Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren Herstellung von Dibenzocycloheptenen der Formel
EMI1.1
und deren nichttoxischen Säureadditionssalze, worin
R'und R"Niederalkyl bedeuten oder R'und R"zu sammen mit dem N-Atom einen 1-Piperidyl-, 1-Pyrrolidyl-, 4-Morpholinyl-oder l-Niederalkyl-4-piperazinyl- Rest darstellen ;
X und X'Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Trifluormethyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkyl-mercapto, Niederalkyl-sulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkyl-sulfamoyl oder Diniederalkyl-sulfamoyl bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R"'und R""Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel in Gegen wart eines sauren Katalysators einer Hydrolyse und 5, 10
Dehydratation unterwirft.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man z. B. folgende Dibenzocycloheptene herstellen :
10, 1 1-Dihydro-5, 10-epoxy- 1 1-hydroxy-5- [3- (I-piperidyl)- -propyl]-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten,
10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- [3- (1-methyl-4- -piperazinyl)-propyl]-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten,
10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- (3-dimethyl- amino-propyl)-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten,
10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- (3-methylamino- -propyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten,
7-Chlor-10,11-dihydro-5,10-epoxy-11-hydroxy-5-(3-dime thylamino-propyl)-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten,
10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- (3-methylamino- propyl)
-3-methylsulfonyl-5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten,
10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- (3-dimethyl- aminopropyl)-3-trifluormethyl-5H-dibenzo [a, d]-cyclo hepten,
10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5-(3-diäthylamino- propyl)-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten.
Diese Verbindungen weisen antidepressive Wirkung auf und man kann sie in täglichen Dosen von 1 bis 300 mg einnehmen, vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der genannten Formel ist im schweizerischen Patent Nr. 475 236 beschrieben.
Die Überführung des Carbinols in die entsprechende 5, 10-Epoxy-ll-hydroxyverbindung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Als saurer Katalysator eignen sich besonders p-Toluolsulfonsäure, Schwefel- säure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure. Als inertes Lösungsmittel eignet sich eine grosse Zahl von ; olchen. Bevorzugt werden aber niedrige Alkanole, zum Beispiel Methanol, Athanol oder Isopropanol. Wenn das 'rodukt im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, cann man das Produkt in ein entsprechendes Salz über führen und abfiltrieren.
Ist das Produkt im verwendeten Lösungsmittel löslich, so kann das Produkt als Base daraus durch Abdampfen des Lösungsmittels, Behandeln mit Wasser und Alkali und Abfiltrieren des Niederschlages isoliert werden. Das erfindungsgemäss erhaltene Produkt kann durch Mono-Desalkylierung weiterverarbeitet werden. Dabei muss aber die 11-Hydroxygruppe durch Acylierung geschützt werden. Bevorzugte Acylierungsmittel dafür sind Säureanhydride, z. B. Essigsäureanhy- drid, welche zugleich als Lösungsmittel dienen. Zur Desalkylierung erfolgt zunächst die Bildung des entsprechenden Urethans durch Umsetzung mit einem Halogenformiat, z. B. Halogenalkyl-, Halogenaralkyl-oder Halogenarylformiat. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen ; man bevorzugt dabei jedoch die Gegenwart eines solchen.
Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol : oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Heptan, Hexan ; oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur erfolgen. Nach Abfiltrieren kann das gebildete Urethan durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Hierauf erfolgt die Hydrolyse, vorzugsweise in alkalischem Medium, zum gewünschten Produkt, das z. B. durch Extraktion und Abdampfen des Lösungsmit- tels isoliert wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte kommen als geometrische Isomere vor. Man kann die Racemate daraus in die entsprechenden enantiomorphen Verbin dungen z. B. durch fraktionierte Destillation deren Salze mit optisch aktiven Säuren trennen. Im allgemeinen ist die pharmakologische Aktivität der enantiomorphen Verbindungen verschieden, oft sehr stark.
In jenen Fällen, in denen das Carbinol einen Kernsubstituenten enthält, kann die Überführung in die 5, 10 -Epoxy-I1-hydroxyverbindung beide enantiomorphe Verbindungen ergeben. Das Produkt kann deshalb ein in 3-oder 7-Stellung substituiertes 5, 10-Epoxy-11-hydroxyderivat sein, für welches nachstehend die Bezeichnung 3 (7) verwendet wird.
