CH484115A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Piperidinderivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I,
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   in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4    Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine   2-(N-Alkanoyl-    anilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im   Alkanoyfrest,    den 2-Anilinoäthyl-,   2-Allyl-ani-    lino)-äthyl-,   2- Phenoxy äthyl-,      2-Benzoyläthyk    oder Cinnamylrest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem   therapeutischem    Index besitzen.

   Die analgetische Wirkung überwiegt bei den Verbindungen, die in R1 einen Phenylkern enthalten, während die Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als R1 hauptsächlich antitussiv wirken. Die Verbindungen der Formel I und der Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.



   Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze lassen sich, ausgehend von in   1-Stellung,    durch den Rest R1 substituierten Isonipecotinsäure-alkylestern herstellen. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man eine   Alkalimetallverbin-    dung eines Isonipecotinsäureesters entsprechend der Formel II,
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   in welcher X (3 ein Alkalimetallion, insbesondere      Lithiumion,    bedeutet und   R1    und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem reaktionsfähigen Ester des   2-Propin-l-ols    um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.



   Als reaktionsfähiger Ester des obengenannten 2  Propin-l-ols    kommen insbesondere die Halogenide, wie das Bromid, Jodid und Chlorid, ferner Alkansulfon  säure- und    Arensulfonsäureester, wie der Methansulfonsäure- bzw. p-Toluolsulfonsäureester, in Betracht.



   Als Reaktionsmedium für die Hauptreaktion eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran mit 1,2-Dimethoxyäthan   (Äthylen-    glykoldimethyläther). Die Alkalimetallverbindungen der Formel II werden in situ aus anderen geeigneten Alkalimetallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete Triphenylmethyllithium wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer anderen organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, gebildet, indem man z. B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Di äthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1,2-Dimethoxyäthan zufügt. Da das Triphenylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt, lässt sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch den anschliessend zugefügten Isonipecotinsäureester der Formel II leicht verfolgen.

   Anstelle von Triphenylmethyllithium kann beispielsweise auch Triphenyl  methylnatrium- oder -kalium    verwendet werden. Die erfindungsgemässen Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen, je nach Ausgangsstoffen und Ansatzgrössen muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.



   Eine Anzahl   l-substituierter    Isonipecotinsäurealkylester der Formel II ist bekannt und weitere sind analog den bekannten in einfacher Weise herstellbar.



  Beispielsweise erhält man solche Ausgangsstoffe durch Quaternierung von niederen   Isonicotinsäure-alkylestern    mit Halogenverbindungen der Formel III,
R1-Hal (III) in welcher Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und anschliessende katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysatoren. Noch allgemeiner, d. h. auch für Ausgangsstoffe mit aliphatisch ungesättigter Gruppe R1 anwendbar, ist die Umsetzung eines niederen Isonipecotinsäure-alkylesters mit einem Halogenid der Formel III oder einem entsprechenden   Methansulfonsäure- oder    p-Toluolsulfonsäureester.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen   Piperidinderivate    der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther, zu Methanol, ausgefallene Salz ab.



   Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.



   Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel I kann   z. B.    Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder   1,5-Naphthalin-    disulfonsäure verwendet werden.



   Die neuen   Piperidinderivate    der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten.



  Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines   Piperidinderivates    der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nicht einzeldosierte Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen in Betracht.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
In einem 350-ml-Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 11,0 g Brombenzol in 100 ml absolutem Äther unter Rühren 0,98 g in kleine Stücke und mit Petroläther gewaschener, zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21/2 Std. unter Rückfluss gekocht Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden bei 300 17,1 g Triphenylmethan in 80 ml abs.   1 ,2-Dimethoxyäthan    auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 18,3 g   l-(3-Phenylpropyl) -isonipecotinsäure-    äthylester in 20 ml abs. Äther bei 280 zugegeben.



  Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 8,0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs. Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 21/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die erhaltene   Ätherlösung    viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die   Ätherlösung    getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert.

