Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von substituierten Flavanoiden der Formel I
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worin R, und R2 OH. gegebenenfalfs substituiertes Alkoxy mit I-10 C-Atomen, Tetrahydropyranyl-(2)-oxy oder
Acyloxy mit I-6 C-Atomen, R Alkyl oder Alkoxy mit I-3 C-Atomen,
R@0, {OHH oder {HH R-, H oder R@.
R, und R@ zusammen auch Methylendioxy. ¯thylendioxy oder Propylendioxy bedeuten. sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die neuen Flavanoide besitzen sehr wertvolle pharma- kologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine cho) esterinspiege) senkende Wirkung, die bisher bei Flavanoiden noch nicht beobachtet wurde. Ferner treten je nach Substitution östrogene, ovarstimulierende, anti spasmodische und/oder herzaktive Wirkungen auf.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von substituierten Flavanoiden der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbin dung der Formel 11
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und A-ein Anion einer starken Säure, bedeuten, R, bis R@ die angegebene Bedeutung haben und worin phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorlieaen können, mit reduzierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls vorhandene Schutzeruppen abspaltet.
Gegebenenfalls kann in eine derart hergestellte Verbindung der Formel 1, worin R4 {OHH oder {HH bedeutet, durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln eine Doppelbindung in 2, 3-Stellung eingeführt und/oder in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Substi tuenten R bis R, in andere Substituenten R, bis R@ umgewandelt werden, derart, dass man geschützte Hy droxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alky lierungs-oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert.
Gegebenenfalls kann man auch Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführen.
Als Alkoxygruppen in den Resten R,, R, und/oder R. kommen beispielsweise die folgenden in Frage : Methoxy, ¯thoxy, Propoxy. Isopropoxy, Butor, Isobutoxy. sek-Butoxy. tert.-Butoxy. Amyloxy, Isoamyloxy. Hexyloxy. Isohexyloxy, Heptyloxy. Octyloxy, Nonyloxy, Decyl- oxy. aber aucl . Allyloxy, Benzyloxy. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy ; ferner die vorstehend genannten Gruppen mit zusÏtzlichen basischen, sauren oder neutralen Substituenten, wobei ats Substituenten vorzugsweise fot- tende in Frage kommen : Amino ; alkyliertes Amino wie Dimethylamino. Diäthylamino.
Pyrrolidino. Piperidino.
Morpholino: Carboxy: Carbalkoxy wie Carbomethoxy.
CarbÏthoxy: Cyan ; Carboxamido, Dialkylcarboxamido wie Dimethyl-oder DiÏthylcarboxamido. Dementsprechend sind Gruppen wie 2-DimethylaminoÏthoxy. 2-Di äthylaminoäthoxy. 2-PyrrolidinoätUoxy, 2-Piperidinoäth- oxy, 2-MorpholinoÏthoxy. 3-Dimethylaminopropoxy. 3 Diäthylaminopropoxy. Carboxymethoxy. Carba) koxy- methoxy wie Carbomethoxymethoxy. Carbäthoxymeth- oxy, Carbopropoxymethoxy. 2-CarboxyÏthoxy, 3-Carboxypropoxy, Carboxybutoxy. Cyanmethoxy. 2-Cyan äthoxy. Carboamidomethoxy, Mono- und Dialkylcarbox nmidomethoxy mit insgesamt 2-7 C-Atomen wie Dimethylcarboxamidomethoxy.
DiÏthylcarboxamidometh x. Pyrrolidinocarbonylmethoxy, Piperidinocarbonyl ethos. Morpholinocarbonylmethoxy. (2-HydroxyÏthyl amino)-carbonylmethoxy. 2-Carboxamidoäthoxy. 2- (Di- methylcarboxamido)-Ïthoxy gut geeignet. In den genannten Resten k¯nnen auch zusÏtzliche Doppelbindungen vorhanden sein.
Falls R@ R- und oder R @ Acyloxygruppen bedeuten. so kommen als Acylreste solche in Frage, die sich von Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten. vorzugs- weise Formvl. Acetyl, Propionyl, Butyryl. Isobutyryl, Valeryl. Isovaleryl, Caproyl, Isocaproyl.
Als Alkylgruppen im Rest R4 kommen Methyl, ¯thyl. n-Propyl und Isopropyl in Frage. als Alkoxygruppen Methoxy, ¯thoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.