Beispiel I
Cis-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-5, 10 -epoxy-II-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Eine Lösung von 2, 95 g bzw. 0, 008 Mol Cis-3os, 12, (3- -dihydro-2, 2-dimethyl-8- (3-dimethylaminopropyl)-8-hy- droxy-8H-dibenzo [3, 4 : 6, 7] cyclohepta [1, 2-d]-1, 3-dioxol und 3, 0 g bzw. 0, 0158 Mol p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 300 ml absolutem Methanol wird während 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Man neutralisiert die Lösung mit 16 ml l-n Kaliumhydroxyd in Methanol und dampft das Lösungsmittel bei Unterdruck ab.
Der Rückstand wird mit Benzol und Wasser aufgenorn- men und die wässrige Schicht zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und durch Filtrieren durch Filterpapier getrocknet, worauf man zur Trockne bei Unterdruck eindampf. Umkristallisation des Rückstandes aus 50% igem Athanol ergibt das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 145-152 C in einer Ausbeute von 1, 9 g (81%). Eine analytisch reine Probe schmilzt bei 151-153 C, nach wiederholter Umkristallisation aus Cyclohexan.
Analyse für C.. HNO. : berechnet : C 77, 64 H 7, 49 N 4, 53 gefunden : C 77, 67 H 7, 70 N 4, 52
Beispiel 2
Cis-10, 11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5, 10- -epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Eine Lösung von 415 mg (0,001 Mol) Cis-3α,12ss-di- hydro-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-2-phenyl -8H-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 2-d]-1, 3-dioxol und 380 mg (0, 002 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 40 ml absolutem Methanol wird während 8 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 5 nil l-m Kaliumhydroxyd in Methanol alkalisch gestellt und das Lösungsmittel bei Unterdruck abgedampt.
Der Rückstand wird mit Benzol und Wasser aufgenommen, die wässerige Phase mit Benzol extrahiert, die Benzolextrakte vereinigt und mit Wasser gewaschen, durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet, das Benzol bei Unterdruck abgedampft, es hinterbleibt ein öliger Rückstand, welcher durch Zerreiben mit Äther fest wird ; Ausbeute 200 mg (65%), Schmelzpunkt 137-144 C.
Eine gereinigte Probe schmilzt bei 149-152 C, welche identisch mit der Verbindung Cis-10, 11-dihydro-5- (3-di- methylaminopropyl)-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten ist, welche man im Beispiel 1 erhalten hat (gleicher Mischschmelzpunkt und gleiches Infrarotspektrum).
Beispiel 3
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 vorgehend, erhält man die nachstehend aufgeführten Produkte, wenn man anstelle des im Beispiel 1 verwendeten Dioxols die in den Beispielen 3 und 4 des Patentes Nr. 475 236 genannten Verbindungen verwendet :
Cis-5- (3-Diäthylaminopropyl)-10, 11-dihydro-5, 10-epoxy -11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, cis-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- [3- (1-pyrro- lidyl)-propyl]-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, cis-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- [3- (1-pipe ridyl)-propyl]-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, cis-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-5- [3- (1-äthyl-4-piperazi- nyl)-propyl]-11-hydroxy-5H-dibenzo [ad] cyclohepten, cis-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- [3- (4-mor- pholinyl)-propyl]-5H-dibenzoFa, d] cyclohepten, cis-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-5- [3- (N-äthyl-N-methyl- amino)-propyl]-l l-hydroxy-5H-dibenzo [a,
d] cyclo hepten, cis-10, 11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5, 10 -epoxy-11-hydroxy-3 (7)-methylsulfonyl)-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten, cis-3 (7)-Chlor-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)- -5, 10-epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, cis-10, 11-Dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-3 (7) -dimethylsulfamoyl-5,10-epoxy-11-hydroxy-5H -dibenzo [a, d] cyclohepten.
Beispiel 4 Trans-10, 11-Dihydro-5-(3-dimethylatninopropyl)-5, 10 -epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Lösung von 29,4 g (0,08 Mol) trans-3α,12ss-Di- hydro-2, 2-dimethyl-8- (3-dimethylaminopropyl)-8-hydro- xy-8H-dibenzo [3, 4 : 6, 7] cyclohepta [1, 2-d]-1, 3-dioxol und 30, 5 g (0, 16 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 2, 3 Liter absolutem Methanol erhitzt man während 4 Std. auf Rückflusstemperatur. Die gekühlte Lösung wird mit 150 ml einer 1-m Kaliumhyaroxydlösung in Methanol neutralisiert und dann das Lösungsmittel durch Destillation bei Unterdruck abgedampt.
