CH484125A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegede Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel   1:   
EMI1.1     
 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoyl-anilino) äthylruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allyl-anilino) äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylrest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index, besitzen. Die analgetische Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt bei den Verbindungen, die in R1 einen Phenylkern enthalten.



  Antitussive Wirksamkeit liegt bei allen Verbindungstypen vor, von besonderem Interesse ist sie jedoch bei Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als R1. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.



   Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze lassen sich herstellen, indem man eine   l-substituierte    4-Allyl-isonipecotinsäure der For  mel IZ:   
EMI1.2     
 in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in einen niederen Alkylester überführt und gewünschtenfalls letzteren in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt. Beispielsweise setzt man eine Carbonsäure der Formel II mit einem niederen Diazoalkan, insbesondere Diazomethan, oder in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie z. B.

   Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem niederen Alkanol um Nach einer Variante der Veresterung führt man die Carbonsäure der Formel II zunächst in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat über und setzt letzteres, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einem niederen Alkanol um. Zum Beispiel erhält man durch Erwärmen der Carbonsäure mit Thionylchlorid das entsprechende Carbonsäurechlorid, das beim Kochen mit einem niederen Alkanol das Hydrochlorid des entsprechenden niederen Alkylesters liefert. Gemäss einer andern Variante der Veresterung führt man die Carbonsäure der Formel II zunächst in ein Metallsalz, insbesondere ein Alkalimetall-, Silber- oder Bleisalz, über und setzt dieses mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols, z.

   B. mit einem niederen Alkylhaloge nid, niederen p-Toluolsulfonsäurealkylester oder Dimethylsulfat, um. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt und durch Erhitzen vervollständigt.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschlie ssend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines   Piperidinderivates    der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.



   Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit   Pipersi-    dinderivaten der Formel I kann z. B.

   Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,   ss-Hydroxyäthansul-    fonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder   1,5-Naphthalindisulfonsäure    verwendet werden.



   Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.



  Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines   Piperidinderivates    der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
3,0 g   g 1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl-isonipecotonitril    werden mit 30 ml konz. Salzsäure 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Salzsäure unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst Die wässrige Lösung wird zweimal mit Äther gewaschen,   hierauf ri ; mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt,    erneut mit   Äther    extrahiert und schliesslich mit konz.



  Salzsäure angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft.



  Die zurückbleibende, rohe   1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl-iso-    nipecotinsäure wird mit 30 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 20   ml    abs. Benzol versetzt und wiederum eingedampft. Das erhaltene, rohe   1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl-    isonipecotinoyl-chlorid-hydrochlorid wird mit 30 ml abs.



     Äthanol    3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Vereinigten Atherlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man den 1-(2-Phenyl  äthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester    (Kp. 126 bis   1280/0,015    Torr) erhält, der mit Fumarsäure in   Ather    in das Fumarat vom Smp. 1380 (aus Isopropanol umkristallisiert) übergeführt wird.



   In analoger Weise werden der   l-(3-Phenylpropyl)-4-    allyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 1780/0,01 Torr, Fumarat Smp. 1380 und der   l-n-Octyl-4-allyl-isonipeco-    tinsäure-äthyIester, Kp.   130l400/0,0l    Torr, Fumarat Smp.   247-1480    erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel 1: EMI2.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoyl-anilino äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allylanilino) äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylrest und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 1-substituierte 4-Allyl-isonipecotinsäure entsprechend der Formel II:

   EMI2.2 in welcher R, die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, in einen niederen Alkylester überführt und gewünschtenfalls eine so er haltende Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt.