CH484131A - Procédé de préparation de dérivés de la pyridine - Google Patents

Procédé de préparation de dérivés de la pyridine

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CH484131A
CH484131A CH654669A CH654669A CH484131A CH 484131 A CH484131 A CH 484131A CH 654669 A CH654669 A CH 654669A CH 654669 A CH654669 A CH 654669A CH 484131 A CH484131 A CH 484131A
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sep
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carbon atoms
methyl
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CH654669A
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Yoshida Ryonosuke
Maeda Itsutoshi
Togo Kazushi
Takehara Masahiro
Asai Soichiro
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Ajinomoto Kk
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Description


  Procédé de préparation de dérivés de la pyridine    La présente invention a pour objet un procédé nou  veau et économique pour la préparation de dérivés de  la pyridine qui constituent d'excellents intermédiaires  pour la synthèse de la vitamine     B6.    Ces dérivés de la  pyridine sont représentés par la formule  
EMI0001.0001     
    dans laquelle X et Y représentent COOR, CH2OR, CN,  CHO, COG, CH2G, CH2NHR, où R représente un  groupe alcoyle ou un groupe allyle ayant de 1 à 10  atomes de carbone et G est un atome d'halogène, un  groupe amino ou un groupe hydroxyle, ou X et Y for  ment ensemble un groupe  -CO-O-CO- ,  -CH2-O-CH2- ou  -CH2-O-R'-O-CH2- ,  R' étant un groupe alcoylène inférieur et Z est de l'hy  drogène ou un groupe carboalcoxy de 2 à 5 atomes de  carbone.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que  l'on fait réagir un oxazole de formule  
EMI0001.0002     
    dans laquelle Rl est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes  de carbone et     R.,    est de l'hydrogène lorsque Z est de  l'hydrogène ou est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes  de carbone lorsque Z est un groupe carbalcoxy, avec  un composé diénophile de formule  XCH = CHY  dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus.

    Comme composé diénophile, on utilise de préférence  un ester de dialcoyle inférieur de l'acide maléique, l'anhy  dride de l'acide maléique, le fumaronitrile, le     gamma-          acétoxycrotonitrile,    l'ester de dialcoyle inférieur de l'acide  fumarique, le 2-butène-1,4-diol et son acétal cyclique  avec un aldéhyde alcoylique inférieur tel que la     4,7-          dihydro-1,3-dioxépine    et la     2-isopropyl-4,7-dihydro-1,3-          dioxépine,    le 2,5-dihydrofuranne, le     1,4-diacétoxybu-          tène(2)    et le gamma-acétoxycrotonaldéhyde.

   La quantité  de composé diénophile est habituellement de 1 à 10 moles  par mole de dérivé d'oxazole.  



  La réaction est effectuée en présence ou absence d'un  solvant avec ou sans chauffage. Bien que l'on puisse  utiliser un hydrocarbure aromatique tel que le benzène  et le toluène et un     alcanol    inférieur tel que le méthanol,  l'éthanol et le propanol, comme solvant, on obtient de  manière générale de bons résultats lorsque la réaction  est effectuée sans solvant. La température réactionnelle  peut être choisie entre la température ambiante et 200  C  selon le type de     diénophile    utilisé et la durée requise pour  terminer la réaction est habituellement comprise entre  1 et 10 heures.  



  En ce qui concerne la séparation du produit final du  mélange réactionnel, il est commode de le séparer sous       forme    de sel d'addition d'acide minéral. On distille par  exemple les matières n'ayant pas réagi (et le solvant)  sous pression réduite et on ajoute au résidu un     alcanol     inférieur contenant de l'acide chlorhydrique. Par addi-      tion en outre d'un non-solvant tel que l'éther, au mé  lange, on fait cristalliser le produit sous forme de     chlor-          hydrate.     



  Dans le cas où R2 et Z sont tous deux de l'hydro  gène, le groupe carboxyle de l'oxazole de départ est  habituellement transformé en hydrogène par décarboxy  lation par la réaction et par le traitement à l'acide dans  le procédé de séparation, cependant la décarboxylation  peut être complétée par chauffage du mélange traité à  l'acide lors du procédé de séparation, lorsque la décar  boxylation par la réaction est     insuffisante.     



  Les cristaux bruts du sel d'addition d'acide minéral  du produit final peuvent être purifiés par recristallisation  dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique ou de  benzène.  