Der Rückstand wird mit Benzol und einer 5% igen wässrigen Natriumhydroxydlösung geschüttelt und die wässrige Schicht dreimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, mittels Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck zur Trockenheit eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan ergibt weisse Kristalle, die bei 156-160 C schmelzen ; Ausbeute 18 g bzw. 73%. Das reine Produkt schmilzt bei 157-158 C nach Umkristallisation aus Benzol und Sublimation bei 140 C und 0, 01 Torr.
Analyse für CoH3N0 : berechnet : C 77, 64 H 7, 49 N 4, 53 gefunden : C 77, 73 H 7, 71 N 4, 73
Beispiel 5
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 vorgehend erhält man die nachstehend aufgeführten Produkte, wenn man die Produkte der im Patent Nr. 475 236 angegebenen Beispiele 6 und 7 anstelle des im Beispiel 4 genannten Dioxols verwendet :
Trans-5- (3-Diäthylaminopropyl)-10, 11-dihydro-5, 10 -epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- [3- (1- -pyrrolidyl)-propyl]-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-10, 11-Dihydro-5,10-epoxy-11-hydroxy-5-[3-(1-pipe ridyl)-propyl]-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-5- [3- (1-äthyl-4-piperazi- nyl)-propyl]-11-hydroxy-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- [3- (4-mor- pholinyl)-propyl]-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-5- [3- (N-äthyl-N-methyl- amino)
-propyl]-11-hydroxy-SH-dibenzo [a, d] cyclo hepten, trans-10, 11-Dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-5, 10 -epoxy-11-hydroxy-3 (7)-methylsulfonyl-SH-dibenzo- [a, d] cyclohepten, trans-3 (7)-Chlor-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylamino- propyl)-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten, trans-10, 11-I) ihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-3 (7) -dimethylsulfamoyl-5, 10-epoxy-11-hydroxy-SH- -dibenzo [a, d] cyclohepten.
Beispiel 6
Cis-11-Acetoxy-10,11-dihydro-5-(3-dimethylamino propyl)-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Eine Lösung von 630 mg (0, 00204 Mol) cis-10, 11-Dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-5, 10-epoxy-11-hydro- xy-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten in 12ml Essigsäureanhydrid wird während 4, 5 Stunden auf Rückflusstemperatur
Reagens Cis-5- (3-Diäthylaminopropyl)-10, 11-dihydro-5, 10-epoxy l l-hydroxy-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten cis-10, 11-Dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-5, 10epoxy-11-hydroxy-3(7)-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten cis-3 (7)-Chlor-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)- 5,
10-epoxy-11-hydroxy-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten cis-10, 11-Dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-3 (7)dimethylsulfamoyl-5, 10-epoxy-11-hydroxy-SH-dibenzo [a, d]cyclohepten erhitzt. Die dunkelgelbe Lösung wird bei Unterdruck abgedampft und der ölige Rückstand in 20 ml Wasser, welches 1 ml 6-n Salzsäure enthält, gelöst. Nach Extraktion wird die wässerige Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt, und die ölige Base mittels Benzol extrahiert. Die gewaschenen Benzolextrakte werden bei Unterdruck eingedampft. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand von 600 mg (84% Ausbeute). Die Base kann in das oxalsaure Salz übergeführt werden, indem man eine Lösung derselben in Isopropylalkohol mit einer Lösung von Oxalsäure in Isopropylalkohol (10% Überschuss) behandelt.
