CH478826A - Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Furazanderivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die   o- oder    m-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen,   Fibrosftis,    Bursitis, Myositis, Spondylitis,   Discopathien    und Torticollis, verwendet werden.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1 und R2 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die   Methyl-, Athyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyloder die 2,2-Dimethylpropylgruppen sein, R1 kann die   o-,      oder    p-Stellung einnehmen.



   Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher X1,   X2    und   Xl    Wasserstoff oder Acylreste einer organischen Säure, und R1 sowie R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, cyclisiert und Verbindungen, in denen X1,   Xe    und   XQ    Acylreste bedeuten, gleichzeitig hydrolysiert.



   X1,   X2    und   X3    können je als Acylrest einer Carbonsäure z. B. den Acetyl- oder Benzoylrest sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen.



  Falls X1 und/oder   X2    je den Acylrest einer Carbonsäure sind bzw. ein Acylrest ist und   Xg    ein Wasserstoffatom oder der Acylrest einer Carbonsäure ist, eignen sich als Kondensationsmittel insbesondere Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ferner Erdalkalimetallhydroxyde, wie Calcium- oder Bariumhydroxyd oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxyden entsprechen. Diese Kondensationsmittel werden zweckmässig in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel eingesetzt, z. B. in Wasser, oder in einem niederen Alkohol, wie z. B. Methanol oder Athanol.



  Ein weiteres Kondensationsmittel, welches eingesetzt werden kann, ist Phosphoroxychlorid. Man verwendet es vorzugsweise, wenn X1,   X2    und   Xl    Wasserstoffatome sind.



   Eine Gruppe von Ausgangsstoffen der Formel II erhält man beispielsweise wie folgt: Man geht von Phenylglyoxim aus, das im Benzolring durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, und setzt dieses mit Chlor in Eisessig zu einem entsprechenden Phenyl-chlor-glyoximderivat um, das mit Benzoylchlorid in abs. Benzol das entsprechende   O'-Benzoyl- 1 -chlor-2-phenyl-glyoxim-    derivat liefert; die erhaltene l-Chlor-verbindung wird mit 6-n Ammoniak unter Abspaltung von Chlorwasserstoff in das O-Benzoyloxim des   Phenylglyoxylamid    oxims übergeführt, welches im Benzolring durch die Reste R1 und R2 substituiert ist.



   Die neuen Wirkstoffe können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50-6000 mg.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60-90 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer  Herstellung kombiniert man den Wirkstoff   z.B.    mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder   Citruspulpenpulver;    Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.

   Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche   z.B.    noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden,   z.B.    zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen   z.B.    Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride,   z.B.    Kakaobutter, ferner Polyäthylenglykole, z. B. Carbowax von geeignetem Molekulargewicht, oder höhere Fettalkohole.



   Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig 1-10 % Wirksubstanz, Wasser sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden: Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natrium-dehydrocholat, Morpholin-desoxycholat,   Äthanolamincholat,    Inositphosphatid- und ölarme Lecithinpräparate, gegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Diolein, und/oder deren Polyoxyäthylenderivate. Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1-5 % Wirkstoff, 10-25 % Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride,   z.B.    das Handelsprodukt Cremophor ELF.



   Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern:
50,000 kg   3-Amino-4-(3 ,4-xylyl)-furazan    werden mit 2,000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt.



  Die erhaltene Masse wird mit 1,200 kg Stearinsäure in 4 Liter Äthanol befeuchtet und während 15 Minuten gemischt. Dann fügt man 1,200 kg Gelatine in 16 Liter destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 Minuten. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm2 und anschliessend mit 4,000 kg Kartoffelstärke, 1,200 kg Talk und 0,400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während einer Stunde gemischt.



  Die erhaltene Masse wird zu 100 000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Man suspendiert 0,35 g   a-(3 ,4-Xylyl)-a-benzoyl-ss-    benzoylamino-glyoxim in 10 ml 20 % iger wässeriger Natronlauge. Das Gemisch wird unter Rühren im Wasserbad während 5-10 Minuten auf etwa 800 erwärmt.



