CH483393A - Verfahren zur Herstellung von Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäureestern

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CH483393A
CH483393A CH1360869A CH1360869A CH483393A CH 483393 A CH483393 A CH 483393A CH 1360869 A CH1360869 A CH 1360869A CH 1360869 A CH1360869 A CH 1360869A CH 483393 A CH483393 A CH 483393A
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäureestern    Die Erfindung betrifft     ein    Verfahren zur Herstellung  von Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäureestern der Formel I,  worin R die 2 - Dimethylamino - 2 -     methylpropyl-(1)-          Gruppe    oder Reste der Formeln  
EMI0001.0003     
    bedeutet, worin R1 für eine Pyrrolidino-, Piperidino-,  Morpholino-, Anilino-, Dialkylamino-,     N-Alkylamino-          gruppe,    wobei die Alkylgruppe jeweils 1-4 Kohlenstoff  atome aufweist, oder für einen Rest der Formel       HI     vorzugsweise  
EMI0001.0007     
    steht, R2 eine Alkylgruppe mit 1-4.

   Kohlenstoffatomen,  eine Aralkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen, die  Phenyl-, Propargyl- oder ,e - (p-Chlorphenoxy) -     äthyl-          Gruppe    bedeutet und n für 2, 3 oder 4 steht, und deren  Säureadditionssalzen, und ist dadurch gekennzeichnet,  dass man Verbindungen der Formel II, worin R" für  eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit    einem Alkohol der Formel III unter partieller     Decarb-          oxylierung    umestert und die so erhaltenen Verbindungen  gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

    Nach einer bevorzugten     Ausführungsform        erfolgt    die  obige Umsetzung in einem inerten organischen Lösungs  mittel, wie Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines     Alkali-          alkanolates,    vorzugsweise Natriummethylat oder -äthylat,      bei Temperaturen zwischen 110 und 140  C, vorzugs  weise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.  



  Die so erhaltenen Verbindungen werden in bekann  ter Weise isoliert und gereinigt. Die     gegebenenfalls    dabei  erhaltenen Säureadditionssalze können in die freien  Basen überführt werden und     umgekehrt.    Ebenso ist die  Überführung in die quartären Ammoniumverbindungen  möglich,     worin    die     jeweiligen    tertiären Amine mit  Quaternisierungsmitteln behandelt werden.  



  Die Ausgangsprodukte der Formel II können er  halten werden, indem man ein p-Chlor-alkaliphenolat,  erhalten durch Behandlung von p-Chlorphenol mit einem  Alkalihydrid, vorzugsweise p-Chlor-natriumphenolat, mit  einem Dibrom- oder Dichlormalonsäuredialkylester,  wobei die Alkylgruppe jeweils 1-4 Kohlenstoffatome  besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie  Dimethylacetamid, Diäthylacetamid oder     Dimethylform-          amid,    bei Temperaturen zwischen 20 und 80  C umsetzt.  



  Die Ausgangsprodukte der Formel III sind bekannt  oder können nach     bekannten    Verfahren hergestellt wer  den.  



  Zum neuen     4-Hydroxy-1-[ss-(p-chlorphenoxy)-äthyl]-          piperidin    gelangt man durch Umsetzung von     4-Hydroxy-          piperidin    mit /i - (p - Chlorphenoxy) - äthylbromid oder  -jodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.  einem niederen Alkohol, wie Methanol,     in    Gegenwart  eines Säurebindemittels,     vorzugsweise    bei Siedetem  peratur des Reaktionsgemisches.  



  Zum neuen 4-Hydroxy-1-propargylpiperidin gelangt  man durch Umsetzung von 4-Hydroxypiperidin mit     Pro-          pargylbramid    oder     -jodid    in einem     inerten    organischen       Lösungsmittel,    z. B.     einem        niederen        Alkohol,    wie Me  thanol, in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugs  weise bei     Siedetemperatur    des     Reaktionsgemisches.     