Der Rest R1 kann insbesondere die Gruppe R--CO -CHR@-O-bedeuten. worin R@ H H oder niederes Alkyl wie Methyl. ¯thyl. n-Propyl. Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl. tert.-Butyl, n-Amyl oder Isoamyl und R@ OH, niedjres Alkoxy wie Methoxy, ¯thoxy, n-Propoxy, Iso propoxy, n-Butoxy, Isobutoxy. sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexyloxy, NH. oder alkylier- tes Amino wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-. [sobutyl-, Amyl-. Hexyl-. Heptyl-. Dimethyl-, MethylÏthyl-, DiÏthyl-, Di-n-propyl-.
Diisopropylamino.
2-HydroxyÏthylamino. Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet.
Die Verbindungen der Formel 11 umfassen insbesondere Flavyliumsalze, A2- und A3-Flavene. Flavanole, Flavanone, Flavone oder Flavonole. die wie angegeben substituiert sein können. Die Flavyliumsalze der Formel II können Anionen beliebiger starker Säuren enthalten ; die Flavyliumsalze können beispielsweise als Chloride, Bromide, Jodide, Perchlorate, Tetrachlorferrate(III) oder Hydrogensulfate vortiegen.
Die Flavanderivate der Formel I sind durch Reduktion von Verbindungen der Forme) II zugänglich. Eine solche Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung sind beispielsweise Edel metall-. Nickel-un. l Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Koh) e, Caiciumcarbonat oder Strontiumcarbonat. als Oxidkatafysatoren, wie z. B. Platinoxid, oder als fein teiiige Metallkatalysatoren vorliegen.
Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmÏssig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kiese) gur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydri. rune kann bei Raumtemperatur und Normalclruck oder auch bei erh¯hter Temperatur und/oder erh¯htem Druck durchgef hrt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen) und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und + 150#.
Zweckmässi ; wircl clie Umsetzung in Gegenwart eines L¯sungsmittels, wie Methanol, ¯thanol. Isopropanol, tert.-Butanol. Essigsäureäthylester, Dioxan. Eisessig. Te trahydrofuran, Wasser durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von katalytischen Mengen MineralsÏure, beispielsweise Salz- oder SchwefelsÏure.
Wird zur Hydrierung eine Verbindung der Formel IT mit einem basischen Stickstoffatom eingesetzt, so können die freie Base oder auch ein Salz dieser Base verwendet werden. Bei der Hydrierung muss darauf geachtet werden. dass die aromatiscilen RinTc nicht ebenfalls angeeriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise. J. tss man die Hydrierung nach Auf- nahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.
Werden Ausgangsprodukte der Formel II verwendet. in denen phenolische Hydroxygruppen durch Benzylgruppen gesch tzt sind, so k¯nnen diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.
Besonders solche Verbindungen der Formel I, in denen R@ {HH ist, sind durch katalytische Hydrierung gut erhÏltlich.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II gelingt auch mit anderen Reduktionsmitteln. So kann man Flavanone mit Diboran in Ftavane der Forme) 1 über- fLihren : beispielsweise tos ; man dazu das Davanon in DiÏthylenglykoldimethylÏther. leitet unter K hlung Diboran ein und lÏsst iiber Nacht bei Raumtemperatur stehen. Ferner kann man Flavanone in ihre Thioketale. vorzugsweise ihre ¯thylenthioketale, umwandeln. die dann reduktiv. vornehmlich durch Umsetzung mit Raney Metallen. gespalten werden.
Flavonole können selektiv zu 3-Hydroxy-flavanonen der Fornict I (R3 = OH, R, = O) reduziert werden.
Das kann beispielswvise geschehen mit Natriumdithionit in wasserhaltigem Medium oder mit Palladium-Kohle in Tetralin, wobei das Tetralin gleichzeitig als Liisungs- mittel und als Wasserstoff-Donator dient. Bei der letzten Reaktion arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen um 2003 ; in der Reoel ist die Umsetzung nach I bis 5 Stunden beendet.
Es ist ferner m¯glich. die Reduktion eines Flavons so durchzuführen, dass gleichzeitig die Ketogruppe in 4 Stellung zu einer CHCO-oder zu einer CH.-Gruppe reduziert wird. Beispielsweise erhält man das 4-Hydroxy -flavanderivat durch Reduktion mit Natrium-oder Alu miniumamalgam oder mit Raney-Nickel in wässrigem Alkohol, wobei man bei Raumtemperatur oder in der Wärme bzw. Siedehitze arbeiten kann ; die Umsetzung ist nach 1/2 Stunde bis 3 Tagen beendet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach blichen Methoden erhalten werden. Beispielsweise sind die Flavyliumsalze erhältlich durch Kondensation eines gegebenenfalls in 5-Stellung verätherten oder veresterten 2,5-Dihydroxybenzaldehyds mit einem Keton der Formel R3 CH2COAr. die A2- oder A3-Flavene durch Reduktion der entsprechenden Flavyliumsalze mit Li thiumaluminiumhydricl.
