CH484129A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Hydroxypiperidins - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Hydroxypiperidins    Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Deri  vaten des 4-Hydroxypiperidins der Formel  
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    gefunden, worin R, R', R" und R'''einen gesättigten  oder ungesättigten aliphatischen Rest, einen     gegebenen,-          falls    durch niedere Alkylgruppen, Halogen, Alkoxy-,  Hydroxy- oder substituierte Aminogruppen substituier  ten Arylrest oder einen heterocyclischen Rest und R'  und R" ausserdem     Wasserstoff    bedeuten, welches da  durch gekennzeichnet ist, dass man ss,γ-ungesättigte  Nitrile der Formel  
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    partiell zu ss,γ

  -ungesättigten Aminen der Formel  
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    in Gegenwart eines primären     Amins    der Formel  R"'-NH2  hydriert, und die erhaltenen Amine in saurer Lösung  bei pH 2 bis 4 mit Aldehyden der Formel  R"-CHO       kondensiert.       Eine derartige Kondensationsreaktion war bisher nur  als Sonderfall der Pictet-Spenglerschen Synthese von  Tetrahydro-isochinolinen, die in der Kondensation von  ss-Phenyläthylaminen mit Aldehyden besteht, bekannt  geworden, nämlich die Kondensation von     Tetrahydro-          phenyläthylamin    (Cyclohexenyl-äthylamin) mit Alde  hyden zu 10-Hydroxy-dekahydro-isochinelinen. [A. 581,  85;<I>583,<B>110</B></I> (1953)].

   Dass diese bekannte Variante der  Pictet-Spengler-Synthese auch auf offenkettige     &gamma;,b-unge-          sättigte    Amine allgemein übertragbar ist und somit nur  einen     Spezialfall    einer nunmehr als     allgemein    anwend  bar     erkannten    Synthese     darstellt,    war bisher unbekannt.  



  Als     Ausgangsmaterialien    des erfindungsgemässen  Verfahrens benützt man ss,&gamma;-ungesättigte Nitrile der  allgemeinen Formel 11, wie sie beispielsweise durch Kon  densation von Ketonen der allgemeinen Konstitution  R'-CH2-CO-R mit Cyanessigsäure im Gemisch mit den  isomeren &alpha;,3-ungesättigten Nitrilen (IV) erhalten werden.  
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    R     und    R' haben hierbei die obergenannte Bedeutung.  Bei R = Alkyl oder Aralkyl kann eine zweite  ss,&gamma;,-ungesättigte Form auftreten. Die Zusammensetzung  dieser Nitrilgemische hängt von der Konstitution der  Substituenten R und R' ab.  



  Die &alpha;,ss- bzw. ss,&gamma;-ungesättigten Nitrile sind auch  nach anderen, an sich     bekannten    Methoden, etwa durch  Substitution des Halogens in entsprechenden     w-Halogen-          olefinen    durch die     Cyangruppe,        zugänglich.         Es ist nun nicht notwendig, aus.     einem    solchen  Gleichgewichtsgemisch der &alpha;,ss- und B,&gamma;-ungesättigten  Nitrile die erfindungsgemäss als Ausgangsmaterial be  nötigten ss,&gamma;-ungesättigten Nitrile abzutrennen, da, wie  gefunden wurde, nur diese partiell zu &gamma;,d-ungesättigten  Aminen (III) katalytisch hydriert werden können;

   aus  den beigemengten &alpha;,f-ungesättigten Nitrilen entstehen bei  der Hydrierung praktisch nur gesättigte Amine, die den  Verlauf der weiteren Umsetzung nicht stören.  



  Die erste Stufe der     erfindungsgemässen        Synthese     besteht ,in der partiellen Reduktion der ss,&gamma;-ungesättigten  Nitrile zu &gamma;,a-ungesättigten Ammern. Diese Reduktion  wird vorzugsweise mit katalytisch     erregtem        Wasserstoff     in alkoholischer Lösung unter Verwendung von     Raney-          Katalysatoren,    insonderheit Raney-Nickel oder     Raney-          Kobalt    durchgeführt. Da nur partiell die Cyangruppe  unter Erhaltung der Doppelbindung hydriert werden  soll, ist es zweckmässig, bei     Zimmertemperatur    oder nur  leicht erhöhter Temperatur, etwa bei 50 bis 70  C, zu  arbeiten.

   Die näheren Bedingungen der     Hydrierung     hängen im wesentlichen von der     Aktivität    des     Kataly-          sators    ab, wobei das     erfindungsgemässe    Ziel am besten  mit Katalysatoren     mittlerer    Aktivität erzielt wird. Es  empfiehlt sich daher, hochaktive     Katalysatoren        mit    den  üblichen Mitteln, etwa durch Zusatz von Ferrosulfat,  partiell zu desaktivieren.

   Als Lösungsmittel verwendet  man zweckmässig niedere Alkohole, wie     Methanol    oder  Äthanol; mit gleich     gutem        Erfolg    kann jedoch auch  Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan,  oder Äther, wie etwa Tetrahydrofuran oder Dioxan und  dergleichen,     benützen.    Ist     die    Herstellung primärer       Amine    beabsichtigt, dann ist es ausserdem     zweckmässig,.     mit den zur Vermeidung der     Bildung        sekundärer    Amine  üblichen Zusätzen, wie Ammoniak, Ammonacetat,     Ätz-          kali,    zu arbeiten.  