  Die     Verbindungen    der Formel I sind bei Raum  temperatur     kristalline    oder ölige Basen. Einige dieser  Verbindungen besitzen     asymmetrische        Kohlenstoffatame         und können deshalb     in    optisch aktiver Form erhalten  werden. Die     optisch        aktiven    Verbindungen der Formel I  können hergestellt werden, indem man entweder     race-          mische    Verbindungen der Formel I in ihre optischen  Antipoden auftrennt oder für die erfindungsgemässe  Umsetzung einen optisch aktiven Alkohol der Formel III  verwendet.  



  Die     Verbindungen    der Formel I können durch Um  setzung mit geeigneten organischen oder anorganischen  Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt werden.  Hierfür geeignet     sind        beispielsweise        Salzsäure,    Brom  wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzoe  säure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure  oder Benzolsulfonsäure.  



       Ferner        lassen    sich die     Verbindungen    der Formel I  in ihre quartären Ammoniumverbindungen überführen,  beispielsweise durch Umsetzung mit niederen Alkyl  chloriden, Jodiden oder -bromiden oder niederen  geradkettigen Dialkylsulfaten.  



  Die     Verbindungen    der Formel I sowie ihre Säure  additionssalze und quatären Ammoniumverbindungen  zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische  Eigenschaften aus. Insbesondere zeigen sie     eine    starke  cholesterinblutspiegelsenkende und blutfettspiegelsen  kende Wirkung, wobei der     Bis-(p-chlorphenoxy)-essig-          säure-1-methylpiperidyl-4-ester    besonders wirksam ist.  Die tägliche     Dosis    beträgt     zwischen    4 und 30 mg pro  kg Körpergewicht, vorzugsweise 2-4mal täglich oder  in Retardform verabreicht.

   Für die meisten Säugetiere  stellt eine tägliche     Dosis    von 0,25 bis 2 g die für die  Behandlung von Hypercholesterämie/Hyperlipämie not  wendige Menge dar.  



       In    den nachfolgenden     Beispielen    erfolgen alle Tem  peraturangaben     in    Celsiusgraden und sind korrigiert.  
EMI0002.0022     
    <B>159</B>       48-50'C.     



  von  <I>Beispiel 1</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-1-methyl-          piperidyl-4-ester     a) Bis- (p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester  24,5 g Natriumhydrid, erhalten aus 43,3 g einer  56,7 % igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl,  wobei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther  ausgewaschen wurde, werden in 1500 cm3     Dimethyl-          acetamid    suspendiert.

   Die Suspension wird auf  abgekühlt und mit g (1,1 Mol) p-Chlorphenol  versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt       wird,    dass die Temperatur 10  C     nicht    überschreitet       (Kühlung    mit einem  alles p-Chlorphenol zugegeben ist, wird das erhaltene  Gemisch noch eine Stunde gerührt und     anschliessend    die  Kühlung entfernt. Danach werden dem     Gemisch    rasch    g (0,5 Mol) Diäthyldibrommalonat zugesetzt, wobei  man die     Temperatur    auf etwa 32  C steigen lässt. An  schliessend wird während 88 Stunden gerührt. Nach  Beendigung des Rührens werden im Vakuum ¹ des  Lösungsmittels abgedampft und zu dem Rest 1500 cm3  Äthylacetat zugesetzt.

   Nach jeweils zweimaligem  Waschen mit 1500 cm3 Wasser und 750 cm3 wässriger  2n Natriumhydroxid-Lösung wird die organische Phase  abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert  und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der nach  Umkristallisieren des Rückstandes aus 94 % igem     Ätha-          nol    erhaltene reine     Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäure-          diäthylester    schmilzt bei 48-50  C.  



  b)     Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-1-methyl-          piperidyl-4-ester     Zu einem Gemisch aus 65 g (0,1S7 Mol)     Bis-(p-          chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester,    36 g (0,314 Mol)  1-Methyl-4-hydroxy-piperidin und 300 ml Toluol wird  unter Rühren 1 g Natriummethoxid gegeben. Das er  haltene Gemisch wird bei Atmosphärendruck destilliert,  bis die Temperatur des Destilliergemisches 120  C er  reicht hat und dann auf 50  C abgekühlt. Nach Zugabe  von 300 ml     Benzol    kühlt man den     Kolbenrückstand     auf 20  C ab, verdünnt mit 300 ml Wasser, trennt die  organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase  mit 300 ml Benzol.