Es ist ferner möglich, in eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln eine Doppelbindung in 2. 3-Stellung einzuf hren. Dabei ist es nicht notwendig. die Verbindung T zu isolieren ; man kann auch das dehydrierende Mittel auf das rohe Reak tionsgemisch, das die Verbindung I enthält, einwirken lassen. Ferner kann man bei Verfahren zur Herstellung der Verbindung I ein dehyd rierendes Mittel zusetzen und nach beendeter Reaktion das 2, 3-Dehydroderivat von T clirekt isolieren.
Der Ausdruck ¸dehydrierende Mittel¯ ist nach der Erfindung in weitem Sinne zu verstehen. Geeignet sind beispielsweise Hafogene wie Chlor. Brom oder Jod, N Haloamide, Selendioxid, Wasserstoffperoxid, Dehydrie rungskata) ysatorcn wie Palladium. vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors, halogenierte Chinone wie Chloranil und 2.3-Dichlor-5.6-dicyanchinon. Pyridi niumhromidperbromid und andere Stoffe. die aktives Hatogen erzeugen. Di ; Dehydrierung kann einstufig oder auch in mehreren Stufen erfolgen, zum Beispiel durch Umwandlung eines Flavanons in das entsprechende Tso- ni n keton und anschliessende Hydrolyse oder Reduktion desselben.
Als 2.3-Dehydroderivate kommen insbesondere Flavone der Formel I (R@ = O, Doppelbindung in 2. 3-Stel- lung) in Frage. Zur Herstellung solcher Flavonderivate kann man die entsprechenden Flavanone mit dehydrierenden Mitteln behandeln.
Zur Dehydrierung kann man beispielsweise die Flava- none (I. R1 = O) mit Halogenen. vorzugsweise mit Chlor oder Bro behandeln und anschfiessend Halogenwasserstoff abspalten. Bei dieser Umsetzung k¯nnen phenolische OH-Gruppen auch in geschützter Form vorliegen und wie beschrieben in Freiheit gesetzt werden. Geht man von einem Flavanon aus, so kann die Reaktion über die Stufe des 3-Haloflavanons geleitet werden.
Beispielsweise gelingt es glatt, in ein in 3-Stellung unsubstituiertes Ftavanonderivat durch Bromierung unter Lichteinwirkung ein Halogenatom in 3-Stellung einzuführen. Die Dehydrohalogenierung der 3-Haloflavanone kann mit alkoholischem, vorzugsweise methanolischem Alkali oder äthanolischem Kaliumhydroxid oder auch durch Einwir kung tertiärer Amine, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin, Picolin, ferner mit Lithiumchlorid oder -bromid und Li thium arbonat in Dimethylformamid erfolgen, vorzugs- weise bei Raumtemperatur.
Anstelle von Halogenen kann man bei der Haloge- nierung auch N-HalogencarbonsÏureamide oder-imide verwenden. vorzugsweise N-Chlor-und N-Bromsuccinimid. In diesem Falle verlÏuft die Reaktion je nach der Menge des verwendeten Agens stufenweise. Geht man von einem Flavanon aus, so wird zunächst ein Halogen- atom in 3-Stellung eingef hrt. Durch überschüssiges Reagens erfolgt die Umwandlung zum Flavon, wobei in 3-Stellung ein Halogenatom erhalten bleiben kann. Die Reaktion wird vorzugsweise durch mehrstündiges Kochen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lö sungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt. Peroxide, vorzugsweise Benzoylperoxid und/oder Bestrahlung der L¯sung beschleu. nigen die Umsetzung.
Eine andere Dehydrierungsmethode besteht in der Umsetzung des Davanons (I. R, = O) mit Selendioxid.
Die Reaktion wird vorzugsweise in der Hitze durch oeführt, wobei man sich eines hoch siedenden Liisungs- mittels bedient. Vorzugsweise kommen dafiir Xylol.
Amylalkohol, Acetanhydrid und Ïhnliche in Frage ; die Reaktionszeit betrÏgt im allgemeinen 3 bis 15 Stunden.
Arbeitet man in Acetanhydrid. so ist ein intermediärer Schutz von phenolischen Hydroxygruppen nicht notwendig. Andernfalls gelingt die Reaktion besser mit geschütz- ten, zum Beispiel veresterten Hydroxygruppen.