  Les 4-méthyl-5-alcoxy-2-oxazolecarboxylates d'al  coyle qui sont utilisés comme matière de départ dans le  présent procédé sont des composés nouveaux qui peu  vent être préparés par le procédé décrit dans le brevet  suisse N9 474532. Les acides     4-méthyl-5-alcoxy-2-oxa-          zolecarboxyliques,    également utilisés comme matière de  départ, peuvent être obtenus par hydrolyse des esters  correspondants comme décrit dans le brevet suisse       N9    480351.    <I>Exemple I</I>    On a maintenu à l00  C pendant 6 h un mélange de  1,7 g d'acide 4-méthyl-5-éthoxy-2-oxazolecarboxylique et  clé 5,2 g d'ester diéthylique de l'acide maléique.

   Par  addition d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique et  en outre d'éther au mélange réactionnel, on a formé des  cristaux de chlorhydrate de     2-méthyl-3-hydroxy-4,5-          dicarbéthoxypyridine.    Quantité 2,5g (rendement 86,2%).  P. f. 144-1459 C.  
EMI0002.0008     
  
    Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 49,63 <SEP> 5,34 <SEP> 4,88
<tb>  Cale. <SEP> pour <SEP> C1215NO5. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> 49,74 <SEP> 5,57 <SEP> 4,84       <I>Exemple 2</I>    On a répété le procédé de l'exemple 1 à l'unique  exception près que l'on a utilisé une température de  140i, C et une durée de 4 h. La quantité de chlorhydrate  de 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dicarbéthoxypyridine était de  2,0 g (rendement 69 0/0).

           Exemple   <I>3</I>    On a maintenu à 1809 C pendant 2 h dans un auto  clave un mélange de 1.7g d'acide     4-méthyl-5-éthoxy-2-          oxazolecarboxylique,    de 14 g de 2,5-dihydrofuranne et  de 0.1 g d'acide trichloracétique. On a extrait le mé  lange réactionnel avec de l'éthanol et on a concentré à  siccité sous pression réduite. On a dissous le résidu dans  l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique et on a  traité avec du charbon actif. Les cristaux formés par  addition d'éther et par repos ont été séparés par filtra  tion. Quantité 1,3 g. P. f. 238-2399 C.

    
EMI0002.0012     
  
    Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 51,05 <SEP> 5,37 <SEP> 7,43
<tb>  Cale. <SEP> pour <SEP> C8H9NO2. <SEP> HC1 <SEP> : <SEP> 51,21 <SEP> 5,37 <SEP> 7,47       A partir des résultats de l'analyse élémentaire et du  spectre d'absorption infrarouge, on a identifié les cris  taux comme étant du chlorhydrate de     2-méthyl-3-          hydroxy-4,5-époxyméthylpyridine.       <I>Exemple 4</I>  On a chauffé au reflux pendant 5 h un mélange de  1,7 g d'acide 4-méthyl-5-éthoxy-2-oxazolecarboxylique,  de 0,78 g de fumaronitrile et de 20 ml de méthanol. Après  la réaction, on a refroidi le mélange réactionnel et on a  ajouté 4 ml d'acide chlorhydrique concentré.

   On a alors  distillé le solvant et on a séché le résidu avec du benzène.  On a fait recristalliser les cristaux bruts formés dans un  mélange de solvants constitués par du méthanol et du  benzène avec obtention de cristaux jaunes. Quantité 0,9 g.  P. f. 187-1889 C.  
EMI0002.0015     
  
    Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 60,54 <SEP> 3,08 <SEP> 26,49
<tb>  Cale. <SEP> pour <SEP> C8H5N30 <SEP> :

   <SEP> 60,37 <SEP> 3,17 <SEP> 26,41       A partir des résultats de l'analyse élémentaire et du  spectre d'absorption infrarouge, on a identifié les cris  taux comme étant de la     2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dicyano-          pyridine.       <I>Exemple S</I>    Dans 28,7 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde  de sodium 0,87 N, on a dissous 5,0 g d'ester éthylique de  l'acide 4-méthyl-5-éthoxy-2-oxazolecarboxylique, et on a  chauffé au reflux pendant 30 minutes de manière à  hydrolyser le composé afin de former le sel de sodium  de l'acide 4 - méthyl - 5 - éthoxy - 2 - oxazolecarboxylique.  Après refroidissement du mélange réactionnel, on a  ajouté<B>12,9</B> g d'ester éthylique de l'acide maléique et on  a concentré sous pression réduite tout en refroidissant.