   Der   1 -(3      -Phenylpropyl)-(2-pro-    pinyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei   17e1720/    0,05 Torr. Das   öl    wird in Äther gelöst und 95   %    der theoretischen Menge Fumarsäure dazugegeben. Das Fumarat wird abgenutscht und aus Isopropanol umkristallisiert. Das   1-(3-Phenylpropyl-4-(2-propinyl)-iso-    nipecotinsäure-äthylester-fumarat schmilzt bei 1530.



   In analoger Weise werden hergestellt:    1 -n-Heptyl4-(2-propinyl) -isonipecotinsäure-     äthylester, Kp.   130-1350/0,01    Torr,    Fumarat Smp. 118-1200;
1 -n-Octyl-4-(2-propinvl)-isonipecotinsäure-     äthylester, Kp.   1281350/0,02    Torr,
Fumarat Smp.   119-1200;       1-n-Nonyl4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-     äthylester; Kp.   130-1400/0,02    Torr,
Fumarat Smp.   119-1210;       1-Benzyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-     äthylester;

   Kp.   131-1590/0,05    Torr,
Fumarat Smp.   157-1580;   
1   -(2-Phenyläthyl)-l-(2-propinyl)-isoripecotiu-    säure-äthylester,
Kp.   139-1430/0,08    Torr,
Hydrochlorid Smp.   212-2130;    
1-(2-Phenoxyäthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin säure-äthylester, Kp. 168-1690/1 Torr,
Fumarat Smp. 138-1390;    1 -(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin-    säure-methylester, Kp.   134-1390/0,01    Torr,
Fumarat Smp.   153-1540;       1 - (3 -Phenylpropyl)-4-(2-propinyl) -isonipecotin-       säurepropylester,    Kp. 1430/0,005 Torr,
Fumarat   155-1560;   
1-(2-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin säure-äthylester;

      1 -[2-(N-Propionanilino)-äthyU-4-(2-pwpinyl)-    isonipecotinsäure-äthylester, Kp.   240-2600/   
0,03 Torr, Fumarat Smp.   127-1290;       1-[2-(N-Allyl-anilino)-äthyl]-4-(2-propinyl)-    isonipecotinsäure-äthylester ;    1 -(3 -Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin-    säure-butylester, Kp.   170-1890/0,05    Torr,
Fumarat   1661670;       1 -Cinnamyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure     äthylester, Kp.   170-1780/0,02    Torr,    -Fumarat 1641650;   
1-(4-Phenylbutyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin säure-äthylester, Kp. 165-1850/0,01 Torr,
Fumarat Smp.   117-1180.   



   Die für die Herstellung der vorgenannten Verbindungen als Ausgangsstoffe benötigten 1-substituierten Isonipecotinsäure-alkylester lassen sich z. B. wie folgt herstellen: a) 20 g Isonicotinsäure-äthylester werden mit 75,5 g 3-Phenylpropylbromid in 100 ml Äthanol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das   Athanol    unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung dreimal mit Äther extrahiert. Beim Eindampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der   Athyl-    ester des   4 - Carboxy-1-(3-phenylpropyl) - pyridinium-    bromide zurück. b) 24,1 g des obigen quaternären Salzes werden in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator (5 % Rh) in 200 ml   Äthanol    bei Raumtemperatur und 34 atm. Druck hydriert.

   Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform überschichtet und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform wird abgetrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten   Chioroforin-    lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der 1-(3-Phenylpropyl)-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 130 bis 1320 C/0,08 Torr.



   In ganz analoger Weise erhält man die Ausgangsstoffe für die Herstellung der weiteren, in obigem Beispiel angegebenen Verbindungen der Formel I.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel I, EMI3.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoylanilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allylanilino) äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylrest und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Alkalimetallverbindung eines Isonipecotinsäureesters entsprechend der Formel II, EMI3.2 in welcher X e ein Alkalimetallion bedeutet, und R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,

   mit einem reaktionsfähigen Ester des 2-Propin-l-ols umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.