Ein weiteres günstig zu verwendendes Dehydrierungs- mittel ist Wasserstoffperoxid in alkalischer L¯sung; be sonders günstig sind mit dieser Methode 3-Hydroxy flavone (Flavonole) erhÏltlich. Man arbeitet vorzugsweise in wässriger, wässrig-alkoholischer ocler alkoholischer, beispielsweise methanolischer Lösung und bei Raum- temperatur. zu Beginn der Reaktion auch unter K hlung.
Das Peroxid wird in etwa 10- bis 30%iger wÏssriger L¯sung im Überschuss verwendet. Die Reaktion ist im wesentlichen nach einigen Stunden beendet; vorteilhaft lÏsst man noch einige Zeit. beispielsweise über Nacht, stehen, um sie verständig zum Abschluss zu bringen.
Eine weitere Methode ist die Dehydrierung von Fla vanonen (vorzugsweise von 3-Hydroxy-flavanonen) mit Palladium in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors. Als Acceptoren verwendet man in der Regel ungesättigte Säurederivatc wie Zimtsäure. Maleinsäureanhydrid oder Ïhnliche Verbindungen. Vorzugsweise arbeitet man dabei in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel wie Was- ser und in der WÏrme. etwa zwischen 50 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel.
Eine weitere Variante besteht in der Umsetzung der Flavanone mit Estern der salpetrigen SÏure. vorzugsweise Butyl- oder Isoamylnitrit, in Gegenwart von Säure, vor zugsweise Minerafsäure, und anschiiessende Umwandlun- en der erhaltenen Isonitrosoketone. Beispielsweise kann man das Isonitrosoketon durch Hydrolyse mit siedender 10%iger SchwefelsÏure in Eisessig oder mit Satzsäure in das entsprechende Flavonol berf hren. Arbeitet man bei der Nitrosierung des Flavanons mit einem Überschuss an Säure, so erhält man direkt clas Flavanol. Behandelt man dagegen das Isonitrosoketon mit reduzierenden Mitteln. z. B. Zinn (II) chlorid so gelangt man zu 3-Aminoflavonen.
Die vorstehende AufzÏhlung der erfindungsgemÏss zu verwendenden Dehydrierungsmittel soll nur beispielhaft sein. Es ist natürfich im Rahmen der Erfindung mög- lich. auch andere Dehydrierungsmittel unter geeigneten Bedingungen zu verwenden.
In einer Verbindung der Formel I ist es möglich, einen oder mehrere der Substituenten RI bis R-, in andere Substituenten R, bis R@ umzuwandeln.
So kann man geschützte Hydroxygruppen durch Hydrolyse oder Reduktion wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydro pyranyl-oder Benzyläther geschützte Hydroxygruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wäs- serig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium-oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Benzyloxygruppen kann man hydrogenolytisch spalten.
Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Solche Hydroxygruppen können phenolischer (in 6-, 3'-und/oder 4'-Stellung) oder alkoholischer Art sein (in 3-oder 4-Stellung oder als Sub- stituent an einer Alkoxygruppe).
Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden,-sulfaten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie Natrium-oder Kaliumhydroxid oder-carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Wichtig ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder saure Gruppen als Substituenten enthalten. Dementsprechend können die phenolischen Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyljoclid, Dimethylsulfat, Äthyl-, Propyl-, Iso propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-.
Amyl-, Isoamylhalogeniden, 2-DialkylaminoÏthyl-, wie 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Di ÏthylaminoÏthyl-. 2-MethylÏthylaminoÏthylhalogeniden, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholino- äthyl-oder 3-Dialkylamino-propyl-halogeniden oder mit den entsprechenden Alkoholen. Solche Verätherungen crfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkali- phenolaten (Natrium-oder Kaliumphenolaten) ausgeht.
Es ist aber auch m¯glich. die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen. bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie SchwefelsÏure, PhosphorsÏure, p-Toluolsulfonsäure, umzuset- zen. Auch mit Halogencarbonsäuren oder deren Deri vaten. beispietsweise Estern. Amiden, Nitriten, können die phenoliscnen OH-Gruppen veräthert werden ; insbesondere kann auf diese Weise der Rest R@-CO-CHR6- -O-in 6-Stellung eingef hrt werden.
Geeignete Halogen carbfinsauren sind beispielsweise Chlor- oder Bromessig sÏure, α-Chlor- oder α-BrompropionsÏure . α-Chlor- oder α-BrombuttersÏuren, α-Chlor- oder α-BromvaleriansÏure, α-Chlor- oder α-BromcapronsÏuren. α-Chlor- oder α- Bromheptansäuren wie a-Clilor-oder 7-Bromisoamyl- essigsÏure. sowie cleren Methyl-und Äthylester, Amide, Dialkylamide oder Nitrile.
Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-. Isobutter-, Valerian-. Isovalerian-oder Capronsäure erfolgen. vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Minera ! säure wie Schwefelsäure oder Satzsäure.
In einer Verbindung der Formel I, in der R, = R ;- -CO-CHR,-O ist, kann ferner der Rest R, durch Veresterung, Verseifung, Amidierung oder Alkylierung in einen anderen Rest R@ bergef hrt werden. Eine Vereste rung erfotgt in übticher Weise bei solchen Verbindungen, in denen R-eine Hydroxygruppe bedeutet. Beispielsweise kann man die Umsetzung mit Methanol oder ¯thanol in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen L¯sungsmittels und unter Anwendung azeotroper Veresterungsmethoden oder auch durch Behandeln mit Diazomethan oder Diazoäthan in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan vornehmen.
Bedeutet der Rest R Methoxy oder Äthoxy, so kann er nach den oben beschriebenen Methoden verseift oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären bzw. sekundären Alkylaminen, gegebenenfalls cyclischen Aminen in die entsprechenden Säureamide übergeführt werden. Falls der Rest R ; eine freie Aminogruppe bedeutet, so kann er durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, ¯thyl-. Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, rsobuty)-, Amyl-. Isoamylhalogeniden oder mit Dimethyl-oder DiÏthylsulfat oder mit 1,4-Dichlor- oder 1,4 Dibrombutan, 1, 5-Dichlor- oder 1,5-Dibrompentan in eine Alkylamino-bzw.
Dialkylaminogruppe, die gege benenfalls auch cyclisch sein kann, umgewandelt werden.
Schliesslich ist es m¯glich, basische Flavanoide der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physio logisch verträälichen Säureadditionssalze überzuführen.
Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-oder SulfonsÏuren, wie Ameisensäure, EssigsÏure, Propionsäure, PivalinsÏure. DiÏthylessigsÏure, OxalsÏure, MalonsÏure, BernsteinsÏure, PimelinsÏure, FumarsÏure, MaleinsÏure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren.
Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropion- säure, Citronensäure, GluconsÏure, AscorbinsÏure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure. Naphthalin-mono-und -disulfonsäure, Schwefelsäure, SalpetersÏure, Halogenwasserstoffsäuren, wie ChlorwasserstoffsÏure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophos phorsäure verwendet werden.
Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln erhalten werden :
EMI4.1
worin R., H oder AlkyI mit I-5 C-Atomen und R-OH. Alkoxy mit I-6 C-Atomen, NH., alkyliertes Amino mit i-8 C-Atomcn, 2-Hydrox äthylamino, Pyr- rolidino. Piperidino oder Morphotino bedeutet, R. bis R@ die angegebene Bedeutung haben und in 2,3 Stellung eine zusätzliche Doppetbindung vorhanden sein kann. worin aber der Rest R COCHR, ;
insgesamt höch- stens ! OC-Atome besitzt ;
EMI4.2
worin Rs OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit I-6 C-Atomen oder R@-CO-CHR6-O-, R@ OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit I-6 C-Atomen, Benzyloxy, Dialkylaminoalkoxy mit 4-7 C Atomen oder Dialkylamino mit 2-4 C-Atomen, R10 H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, Rll Hoder CH3O, R ;
, und R,, zusammen auch Methylendioxy bedeuten, R,, R6 und R7 die angegebene Bedeutung haben und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R1n = H und R, = O ist und in 2, 3 Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, R11 nur dann CH, bedeutet, wenn nicht gleichzeitig Rs OH oder CH30 und R., CH, O bedeuten, und R,, und R11 nur dann zusammen Methylendioxy bedeuten, wenn nicht gleichzeitig R, OH bedeutet, und R11 nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig Rs OH oder CH30 und R9 CH30 bedeuten, und worin ferner, falls R4 = O und in 2,3-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, R11 nur dann H bedeutet,
wenn nicht gleichzeitig R, und R !, beide OH oder beide CH30 und R, H oder OH bzw. Rs C2H3O, C2H5O oder CH30 und R1 H bzw. R, und R", OH und R9 CH3O bedeuten ;
EMI5.1
worin R1- H, OH oder H, H oder H, NH, bedeutet und R,. R.. R, und R. die angegebene Bedeutung haben ;
EMI5.2
worin R, Alk l mit 1-3 C-Atomen bedeutet R,. Ruz R, und R-, die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann ;
EMI5.3
worin R14 OH, CH3O.
