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Acylierungsmitteln acyliert.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkoxygruppen durch Carbalkoxy substituiert sind.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I eine Carbonsäurealkylestergruppe durch Behandeln mit aminierenden Mitteln in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I in 3-Stellung durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen einführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I eine in 4-Stellung befindliche Oxogruppe zu H,OH reduziert.