Das auf diese Weise erhaltene cis-11-Acetoxy- -10, 11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-5, 10-epoxy -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-hydrogen-oxalat wird in Form von weissen Kristallen erhalten, welche bei 171 bis 173 C unter Zersetzung schmelzen. Wiederholte Umkristallisation aus Isopropylalkohol und einer Mischung von absolutem Äthanol und absolutem Äther ergibt ein reines Produkt das bei 173-175 C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für CH.. 3NO3. CoH < 04 : berechnet : C 65, 29 H 6, 16 N 3, 17 gefunden : C 65, 27 H 6, 40 N 3, 06
Beispiel 7
Geht man nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 vor, so erhält man die nachstehend genannten Verbindungen, wenn man die nachstehend genannten Acylierungsmittel anstelle des im Beispiel 6 genannten Essigsäureanhydrids verwendet :
Acylierungs-Produkt mittel Propionsäure-cis-10, 11-Dihydro-5-(3-dimethylaminoanhydrid propyl)-5, 10-epoxy-11-propionyloxy-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten Butyrylchlorid/cis-11-Butyryloxy-10, 11-dihydro-5- Pyridin (3-dimethylaminopropyl)-5, 10-epoxy
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten Benzoylchlorid/cis-11-Benzoyloxy-10, 11-dihydro-5- Pyridin (3-dimethylaminopropyl)-5, 10-epoxy
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten Caproylchlorid/cis-11-Caproyloxy-10, 11-dihydro-5- Pyridin (3-dimethylaminopropyl)-5, 10-epoxy
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Beispiel 8
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 vorgehend, erhält man die nachstehend genannten Produkte, wenn man anstelle von cis-10, 11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,
10-epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohep- ten die nachstehend genannten Reagenzien verwendet :
Produkt cis-11-Acetoxy-5- (3-diäthylaminopropyl)-10, 11-dihydro- 5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten cis-11-Acetoxy-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylamino- propyl)-5, 10-epoxy-3 (7)-methylsulfonyl-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten cis-11-Acetoxy-3 (7)-chlor-10, 11-dihydro-5- (3-dimethyl- aminopropyl)-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten cis-11-Acetoxy-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylamino- propyl)-3 (7)-dimethylsulfamoyl-5, 10-epoxy-5H-dibenzo- [a,
d] cyclohepten
Beispiel 9 Cis-11-Acetoxy-5- [3- (N-carbiithoxy-N- -methylamino)-propyl]-10,11-dihydro-5,10-expoxy-5H -dibenzo [a, d] cyclohepten
Eine Lösung von 600 mg (0, 00172 Mol) cis-11-Acetoxy-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-5, 10-epo xy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in 3 ml trockenem Benzol wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0, 7 ml Athylchlorformiat in 2 ml trockenem Benzol gegeben. Eine gelbe Masse scheidet sich ab, welche sich jedoch bei Erwärmung der Mischung wieder löst. Nach Rühren während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur wird das Gemisch abgekühlt, mit Benzol verdünnt, mit 2-n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Abdampfen des Benzols bei Unterdruck hinterlässt ein öliges Produkt, welches 650 mg wiegt (Ausbeute 92, 5%).
Beispiel 10
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 vorgehend erhält man die nachstehend aufgeführten Produkte, wenn man die in den Beispielen 7 und 8 angegebenen Ausgangsstoffe anstelle der Dibenzo-cyclohepten-Verbindung des Beispiels 9 verwendet : Cis-5- [3- (N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyl]- -10, 11-dihydro-5,10-epoxy-11-propionyloxy-5H dibenzo [a, d] cyclohepten, cis-11-Butyryloxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methylamino)- -propyl]-10, 11-dihydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo[a, d] cyclohepten, cis-11-Benzoyloxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methylamino)- -propyl]-10, 11-dihydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo [a, d]- cyclohepten, cis-11-Acetoxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-äthylamino)
- -propyl]-10, 11-dihydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, cis-11-Acetoxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methyIamino)- -propyl]-10, 11-dihydro-5, 10-epoxy-3 (7)-methylsulfo nyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, cis-11-Acetoxy-3 (7)-chIor-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methyl- amino)-propyl]-10, 11-dihydro-5, 10-epoxy-5H-diben zo [a, d] cyclohepten, cis-1 l-Acetoxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methylamino) -propyl]-10, 11-dihydro-3 (7)-dimethylsulfamoyl-5, 10 -epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, cis-11-CaproyIoxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methylamino)- -propyl]-10,11-dihydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo[a,
d] cyclohepten.
Beispiel 11
Arbeitet man nach Beispiel 9, so erhält man die nach stehend aufgeführten Verbindungen, wenn man die ebenfalls nachstehend aufgeführten Halogenformiate verwendet :
Reagens Trans-5- (3-Diäthylaminopropyl)-10, 11-dihydro-5, 10 epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten trans-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)- 5, 10-epoxy-11-hydroxy-3(7)-methylsulfonyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten trans-3 (7)-Chlor-10, 11-dihydro-5(3-dimehylamino propyl)-5, 10-epoxy-11-Hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten trans-10, 11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-3 (7) dimethylsulfamoyl-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten Halogenformiat Produkt Benzylchlor-cis-11-Acetoxy-5- [3- (N-carbobenzoxy- formiat N-methylamino)
-propyl]-10, 11- dihydro-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d]- cyclohepten Phenylchlor-cis-11-Acetoxy-5- [3- (N-carbophenoxy- formiat N-methylamino)-propyl]-10, 11- dihydro-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten Propylchlor-cis-1l-Acetoxy-5- [3- (N-carbopropoxy- formiat N-methylamino)-propyl]-10, 11- dihydro-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d]- cyclohepten
Beispiel 12
Trans-11-Acetoxy-10,11-dihydro-5-(3-dimethylamino -propyl)-S, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Indem man das in Beispiel 6 verwendete cis-10, 11 -Dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-5,
10-epoxy-11-hy- droxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten durch eine äquimo- lare Menge des trans-Isomers ersetzt, und im übrigen im wesentlichen wie im Beispiel 6 beschrieben vorgeht, erhält man trans-l l-Acetoxy-10, 11-dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyl)-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten.