Acyloxy mit I-6 C-Atomen oder Tetra hydropsranyl- (2)-oxy bedeutet, R2 bis R, ; die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R3 = H und R, = O ist und in 2,3 Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, R, nur dann CH30 bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R14 CH3O und R. CH30 oder CH3OCH2O bzw. RIZ OH und R.
CHJO bedeuten und R-und Rs nur dann zusammen Methylendioxy bedeuten, wenn nicht gleichzeitig R14 OH bedeutet und R, nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig RI, OH oder CH3O und R2 CH3O bedeuten, und worin ferner, falls R4 = O und in 2, 3-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, R3 nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R14 und R2 beide OH oder beide CH30 und R, H oder OH bzw.
R14 und R3 OH und R, CH3O bedeuten;
EMI5.4
worin Rl, 3 Alkoxy mit 1-3C-Atomen bedeutet, R1,R2,R4 und R3 die angegebene Bedeutung haben und in 2, 3-Stellung eine zusÏtzliche Doppelbindung vorhanden sein kann ;
EMI5.5
worin R1,R2, R, und R. die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppetbindung vor- handen sein kann ;
EMI5.6
worin R, bis R, die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R3 = H und R, = O ist und in 2, 3 Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, R¯ nur dann CH bedeutet, wenn R, weder OH noch CH30 noch NH2 bedeutet, und worin ferner, falls R, = O und in 2,3-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, R3 nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R, und R beide OH oder CH, 0 oder C, H@ ; O bzw. R, C.. H. O und R.
CH30 bedeuten und R3 nur dann OH bedeutet, wenn nicht gleichzeitig Ri und R beide OH oder CH, O bzw. R, OH und R2CH3O bedeuten ;
EMI6.1
worin R,, H, OH, CH3O, CH3 oder C2H5, R17 H, Acyl mit I-6 C-Atomen, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Dialkylaminoalkyl mit 4-7 C-Atomen, Tetrahydro pyranyl- (2), oder die Gruppe R20COCHR6-, R"HO, Alkoxy mit I-5 C-Atomen oder Dialkylamino alkoxy mit 4-7 C-Atomen, und R19 H oder R@@@ R20 HO@ CH@O@ C2H3O, NH2 oder alkyliertes, gegebe nenfalls cyclisch. es Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen bedeuten.
R, ; die angegebene Bedeutung hat und in 2,3-Stellung eine zusÏtzliche Doppelbindung vorhanden sein kann.
Die neuen Flavanoide können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human-oder Veterinär- medizin einbesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche or anischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die fi ; r die parenterale, enterale oder topikale Ap plikation geeignet sind und die mit den neuen Verbin dungen nicht in Reaktion treten. wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milch- zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw.
Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emu) sionen oder Tmplan- tate. Fiir die enterale Applikation k¯nnen ferner Tabletten oder Dragées, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes. die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen. wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes der mit Puffersubstanzen versetzt sind. angewendet werden.
Die nach dem erfindunsgemässen Verfahren erhÏltlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosie rung von I bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
Die Ausdrücke ¸cis¯ und ¸trans¯ in den nachstehenden Beispielen beziehen sich auf die Substituenten in 2und 3-Stellung.
Bei. 5piel 1 2 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavyliumchlorid werden in 100 ml absolutem Äther mit 1, 6g Lithiumaluminium- hydrid 30 Minuten bei Raumtemperatur geriihrt.
Man erhÏlt 6-Hydroxy-4'-methoxy-2-flaven vom. F.
183 (ausMethanol,/Äther).
Analog wird hergestettt : 6. 4'-Dimethoxy-2-flaven. F. 148-150#.
Beispiel 2 a) t g Platindioxid wird in 150 ml Methanol vorhy driert und dann mit 4 6. 6,4'-Dimethoxy-flavyliumchlorid versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. filtriert, destilliert das Methanol ab und kristallisiert das entstandene 6,4'-Dimethoxy-flavan aus Methanol mit Ivohle um. F. 91-92#.
Ana'ou sind erhältlich : 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan, F. 165-166# ; cis-6-Hydroxy-3, 4-dimethoxy-flavan, F. 176-177 ; cis-3-Methoxy-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavan, F.
223-224 ; trans-3-Methyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavan, F.
164-165#. b) I g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan werden mit 5 mi Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 50 erhitzt. Nach dem Abk hlen arbeitet man mit Wasser und Chloroform auf und kristallisiert das 6-Acetoxy-4'-meth- oxy-flavan aus Methanol um. F. 90 .