  Das Produkt schwimmt zuerst an der Oberfläche der Flüssigkeit und geht dann im Verlaufe der Reaktion in Suspension. Nach Abkühlen extrahiert man das Produkt mit Äther. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert, eingedampft. Der Rückstand wird in   Isopropa    nol umkristallisiert. Man erhält so reines 3-Amino-4 (3,4-xylyl)-furazan vom Smp.   109-112 .   



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Man löst 0,58 g   (3,4-Xylyl)-amino-glyoxim    (a-Isomer) in einem Gemisch von 10 ml Dioxan puriss und 1,35 g Kollidin. Dann versetzt man die Lösung in der Kälte mit 1,57 g Benzoylchlorid und man lässt das Gemisch 4 Stunden stehen. Dann verdünnt man mit Wasser und Chloroform. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rohe Dibenzoat wird in Aceton und Benzol umkristallisiert, Smp.   196-198 .   



   Beispiel 2
Man suspendiert 0,5 g   a-(3,4-Xylyl)-a-acetyl-p-acet-      aminoglyoxim    in 20 ml 20 % iger wässeriger Natronlauge. Diese Suspension wird 1/2 Stunde am Rückfluss erhitzt, wobei die Kristalle zu einem Öl zerfliessen.



  Nach dem Abkühlen kristallisiert das   Ö1.    Die Kristalle werden mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 3-Amino-4 (3,4-xylyl)-furazan vom Smp.   111-113 0.   



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 72 g rohem Natriumsalz des   (3,4-Xylyl)-glyoxal-aldoxims    [M. Furukawa, T. Ueda, Chem. Pharm. Bull. (Tokio) 8, (1960) 867] in 200 ml Eiswasser wird mit 300 ml Alkohol und 27,0 g Hy  droxylamin-hydrochlorid    versetzt. Die erhaltene Suspension wird über Nacht gerührt. Es bildet sich eine Lösung, die mit Aktivkohle entfärbt wird. Man dampft den Alkohol ab und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt. Man kocht diese Suspension 10 Minuten am Rückfluss, kühlt ab und filtriert das Produkt, das noch mit ein wenig kaltem Chloroform gewaschen wird.



   Man erhält so (3,4-Xylyl)-glyoxim vom Smp. 164 bis 1650 als farblose Kristalle. b) Zu einer Suspension von 18,5 g (3,4-Xylyl)glyoxim in 160 ml absolutem Äther gibt man eine Lösung von 9,6 g flüssigem Distickstoff-tetroxyd in 50 ml absolutem Äther. Die erhaltene Lösung wird 10 Minuten im Eisbad, dann noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie zur Trokkene eingedampft und der Rückstand mit etwas Äther gewaschen.

   Man erhält so   (3,4-Xylyl)-glyoxylonitril-    oxyd-oxim vom Smp.   77-780.    c) Eine Lösung von   8,8    g   (3,4-Xylyl)-glyoxylnkril-    oxyd-oxim in 330 ml   Ather    wird auf   0-5     gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren innert 10 Minuten mit 11,3 ml konzentrierter, wässeriger Ammoniaklösung versetzt. Die erhaltene gelbliche Emulsion wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wird sie unter Kühlung mit Eiswasser mit 6n Salzsäure sauer gestellt. Die saure, wässerige Phase wird abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit wennig Aktivkohle gereinigt und filtriert. Das farblose Filtrat wird mit festem Natriumbicarbonat sorgfältig neutralisiert. Ein farbloses, kristallines Produkt fällt aus.

   Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei   40C    getrocknet.



  Man erhält   (3 ,4-Xylyl)-amino-glyoxim    (a-Isomer) vom Smp.   1521540.    Dieses Produkt ist fast farblos und praktisch rein.



     Man    suspendiert 1 g a-(3,4-Xylyl)-amino-glyoxim in 10 ml Acetanhydrid und rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden. Das Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das   a-(3, 4-Xylyl)-a-acetyl-ss-    acetamino-glyoxim vom Smp.   159-1610.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher Rr Wasserstoff oder eine niedere Allcylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die oder m-Stellung einnimmt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher X1, X2 und X3 Wasserstoff oder Acylreste einer organischen Säure, und R1 sowie R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, cyclisiert und Verbindungen, in denen X1, X2 oder X3 Acylreste bedeuten, gleichzeitig hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt, in denen X1, X2 und X1 von Carbonsäuren abgeleitete Acylreste bedeuten.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.