Die Ausbeute an weisser kristalliner Base (Schmelzpunkt 116, 5 bis 120 C) beträgt 79%. Eine analytisch reine Probe der Base schmilzt bei 125 bis 126 C, nach Um- kristallisieren aus Petroläther.
Analyse für GHNOs : berechnet : C 75, 18 H 7, 17 N 3, 99 gefunden : C 74, 93 H 7, 04 N 3, 94
Beispiel 13
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 vorgehend, erhält man die nachstehend aufgeführten Produkte, wenn man die im Beispiel 7 genannten Acylierungsmittel verwendet :
Trans-10, 11-Dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl)-5, 10 -epoxy-11-propionyloxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-11-Butyryloxy-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylamino- propyl-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-11-Benzoyloxy-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylamino- propyl)-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-11-Caproyloxy-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylamino- propyl)-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten.
Beispiel 14
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 erhält man die nachstehend aufgeführten Verbindungen, wenn man anstelle von trans-10, 11-Dihydro-5- (3-dimethylaminopro- pyl)-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5 H-dibenzo [a, d] cyclohepten die nachstehend aufgeführten Reagenzien verwendet :
Produkt trans-11-Acetoxy-5-(3-diäthylaminopropyl)-10, 11- dihydro-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten trans-11-Acetoxy-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylamino- propyl)-5, 10-epoxy-3 (7)-methylsulfonyl-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten trans-ll-Acetoxy-3 (7)-cMor-10, ll-dihydro-5- (3- dimethylaminopropyl)-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten trans-11-Acetoxy-10, 11-dihydro-5 (3-dimethylamino- propyl)-3 (7)-dimethylsulfamoyl-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Beispiel IS Ti-ans-11-Acetoxy-5- [3- (N-carblithoxy-N- -methylamino)-propyl]-10, 11-dihydro-5, 10-epoxy-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten
5,
5 g (0, 0157 Mol) trans-11-Acetoxy-10, 11-dihydro -5- (3-dimethylaminopropyl)-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d]- cyclohepten gibt man in kleinen Portionen unter Umrüh- ren zu 150 ml gekühltem athylchloroformiat auf einem Eisbad. Man rührt während 1, 5 Stunden in der Kälte, worauf man während 16 Stunden auf Rückflusstempe- ratur erhitzt. Überschüssiges Athylchloroformiat wird bei Unterdruck abgedampft und der ölige Rückstand mit Benzol aufgenommen, und die Mischung bis zur Trockne bei Unterdruck eingedampft. Man wiederholt diese Behandlung und schüttelt den Rückstand schliesslich mit Benzol und Wasser.
Die Benzolschicht wird mit Wasser, 0, 5-m Zitronensäure und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, worauf man mittels Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat trocknet, und dann bei Unterdruck bis zur Trockne eindampft. Kristallisation des öligen Rückstandes aus einer Mischung von Ather/Petroläther ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76 C in einer Ausbeute von 2, 4 g. Weitere 2, 0 g miteinem Schmelzpunkt von 72 bis 73 C erhält man aus der Mutterlauge. Eine gereinigte Probe nach Umkristallisation aus einer Mischung von absolutem Äther und Petroläther weist einen Schmelzpunkt von 77-78 C auf.