    On a alors maintenu le mélange concentré à     1201,    C pen  dant 4 h et on l'a dissous dans l'eau, puis on a extrait  à l'éther. Par introduction de gaz chlorhydrique dans la  partie séchée extraite à l'éther, on a formé des cristaux.  Quantité 0,4 g.  



  A partir des résultats de l'analyse élémentaire et du  spectre d'absorption infrarouge, on a identifié les cris  taux comme étant du chlorhydrate de     2-méthyl-3-          hydroxy-4,5-dicarbéthoxypyridine.       <I>Exemple 6</I>    On a maintenu à 1009 C pendant 5 h un mélange de  1,57 g d'acide 4-méthyl-5-méthoxy-2-oxazolecarboxylique  et de 5,2 g d'ester éthylique de l'acide maléique. On a  ajouté au mélange réactionnel de l'éthanol contenant de  l'acide chlorhydrique ainsi que de l'éther éthylique, et  on a laissé reposer ce mélange. On a séparé les cristaux  formés par filtration. Quantité 2,4 g.  



  Les cristaux ont été     identifiés    comme étant du     chlor-          hydrate    de 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dicarbéthoxypyridine.    <I>Exemple 7</I>    On a     maintenu    à 1209 C pendant 4 h un mélange de  2,0 g d'acide 4-méthyl-5-butoxy-2-oxazolecarboxylique et  de 5,2 g d'ester éthylique de l'acide maléique. Après  addition d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique et  addition d'éther éthylique, on a laissé reposer le mélange.  On a séparé les cristaux formés par filtration. Quantité  2,0 g. Les cristaux ont été identifiés comme étant du  chlorhydrate de     2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dicarbéthoxy-          pyridine.     



  <I>Exemple</I>     S     On a maintenu à 1909 C pendant 3 h un mélange  de 20,3 g de     4,7-dihydro-1,3-dioxépine    et de 1,7 g d'acide       5-éîhoxy-4-méthyl-2-oxazolecarboxylique.    Après distilla-      tion des composés n'ayant pas réagi, on a ajouté 120 ml  d'acide chlorhydrique 2 N au mélange réactionnel rési  duel et on a chauffé au reflux le mélange pendant 2 h.  Après distillation du solvant, on a obtenu 1,0 g de cris  taux par addition d'éthanol et d'acétone au résidu.  P. f.     202-204     C. Les cristaux ont été identifiés comme  étant du chlorhydrate de pyridoxine en se basant sur les  résultats du spectre infrarouge et de l'analyse élémen  taire.

    
EMI0003.0001     
  
    Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb>  Trouvé: <SEP> 46,89 <SEP> 6,15 <SEP> 6,76
<tb>  Calc. <SEP> pour <SEP> C8H11N03.HC1 <SEP> : <SEP> 46,72 <SEP> 5,88 <SEP> 6,81       <I>Exemple 9</I>    On a chauffé au reflux pendant 6 h un mélange de  1,7 g d'acide 4-méthyl-5-éthoxy-2-oxazolecarboxylique et  de 28,4 g de 2-isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxépine. On a  récupéré les composés non transformés par concentration  du mélange réactionnel sous pression réduite. Au résidu,  on a ajouté 40 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et on a  chauffé au reflux pendant 1 h     1/z.    On a alors traité le  mélange avec du charbon actif et on a concentré. Par  addition d'acétone au mélange concentré, on a obtenu  1,0 g de chlorhydrate de pyridoxine.