Analog werden die durch Hydrierung der entsprechenden Flavy ! iumsalze erhältlichen 6-Hydroxyverbindungen acyliert zu : 6-Acetoxy-4'-dimethylamino-flavan, F. 110-111# ; cis-3, 4'-Dimethoxy-6-acetoxy-flavan, F. 136-139#; cis-3-Methyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavan. F. 98-99 ; trans-3-Mcthyl-6-acetox,-4-methoxy-flavan, F. 127 bis 128#; cis-3-Methyl-6-acetoxy-3'.4'-methylendioxy-flavan, F.130 bis 132# ; trans-3-Methyl-6-acetoxy-3',4'-methylendioxy-flavan, F.
125-127# ; 3-¯thoxy-6-acetoxy-4'-methoxy-flavan, F. 91-92# ; trans-3-Methyl-6.4'-diacetoxy-flavan, F. 165-166#: 6-Trimethylacetoxy-4'-methoxy-flavan ; 6-Caproyloxy-4'-methoxy-flavan. c) 20.3g cis-3-Methyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavan werden in 400 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 45 Mintiten bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst in 3 Litern Eiswasser. säuert mit 50 ml konzentrierter Salzsäure an. saugt das entstandene cis-3-Methyl-6-hydroxy -4'-methoxy-flavan ab, wäscht mit Wasser neural, trocknet und kristallisiert aus Methanol um. F. 142-144#:
Analog sind durch Verseifung der entsprechenden Acetateerhättuch : 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan.
F. 165-166#: cis-3,. 4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan. F. 176-177# : trans 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan. F. 142#. trans-3-Methyl-6-hydroxy-3.4'-methylendioxy-flavan. F.
164-165# cis-3-Methyl-6-hydroxy-3'.4'-methylendioxy-flavan. F. 95 bis 97" : ¯ cis-3-Methoxy-6-hydroxy-3'.4'-methylendioxy-flavan. F.
223-224@ d) 2g cis-3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan und 17,6 Gramm Kaliumhvdroxid werden warm in 60 ml 50%igem Methanol gel¯st und dann bei Raumtemperatur unter R hren innerhalb 20 Minuten mit 20,8 ml Diäthylsulfat versetzt. Man r hrt weitere 30 Minuten bei Raumtem- peratlir, kocht dann 1 Stunde und k hlt ab. Das Roh produkt wird abfittriert, mehrfach mit Chloroform ausgekocht. die vereinigten Entrakte werden eingedampft.
Bei der Umkristallisation des Rückstandes aus Niethanol erhÏlt man cis-3,4'-Dimethoxy-6-Ïthoxy-flavan, F. 126 bis 28 C.
Beispiel 3 3, 1 werden in 70 ml Äthanol mit 5 g Raney-Nickel als Katalysator 12 Stunden bei 85@ hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das L¯sungsmittel abdestilliert und der Rückstand an neutratem Aluminiumoxid chromatographiert. Die Elution mit Chloroform ergibt 6-Methoxy-4'-isopropoxy-fla vanon (F. 110#) und 4-Hydroxy-6-methoxy-4'-isoprop- oxy-flavan (F. 110 ) neben unverändertem Ausgangs- material.
Beispiel 4 a) 1, 1 g 6-Hydroxy-4'-isoamyloxy-flavon und 0,4g 5%ige Palladiumkohle werden in 40 ml Tetralin 2 Stunden auf 200 erhitzt. Dann wird abgek hlt, der Katalysator abfiltriert, der Extrakt wird mit wenig Äther dreimal gewaschen und angesäuert. Dabei fällt 6-Hydroxy -4'-isoamyloxy-flavanon aus. es wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert ; F. 163-165 . b) 1, 4 g 6-Hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanon, 0, 9 g BromessigsÏureÏthylester (oder ChloressigsÏureÏthylester) und 0, 7g Kafiumcarbonat werden in 15ml absolutem Aceton 24 Stunden am R ckfluss aekocht. Das Gemisch wircl mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Aus dem Extrakt wird 4'-Isoamyloxy-flavanon-6-oxy essigsäure-äthylesier erhalten, der nach Umkrista ! ! isieren aus Äthanol bei 92-93 schmilzt.