   Die organischen Phasen werden  vereinigt, zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen     und     am Rotationsverdampfer im Vakuum (l00 mm Hg) ein  gedampft. Der Rückstand wird aus 200 ml Isopropanol       umkristallisiert    und das kristalline Material bei 5  C  abfiltriert. Nach Waschen mit 100 ml Isopropanol und  50 ml Petroläther erhält man den     Bis-(p-chlorphenoxy)-          essigsäure-1-methylpiperidyl-4-ester    vom Smp. 93 bis  95  C.  



  Fumarat  Zum Fumarat gelangt man, indem man die freie  Base mit Fumarsäure in Methanol behandelt und das  erhaltene Produkt aus Methanol bei einer Temperatur  von -15  C umkristallisiert. Smp. 100-112  C (unter  Zersetzung).  



       Hydrochlorid     Zum     Hydrochlorid    gelangt man, indem man die  freie Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in  Äthanol behandelt und das erhaltene Produkt aus  Äthanol umkristallisiert. Smp. 158-I59  C.  Jodmethylat  Zum Jodmethylat gelangt man, indem man die  freie Base mit einem Überschuss an Methyljodid be  handelt und das erhaltene Produkt aus Äthanol um  kristallisiert. Smp. 166-I67  C.  



  Brommethylat  Zum Brommethylat gelangt man, indem man eine  Lösung der Base in Methylchlorid bei 0  C mit einem  Überschuss an gasförmigem Methylbromid behandelt  und das erhaltene Produkt aus Äthanol     umkristallisiert.     Smp. 195-197  C.  



  <I>Beispiel 2</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-b-piperidino-          äthylester     Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen  Verfahrens     gelangt    man durch Umsetzung von Bis     (p-          chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester    mit     ss-Hydroxy-          äthylpiperidin    zum     Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ss-          piperidinoäthylester.    .      Hydrochlorid  Zum Hydrochlorid gelangt man, indem man die freie  Base mit einer 10%igen Chlorwasserstofflösung in     Iso-          propylalkohol    behandelt.

   Nach Umkristallisieren aus  Aceton/Diäthyläther erhält man das reine, hygrosko  pische Bis-(p-chlorphenoxy) - essigsäure - ss - piperidino  äthylester-hydrochlorid vom Zp.80  C.  



  <I>Beispiel 3</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ss-morpholino-          äthylester     Gemäss Beispiel 1 gelangt man     durch    Umsetzung  von Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     4-          (ss-Hydroxyäthyl)-morpholin    zum     Bis-(p-chlorphenoxy)-          essigsäure-ss-morphoaoäthylester,    der nach Umkristal  lisieren aus Cyclohexan, unter Verwendung von Aktiv  kohle zur Entfärbung, bei 75-76,5  C schmilzt.

      <I>Beispiel 4</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-1-[ss-(p-chlor-          phenoxy)-äthyl]-piperidyl-4-ester     a) 4-Hydroxy-1-[ss-(p-chlorphenoxy)-äthyl]-piperidin  Eine Mischung aus 30,45 g (0,3 Mol)     4-Hydroxy-          piperidin,    20,6 g (0,15 Mol) wasserfreiem     Kaliumcar-          bonat,    5 g Kaliumjodid und 300 ml Methanol wird am  Wasserbad unter Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung  von 35 g (0,15 Mol) f-(p-Chlorphenoxy)-äthylbromid  in 100 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 64 Stun  den unter Rückfluss gekocht, filtriert und das Lösungs  mittel abgedampft.