   P. f.     202-205     C.    <I>Exemple 10</I>    On a chauffé au reflux pendant 7 h sur un bain  d'huile de     180-185e    C un mélange de 20 g (0,1 mole)  d'ester éthylique de l'acide     5-éthoxy-4-méthyl-2-oxazole-          carboxylique    et de 42,6 g (0,3 mole) de     2-isopropyl-4,7-          dihydro-1,3-dioxépine.    On a soumis à une distillation  fractionnée le mélange réactionnel sous pression réduite  avec récupération de 29,4 g (rendement de récupération  69     #>/o)    du dérivé de dioxépine sous forme d'une fraction  bouillant à     65-72e    C/17 mm Hg et avec récupération de  6,8 g (rendement de récupération 34 %)

   du dérivé     d'oxa-          zole    sous forme d'une fraction bouillant à 100-120 C/  3 mm Hg. Au résidu, on a ajouté 150 ml d'acide chlor  hydrique normal et on a chauffé pendant 2 h sur un  bain d'eau bouillante. Après filtration des matières non  dissoutes, on a concentré le filtrat et on a ajouté de       l'éthanol    de manière à faire cristalliser le chlorhydrate  clé     4-méthyl-5-hydroxy-6-hydroxyméthyl-2-oxodihydro-          furo[3,4-b]pyridine    (ce composé est désigné ci-dessous  comme pyridine-lactone). Quantité obtenue 10,2g. Le  rendement basé sur le dérivé d'oxazole ayant réagi est  de 66,2%. P. f. 186-186,5 C.  



  On a laissé séjourner les cristaux sous pression ré  duite dans un     dessiccateur    contenant de l'hydroxyde de  sodium solide, l'acide chlorhydrique étant ainsi éliminé  des cristaux avec obtention de pyridine-lactone. On a  fait recristalliser la pyridine-lactone dans l'eau.

    
EMI0003.0017     
  
    1. <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> : <SEP> 188-190 <SEP> C.
<tb>  2. <SEP> Spectre <SEP> d'absorption <SEP> ultraviolet <SEP> (mu)
<tb>  HCl <SEP> 0,1 <SEP> N
<tb>  297,5
<tb>  NaOH <SEP> 0,1 <SEP> N
<tb>  272, <SEP> 303,5
<tb>  3. <SEP> Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 55,40 <SEP> 4,78 <SEP> 7,04
<tb>  Cale. <SEP> pour <SEP> C9H90N <SEP> : <SEP> 55,38 <SEP> 4,65 <SEP> 7,18       On a dissous 0,59 g de cristaux (0,003 mole) de     pyri-          dine-lactone    dans 15 ml d'une solution aqueuse d'hy  droxyde de sodium 1,0 N et on a maintenu le mélange  pendant 3 h sur un bain d'eau bouillante.

   Par addition  graduelle de 15 ml d'acide chlorhydrique normal au mé  lange, la     3-carboxy-5-méthyl-6-hydroxydihydrofuro[3,4-          c]pyridine    (ce composé est désigné ci-dessous par     car-          boxypyridine-furanne)    a cristallisé. Quantité obtenue  0,53 g.  



  1. Solubilité: faiblement soluble     dans    l'eau et l'éthanol.  2. Point de fusion<B>:</B> indistinct (coloré à environ 2700 C).  3. Spectre d'absorption ultraviolet (mu)  HCl 0,1 N  273,5, 299,5  NaOH 0,1 N  @max 295  On a dissous les cristaux dans 25 ml d'éthanol saturé  au moyen d'acide chlorhydrique et on a chauffé au  reflux pendant 3 h. Après concentration du mélange  réactionnel, on a ajouté 25 ml d'éthanol saturé d'acide  chlorhydrique et on a chauffé pour produire l'estérifi  cation. On a     concentré    le mélange réactionnel avec  obtention de chlorhydrate de     3-carbéthoxy-5-méthyl-6-          hydroxy-dihydrofuro[3,4-c]pyridine    (ce composé est dési  gné ci-dessous par carbéthoxypyridine-furanne).

   On a  dissous le chlorhydrate dans l'eau et on a réglé la solu  tion à pH 7 au moyen d'une solution aqueuse de bicar  bonate de sodium afin de faire cristalliser le     carbétoxy-          pyridine-furanne.    Quantité obtenue 0,45 g. Le rendement  par rapport à la pyridine-lactone était de 67,2 %. On a  fait recristalliser les cristaux dans l'éthanol chaud et on  a obtenu des cristaux purs sous forme d'aiguilles.    l . Point de fusion : 234-236  C (décomposition).