Beispiel 5
1.1 g 3,6-Dihydroxy-3'-methoxy-4'-isopropoxy-flavon und 8.5g Natriumcarbonat werden in 100 ml kochendes Wasser unter Stickstoff eingetragen. Dazu werden unter Rühren 20g Natriumdithionit gegeben. Nach 30 Minuten wird auf 0# abgek hlt, nach Zugabe von 15 ml konzentrierter Satzsäure wird das Gemisch 3 Stunden bei 0 stehengeiassen. Das abgeschiedene unveränderte Ftavo- no] wird abfiltriert, das Filtrat mit ¯thylacetat gr ndlich extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt und das erhaltene 3,6-Dihydroxy -3'-methoxy-4'-isopropoxy-flavonon aus wÏssrigem ¯tha nol umkristallisiert.
Beispiel 6 a) 2g 6-Hydroxy-4'-methoxy-2-flaven werden in Gegenwart von 500 mg Raney-Nickel in 15 mi Äthanol hydriert. Nach Aufnahme von I Mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei 6-Hydroxy-4'-methoxy- -flawan erhalten wird. Nach chromatographischer Aufreinigung und Umkristallisation aus Methanol schmilzt es bei 165-166 .-anal können erhalten werden : 3-lsopropyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan. F. 67-68# ; 6-Hydroxy-4'-äthoxy-flavan.
Analog wird 3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-3-flaven (hergestellt aus dem entsprechenden Flavyliumchlorid mit Lithiumaluminiumhydrid) zu cis-3,4'-Dimethoxy-6-hy droxy-flavan (F. 176-17 ) hydriert. b) 2.5 g 6 Hydroxy-4'-Ïthoxy-flavan. 0.9 g Chloracet- amid und 2. 5g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 25 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren 48 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Dann wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, cler Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Abdestillieren des Chloroforms erhält man 4-Äthoxy-flavan- -6-oxyessigsäureamid. c) 2 g 4'-Äthoxy-f) avan-6-oxyessigsäure-amid werden in 40 ml absolutem Benzol gel¯st und mit einer Suspension von 2g Natriumamid in 10 ml Toluol sowie 5 g n-Propylbromid versetzt. Man kocht das Gemisch 5 Stunden unter R ckfluss, giesst auf Eis, trennt die Benzolphase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und genêt ein, wobei 4-Äthoxy-flavan-6-oxyessig- säure-cli-n-propyl-amid erhalten wird. d) Analog Beispiel ib) erhält man aus cis-3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan den cis-3, 4'-Dimethoxy-flavan -6-oxyessigsÏure-Ïthylester.
F. 73-74 .
Beispiel 7 a) 2, 4 g trans-3-Methyl-4-hydroxy-6-tetrahydropyra nyloxy-4'-äthoxy-flavan werden in 100 mi Dioxan gelöst, mit 1, 2 g Palladiumchlorid versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. die Dioxanl¯sung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung des restlichen Dioxans nochmals eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei trans-3-Methyl-6-tetrahydropyranyloxy-4'-Ïthoxy-flavan erhalten wird. b) 2g trans-3-Methyl-6-tetrahydropyranyloxy-4'-äth- oxy-flavan werden in 50 ml 5%iger wÏsserig-Ïthanolischer SalzsÏure 2 1/2 Studen unter R ckfluss gekocht.
Nach dem Abk hlen arbeitet man mit Chloroform und Wasser auf, wobei trans-3-Methyl-6-hydroxy-4'-Ïthoxy -flavan erhalten wird.
Analog können trans-3-Methyl-6-hydroxy-4'-flavan (F. 142#, aus Äther) und trans-3-Methyl-6-hydroxy-4'- -isoamytoxy-fiavan erhalten werden.
Beispiel 8
2 g 6-n-Butoxy-4'-(2-diÏthylaminoÏthoxy)-flavonol werden mit 0. 5 g Raney-Nickel in 30 ml Äthanol bei 120# unter Druck von 40 at Wasserstoff hydriert. Nach dem Abk hlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Kristallisation des cis-3-Hydroxy-6-n-but oxy-4- (2-diäthylaminoäthoxy)-flavans eingeengt.
Beispiel 9
2,5 g Platinoxid werden in 700 ml Methanol vorhydriert und dann mit 33,9g 3-Methyl-6-hydroxy-4' -methoxy-flavyliumchlorid versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, gibt 35 ml Pyridin zu, filtriert unter Stickstoff das Platin ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das cis-3 -Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan wird durch Chro matographie an Kieselgel und Umkristallisation aus Methanol gereiniot. F. 142-144#C.
Analog können durch Hydrierung der entsprechenden Flavyliumchloride erhalten werden : cis-3-Methyl-6-hydroxy-3'.4'-methylendioxyflavan, F. 95 bis 97 . cis-3-¯thyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan (Acetat. F. 97 bis 98#).