Analyse für CHNOg : berechnet : C 70, 40 H 6, 65 gefunden : C 69, 78 H 6, 80
Beispiel 16
Man geht nach der Arbeitsweise des Beispiels 15 vor und erhält die nachstehend aufgeführten Produkte, wenn man die in den Beispielen 13 und 14 genannten Produkte anstelle der Dibenzo-cyclohepten-Verbindung des Beispiels 15 verwendet :
Trans-5- [3- (N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyl]- -10, 11-dihydro-5, 10-epoxy-11-propionyloxy-SH-di- benzo [a, d] cyclohepten, trans-11-Butyryloxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methyl- amino)-propyl]-10, 11-dihydro-5, 10-epoxy-5H-diben- zo [a, d] cyclohepten, trans-ll-Benzoyloxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methyl- amino)-propyl]-10, 11-dihydro-5, 10-epoxy-5H-diben- zo [a, d] cyclohepten, trans-11-Acetoxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-äthylamino)- -propyl]-10, 11-dihydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-11-Acetoxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methylamino)- propyl]-10, 11-dihydro-5,
10-epoxy-3 (7)-methylsulfo nyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-11-Acetoxy-3 (7)-chlor-5- [3-(N-carbäthoxy-N -methylamino)-propyl]-10, 11-dihydro-5, 10-epoxy-5H- -dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-ll-Acetoxy-5- [3- (N-carbäthoxy-N-methyIamino)- -propyl]-10, 11-dihydro-3 (7)-dimethylsulfarnoyl-5, 10 -epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-11-Caproyloxy-5- [3-(N-carbäthoxy-N-methyl amino)-propyl]-10, 11-dihydro-5,10-epoxy-5H-diben zo [a, d] cyclohepten.
Beispiel 17
Geht man nach der Arbeitsweise von Beispiel 15 vor, erhält man die nachstehend aufgeführten Verbindungen, wenn man die im Beispiel 11 angegebenen Halogenformiate verwendet : Halogenformiat Produkt Benzylchloro-trans-11-Acetoxy-5- [3- (N-carbobenzformiat oxy-N-methylamino)-propyl]-10, 11- dihydro-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten Phenylchloro-trans-1l-Acetoxy-5- [3- (N-carbophen- formiat oxy-N-methylamino)-propyl]-10, 11- dihydro-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten Propylchloro-trans-11-Acetoxy-5- [3- (N-carbopro- formiat poxy-N-methylamino)-propyl]-10, 11- dihydro-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a,
d] cyclohepten
Beispiel 18 Trans-10, 11-Dihydro-5, 1Q-epoxy-11-hydroxy-5- (3-methyl- am ropropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Eine Lösung von 4, 1 g (0, 01 Mol) trans-11-Acetoxy- -5- [3- (N-carbäthoxy-N-methylamino)-propyl]-10, 11-dihy- dro-5, 10-epoxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten und 20 g (0, 358 Mol) Kaliumhydroxyd in 100 ml n-Butylalkohol wird während 11 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann bei Unterdruck abgedampft und der Rückstand mit Benzol und Wasser geschüttelt.
Nach zwei weiteren Ex traktionen der wässrigen Phase werden die drei Benzolextrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen und dreimal mit je 100 ml 0. 5-m Zitronensäure extrahiert. Der Zitronensäureextrakt wird unter Verwendung von Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und die ölige Base mittels Benzol extrahiert. Der gewaschene Benzolextrakt wird durch Filtrieren auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bei Unterdruck bis zur Trockne abgedampft. Kristallisation des öligen Rückstandes aus einer Mischung von absolutem Äther und Petroläther ergibt das Produkt in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 129 C, in einer Ausbeute von 1, 5 g (51%).
Eine durch Sublimation bei 115 C und 0, 1 mm Torr erhaltene analytisch reine Probe weist einen Schmelzpunkt von 129 bis 130 C auf.
Analyse für C19H21NO2 : berechnet : C 77, 25 H 7, 17 N 4, 74 gefunden : C 77, 33 H 7, 20 N 4, 94
Beispiel 19
Geht man nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 vor, erhält man die nachstehend aufgeführten Produkte, wenn man die in den Beispielen 16 und 17 angegebenen Produkte anstelle des Urethans von Beispiel 18 verwendet :
Trans-10, 11-Dihydro-5,10-epoxy-11-hydroxy-5-(3-methyl aminopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-5- (3-äthylaminopropyl) -11-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-10, 11-Dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- (3-methyl- aminopropyl)-3 (7)-methylsulfonyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-3 (7)-Chlor-10, 11-dihydro-5, 10-epoxy-11-hydroxy-5- - (3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, trans-10, 11-Dihydro-3 (7)-dimethylsulfamoyl-5, 10 -epoxy-11-hydroxy-5- (3-mehylaminopropyl)-5H- -dibenzo [a, d] cyclohepten.