   Der feste Rückstand wird mit 100 ml  Petroläther versetzt, das Gemisch abfiltriert und der  Filterrückstand     in    700 ml     destilliertem    Wasser suspen  diert. Die Suspension wird filtriert, der     Rückstand    in  400 ml     Chloroform    gelöst, die erhaltene Lösung über  Magnesiumsulfat getrocknet und' eingedampft. Nach  Umkristallisieren des Rückstandes aus 250 ml Hexan  und 80 ml Äthylacetat und Filtrieren in Gegenwart von  Aktivkohle durch Celit erhält man das     4-Hydroxy-1-[ss-          (p-chlorphenoxy)-äthyl]-piperidin    vom Smp. 111 bis  112  C.  



  b)     Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-1-[ss-(p-chlor-          phenoxy)-äthyl]-piperidyl-4-ester     Gemäss Beispiel 1 gelangt man durch Umsetzung von  Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     4-Hy-          droxy-1-[ss-(p-chlorphenoxy)-äthyl]-piperidin    zum     Bis-          (p-chlorphenoxy)    - essigsäure - 1 -     [ss-(p-chlorphenoxy)-          äthyl]-piperidyl-4-ester,    der bei 106,5-107  C schmilzt.

    <I>Beispiel 5</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-1-propargyl-          piperidyl-4-ester     a) 4-Hydroxy-1-propargylpiperidin  Ein Gemisch aus 35;4 g (0,35 Mol)     4-Hydroxy-          piperidin,    5 g Kaliumjodid, 24,4 g (0,175 Mol) wasser  freiem Kaliumcarbonat und 300 ml Methanol wird in  einem Wasserbad unter Rückfluss erhitzt und tropfen  weise mit einer Lösung von 41,7 g (0,35 Mol)     Propar-          gylbromid    in 60 ml Methanol versetzt. Die Mischung  wird 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt, filtriert und  das Filtrat eingedampft.

   Nach dreimaligem Umkristalli  sieren des Rückstandes aus Äthylacetat in Gegenwart  von Aktivkohle erhält man das     4-Hydroxy-1-propargyl-          piperidin    vom Smp. 102,5-103;5  C.  



  b)     Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-1-propargyl-          piperidyl-4-ester       Gemäss     Beispiel    1 gelangt man durch Umsetzung von  Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     4-Hy-          droxy-1-propargylpiperidin    zum     Bis-(p-chlorphenoxy)-          essigsäure-1-propargylpiperidyl-4-ester,    dessen     Hydro-          chlorid    nach Umkristallisieren aus Äthylacetat in Gegen  wart von Aktivkohle bei 115,5-1l8  C     schmilzt.     



  <I>Beispiel 6</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-2-dimethylamino-          2-methylpropyl-1-ester     Gemäss     Beispiel    1 gelangt man durch Umsetzung von  Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     2-Di-          methylamino-2-methylpropanol-1    zum     Bis-(p-chlorphen-          oxy)-essigsäure-2-dimethylamino-2-methylpropyl-1-ester,     dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus     Äthyl-          acetat    in Gegenwart von Aktivkohle bei 148-148,5  C  schmilzt.  



  <I>Beispiel 7</I>       Bis-p-chlorphenoxy)-essigsäure-&gamma;-dimethyl-          aminopropylester     Gemäss Beispiel 1 gelangt man durch     Umsetzung     von Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     3-          Dimethylaminopropanol-1    zum     Bis-(p-chlorphenoxy)-          essigsäure-&gamma;-dimethylaminopropylester,    dessen Hydra  chlorid nach Umkristallisieren aus Äthylacetat in Gegen  wart von Aktivkohle bei 13l,7-132  C     schmilzt.     



  <I>Beispiel 8</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ss-anilino-          äthylester     Gemäss Beispiel 1 gelangt man durch Umsetzung  von Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     ss-          Anüinoäthanol    zum     Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ss-          anilinoäthylester    vom Smp. 91-96  C.

      <I>Beispiel 9</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ss-pyrrolidino-          äthylester          Gemäss        Beispiel    1 gelangt man durch Umsetzung von  Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     1-(ss-          Hydroxyäthyl)    - pyrrolidin zum Bis -     (p-chlorphenoxy)-          essigsäure-ss-pyrrolidinoäthylester,    dessen Hydrochlorid  bei 115-130  C schmilzt.  