  Die Zusammensetzung der Amingemisehe entspricht  nicht immer der     Zusammensetzung    der als Ausgangs  material verwendeten Nitrilgemische, da während der  Reduktion unter dem     Einfluss    des     Reduktionsmittels     (z. B. Lithiumalanat) eine Gleichgewichtsverschiebung  im Nitrilgemisch erfolgen kann.  



  Die     erfindungsgemässe        letzte    Stufe der     neuen    Syn  these, die Kondensation der Amine (III) mit Aldehyden  R"-CHO zu den 4-Hydroxypiperidin-Derivaten (1) wird  in saurer wässriger Lösung bei pH 2 bis 4 durchgeführt.  Die experimentellen Bedingungen dieser     Kondensation     können in weiten Grenzen variieren: man kann in  konzentrierter, etwa 10-3a% iger Lösung arbeiten oder,  was sich in der Regel als     vorteilhaft    erwiesen hat, in etwa  0,1- bis 0,2-molarer Lösung, entsprechend einer Kon  zentration an Amin von etwa 1     bis    5 %.  



  Als     Reaktionstemperatur    wählt man     normalerweise     Wasserbadtemperatur, das heisst etwa 80 bis 90  C;  mit besonders     reaktiven    Aldehyden, wie z. B. Form  aldehyd, kann man die erfindungsgemässe Kondensation  auch bei Zimmertemperatur oder nur leicht erhöhter  Temperatur, etwa bei 30     bis    50  C     durchführen.     



  Die     zur        Kondensation    eingesetzten     Aldehyde    werden  im allgemeinen in freier Form angewendet. Man     kann     aber auch als Aldehydäquivalente solche Verbindungen  benützen, die unter den     Reaktionsbedingungen    allmäh  lich in die     freien,    zur Kondensation     fähigen        Aldehyde     übergehen, so etwa Paraformaldehyd als Quelle für    Formaldehyd, Paraldehyd für Acetaldehyd oder     Phenyl-          glycidester    für Phenylacetaldehyd; ebenso sind anstelle  der freien Aldehyde deren; Bisulfitverbindungen ver  wendbar.  



  Die Dauer der Umsetzung hängt ab von der Konden  sationsfähigkeit der verwendeten Aldehyde bzw. der       Geschwindigkeit,    mit der die     Aldehyde    aus der ange  wandten Äquivalenzform in Freiheit gesetzt werden.  Arbeitet man     bei    80 bis     90     C, so     erzielt    man voll  kommene Umsetzung bei     reaktionsfähigen    Aldehyden  bereits nach etwa     1stündigem,    zumeist aber nach     etwa     12-24stündigem Erhitzen, während bei langsam auf  spaltenden Aldehydäquivalenzformen oder bei sterisch  gehinderten Aldehyden längeres, etwa 2-6tägiges Er  hitzen erforderlich     sein:

          kann.    Bei Anwendung des: reak  tionsfähigen Formaldehyds     gelingt    die Kondensation  auch durch mehrwöchiges     Stehenlassen    bei Zimmer  temperatur.  



  Was die     relative    Menge des     verwendeten    Aldehyds  anbelangt, wird man bei der Kondensation     primärer     &gamma;,b-ungesättigter Amine die berechnete molare Menge  zur Anwendung     bringen.    Arbeitet man jedoch     mit        Form-          aldehyd    und     beabsichtigt    man, das erfindungsgemäss ent  stehende 4-Hydroxypiperidin-Derivat in die zugehörige  N-Methylverbindung umzuwandeln., so. kann man auch  Formaldehyd im Überschuss verwenden, da das nunnmehr  entstehende N - Methylol - 4 - hydroxypiperidin -Derivat  leicht zur N-Methylverbindung reduzierbar ist.  



  Wichtig ist die Einhaltung des pH-Optimums von  pH 2 bis 4 zur Erzielung maximaler Ausbeuten an  4-Hydroxypiperidinen. Verwendet man einen grösseren  Überschuss an Säure (pH - 1), so findet leicht eine an  sich unerwünschte Dehydratisierung der     4-Hydroxy-          piperidine    zu 43,4-Piperideinen statt.  



  Die erfindungsgemäss     erhaltenen    Derivate des     4-          Hydroxypiperidsns    sind wichtige Zwischenprodukte zur  Synthese pharmakodynamisch hochaktiver Stoffe, wie  beispielsweise morphinähnlich wirksamer Analgetica.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Hy- droxypiperidins der Formel EMI0002.0080 worin R, R', R" und R"' einen gesättigten oder unge sättigten aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, Halogen, Alkoxy-, Hydroxy- oder substituierte Aminogruppen substituierten;

   Arylrest oder einen heterocyclischen Rest und R' und R" ausser dem Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ss,1-ungesättigte Nitrile der Formel EMI0002.0093 partiell zu γ

   ,8-ungesättigten Aminen. der Formel EMI0003.0000 in Gegenwart eines primären Amins der Formel R"'-NH2 hydriert und die erhaltenen Amine in saurer Lösung bei pH 2 bis 4 mit Aldehyden der Formel R"'-NH2 kondensiert. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.