CH484122A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PiperidinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I :
EMI1.1
in welcher Ri eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2- (N-Alkanoyl- anilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2- (N-Allyl-ani lino)-äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl-oder Cinnamylrest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei gunstigem therapeutischem Index besitzen. Die analgetische Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt bei den Verbindungen, die in Ri einen Phenylkern enthalten. Antitussive Wirksamkeit liegt bei allen Verbindungstypen vor, von besonderem Interesse ist sie jedoch bei Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als Ri. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II :
EMI1.2
in welcher Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines zur partiellen Hydrierung von Dreifachbindungen geeigneten Katalysators Wasserstoff bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge einwirken lässt. Als Katalysator wird z. B.
Palladium auf COCO8 partiel desaktiviert mit Bleiacetat, in Athanol als Lösungsmittel und in situ durch Zugabe von Chinolin weiter desaktiviert (Lindlar Katalysator, vgl. Helv. Chim. Acta, 35, 450 [1952]) verwendet.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind ganz analog den Verbindungen der Formel I aus l-substituierten Isonipecotinsäure-alkylestern und reaktionsfähigen Estern des 2-Propin-l-ols herstellbar.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung des Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten orga- nischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe der Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder er wünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1, 5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 0, 5-50 mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
3, 13 g (0, 01 Mol) 1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)- isonipecotinsäure-äthylester werden in Gegenwart von 0, 5 g Lindlar-Katalysator (Palladium auf Calciumcarbonat, mit Bleiacetat partiell desaktiviert) und 0, 2 g Chinolin in 50 ml Äthanol bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nachdem etwa 107 % der theo retisch nötigen Wasserstoffmenge aufgenommen sind, wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und gründlich mit Athanol gewaschen. Das Filtrat wird im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der erhaltene 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure äthylester siedet bei 178/0,01 Torr, Furmarat Smp. 138 .
In analoger Weise werden erhalten : 1-n-Heptyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 120-125 /0, 04 Torr,
Fumarat Smp. 103-105 ; 1-n-Octyl-4-allyl-isonipecotinsaure-äthylester,
Kp. 130-140 /0,01 Torr,
Fumarat Smp. 147-148 ; 1-n-Nonyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 140-150 /0,01 Torr,
Fumarat Smp. 100-102 ; l-Benzyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 135-143 /0,4 Torr,
Hydrochlorid Smp. 148 ; 1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 125-130/0,01 Torr,
Fumarat 138 ; 1-(2-Phenoxyäthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 186-193 /1,0 Torr,
Fumarat Smp. 107-108 ;
1- (3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- methylester, Kp. 130-150 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp. 181-182 ; 1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- propylester, Kp. 145-150 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp. 138-139 ;
1-(3-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure butylester, Kp. 172-182 /0, 09 Torr,
Fumarat Smp. 146-147 ;
1- (3-PhenyIpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure- isopropylester, Kp. 140-150 /0, 01 Torr,
Hydrochlorid Smp. 163-165 ;
1-(2-Phenylpropyl)-4-allyl-isonipecotinsäure äthylester, Kp. 124-136 /0,03 Torr,
Fumarat Smp. 114-116 ;
1-[2-(N-Phenyl-propinamido)-äthyl]-4-allyl isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 240-260 /
0,03 Torr, Fumarat Smp. 127-129 ; 1-[2-(N-Allyl-anilino)-äthyl]-4-allyl-isonipecotin- säure-äthylester, Kp. 177-179 /0,008 Torr,
Fumarat Smp. 142-143 ;
1-Cinnamyl-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 143-152 /0, 01 Torr,
Fumarat Smp. 133-134 ;
1-(4-Phenylbutyl)-4-allyl-isonipecotinsäure äthylester, Kp. 136-147 /0,01 Torr,
Fumarat Smp. 101-102 .
Die hierzu benötigten, nachstehend genannten Ausgangsstoffe lassen sich herstellen, indem anstelle des Allylbromids 8, 0 g Propargylbromid (3-Brompropin) verwendet wird :
1- Phenylpropyl)-4-(2-prepinyl)-isonwpecotinsäure- äthylester, Kp. 170-172 /0,05 Torr;
1-n-Heptyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure äthylester, Kp. 130 bis 135 /0, 01 Torr, Fumarat
118 bis 120 ; 1-n-Octyl-4- (2-propinyl)-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 128-135 /0,02 Torr,
Fumarat Smp. 119-120 ; 1-n-Nonyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 130-140 /0,02 Torr,
Fumarat Smp. 119-121 ; 1-Benzyl-4-(2-propinyl) sisonipecotinsäure-äthtylester,
Kp. 115-125 /0,01 Torr,
Fumarat Smp. 157-158 ;
1-(2-PhenyEÅathyl)-s (2-propinyl)-isonipecotinsäure äthylester, Kp. 139-143 /0, 08 Torr ;
1-(2-Phenoxyäthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure äthylester, Kp. 168-169 /1 Torr ; 1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonipecotin- säure-methylester, Kp. 134-139 /0, 01 Torr ;
1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonipecotin- säure-propylester, Kp. 143 /0,005 Torr,
Fumarat Smp. 155-156 ;
1-93-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin säure-butylester, Kp. 170-189 /0, 05 Torr,
Fumarat Smp. 166-167 ;
1-[2-(N-Phenyl-propionamido)-äthyl]-4-(2 propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 240-260 /0, 03 Torr,
Fumarat Smp. 127-129 ; I-Cinnamyl-4- (2-propinyl)-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 170 bis 178 /0, 02 Torr, Fumarat
Smp. 164 bis 165 ;
1-(4-Phenylbutyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure äthylester, Kp. 165 bis 185 /0, 01 Torr, Fumarat
Smp. 117 bis 118 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel I : EMI3.1 in welcher Ri eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2- (N-Alkanoyl anilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2- (N-Allylanilino)- äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl-oder Cinnamylrest und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formel II :EMI3.2 in welcher R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines zur partiellen Hydrierung von Difachbindung geeigneten Katalysators Wasserstoff bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge einwirken lässt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1696469A CH484122A (de) | 1967-07-12 | 1967-07-12 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH989067A CH484116A (de) | 1967-07-12 | 1967-07-12 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH484122A true CH484122A (de) | 1970-01-15 |
Family
ID=4356792
Family Applications (5)
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Country Status (1)
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-
1967
- 1967-07-12 CH CH1696569A patent/CH484123A/de not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH484124A (de) | 1970-01-15 |
| CH484125A (de) | 1970-01-15 |
| CH484116A (de) | 1970-01-15 |
| CH484123A (de) | 1970-01-15 |
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