  <I>Beispiel 10</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-1-benzyl-          piperidyl-4-ester     Gemäss     Beispiel    1 gelangt man durch Umsetzung  von Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     1-          .Benzyl-4-hydroxypiperidin    zum     Bis-(p-chlorphenoxy)-          essigsäure    - 1 - benzylpiperidyl-4-ester, der nach zwei  maligem Umkristallisieren aus Methanol bei 47-49  C       schmilzt.     



  <I>Beispiel 11</I>  Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ss-(N-äthyl- .  anilino)-äthylester  Gemäss     Beispiel    1 gelangt man durch     Umsetzung     von Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     N-          Äthyl-N-phenyläthanolamin    zum     Bis-(p-chlorphenoxy)-          essigsäure-ss-(N-äthylanilino)-äthylester    vom Smp. 56       bis    60  C.  



  <I>Beispiel 12</I>       1-Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ss-(1-methyl-          pyrrolidinyl-2)-äthylester     Gemäss     Beispiel    1 gelangt man durch     Umsetzung     von     Bis-(p-chlorphenoxy)    -     malonsäurediäthylester    mit      1-1-Methyl-2-(ss-hydroxyäthyl)-pyrrolidin zum dickflüs  sig öligen     1-Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-ss-(1-methyl-          pyrrolidinyl-2)-äthylester.     



  Fumarat  Zum Fumarat gelangt man, indem man die ölie Base  mit einer methanolischen Lösung von Fumarsäure be  handelt, das Salz nach Zugabe von Diäthyläther aus  fällt und aus Methanol/Diäthyläther (1 : 1) umkristalli  siert. Smp. 145-150,5  C.  



       Beispiel   <I>13</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-1-phenyl-          piperidyl-4-ester          Gemäss        Beispiel    1 gelangt man durch     Umsetzung    von  Bis-(p-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester mit     1-Phe-          nyl-4-hydroxypiperidin    zum     Bis-(p-chlorphenoxy)-essig-          säure-1-phenylpiperidyl-4-ester,    der nach Umkristalli  sieren aus Aceton bei -5  C, 1l7-119,5  C schmilzt.  



  <I>Beispiel 14</I>       Bis-(p-chlorphenoxy)-essigsäurechinuclidinyl-          3-ester          Gemäss    Beispiel 1 gelangt man durch Umsetzung von  Bis - (p - chlorphenoxy) - malonsäurediäthylester mit     3-          Chinuclidinol    zum Bis - (p - chlorphenoxy) -     essigsäure-          chinuclidinyl-3-ester,    der nach Umkristallisieren aus  Benzol/Cyclohexan (1 : 1) bei 114-115  C schmilzt.         PATENTANSPRÜCHE     I.

   Verfahren zur Herstellung von     Bis-(p-chlorphen-          oxy)-essigsäureestern    der Formel  
EMI0004.0022     
    worin R die 2 - Dimethylamino - 2 - methylpropyl -     (1)-          Gruppe    oder Reste der     Formeln     
EMI0004.0026     
    bedeutet, worin R1 für eine Pyrrolidino-, Piperidino-,  Morpholino-, Anilino-, Dialkylamino-,     N-Alkylanilino-          Gruppe,    worin die Alkyl-Gruppe jeweils i-4 Kohlen  stoffatome aufweist,     oder    für einen Rest der Formel  p  
EMI0004.0030     
    steht, R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,  eine Aralkyl-Gruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen, die  Phenyl-, Propargyl oder ,

  B - (p-Chlorphenoxy) -     äthyl-          Gruppe    bedeutet und n für 2, 3 oder 4 steht, und  deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,  dass man Verbindungen der Formel  
EMI0004.0033     
    worin R" für eine Alkyl-Gruppe mit 1-4. Kohlenstoff  atomen steht, mit einem Alkohol der Formel ROH (III)  unter partieller Decarboxylierung umestert und die so  erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre     Säure-          additionssalze        überführt.     



  II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss       Patentanspruch    I erhaltenen     tertiären        Amine    der     Formel     I zur Herstellung entsprechender quartärer Ammonium  salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die     tertiären     Amine mit     Quaternisierungsmitteln    behandelt.
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