    
EMI0003.0030     
  
    2. <SEP> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb>  Trouvé: <SEP> 59,14 <SEP> 5,92 <SEP> 6,30
<tb>  Cale. <SEP> pour <SEP> C11H1304N <SEP> : <SEP> 59,18 <SEP> 5,87 <SEP> 6,28       Dans 10 ml d'une solution aqueuse normale d'hy  droxyde de sodium, on a dissous 0,45 g (0,002 mole) de  carbéthoxypyridine-furanne ainsi obtenu et on a chauffé  au reflux pendant 4 h sur un bain-marie bouillant. Par  addition de 10 ml d'acide chlorhydrique normal au mé  lange réactionnel, on a obtenu 0,35 g de     carboxypyridine-          furanne.    Le rendement par rapport au     carbéthoxypyri-          dine-furanne    était de 90 %.

      Exemple 1l    On a chauffé au reflux pendant 6 h sur un bain  d'huile de 1800 C un mélange de 22,2 g (pureté de 90     %,     0,1 mole) d'ester éthylique de l'acide     5-éthoxy-4-méthyl-          2-oxazolecarboxylique    et de 42,6 g (0,3 mole) de     2-isopro-          pyl-4,7-dihydro-1,3-dioxépine.    A mesure que la réaction  se développait, on a éliminé l'éthanol formé tout en  maintenant la température réactionnelle à 170-175 C.  Après terminaison de la réaction, on a récupéré 26,2 g  de dérivé de dioxépine non transformé à partir du mé  lange réactionnel.

   Par addition de 70 ml d'éthanol saturé  d'acide chlorhydrique au résidu, le chlorhydrate de       5-carbéthoxy-7-méthyl-8-hydroxypyrido[3,4-e]-2-isopro-          pyldihydro[1,3]dioxépine    a cristallisé. On a séparé les  cristaux par filtration et on les a lavés à l'éthanol. Quan  tité obtenue 7,0 g. P. f. 162-1640 C (décomposition).      Exemple 12  On a maintenu à 180-1900 C pendant 8 h un mélange  de 10g (0,05 mole) d'ester éthylique de l'acide     5-éthoxy-          4-méthyl-2-oxazolecarboxylique    et de 10,5 g (0,15 mole)  de 2,5-dihydrofuranne. Au mélange réactionnel, on a  ajouté 100 ml d'éthanol et on a concentré de manière à  obtenir 4,3 g de cristaux de carbéthoxypyridine-furanne.

    On a dissous les cristaux dans l'éthanol chaud et on a  traité au charbon actif, puis on a refroidi avec obtention  de cristaux purs sous forme d'aiguilles.  
EMI0004.0002     
  
   
EMI0004.0003     
  
    5. <SEP> Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 59,17 <SEP> 6,07 <SEP> 6,14
<tb>  Calc. <SEP> pour <SEP> C11H13O4N <SEP> : <SEP> 59,18 <SEP> 5,87 <SEP> 6,28       <I>Exemple 13</I>  On a     maintenu    à     1701,    C pendant 6 h dans un auto  clave un mélange de 1,7 g (0,01 mole) d'ester     méthylique     de l'acide 5-méthoxy-4-méthyl-2-oxazolecarboxylique et  de 3,5 g (0,05 mole) de 2,5-dihydrofuranne.

   Au mélange  réactionnel, on a ajouté du méthanol et on a concentré  avec obtention de 0,6g de cristaux de     3-carbométhoxy-          5-méthyl-6-hydroxydihydrofuro[3,4-c]pyridine.    On a pu  rifié les cristaux en les dissolvant dans de l'éthanol chaud  et en traitant avec du charbon actif.  
EMI0004.0009

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un dérivé de la pyridine de formule EMI0004.0010 dans la@uelle X et Y représentent COOR, CH2OR, CN, CHO, COG, CH2G, CH2NHR, où R représente un groupe alcoyle ou un groupe allyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et G est un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe hydroxyle, ou X et Y for ment ensemble un groupe -CO-O-CO- , - CHI - O - CH2 - ou -CH2-O-R'-O-CH2- , R' étant un groupe alcoylène inférieur et Z est de l'hy drogène ou un groupe carboalcoxy de 2 à 5 atomes de carbone,
    caractérisé en ce que l'on fait réagir un oxazole de formule EMI0004.0011 dans laquelle RI est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R. est de l'hydrogène lorsque Z est de l'hydrogène ou est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone lorsque Z est un groupe carbalcoxy, avec un composé diénophile de formule XCH = CHY dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus. SOUS-REVENDICATIONS 1.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé diénophile est l'ester diéthylique de l'acide maléique, le 2,5-dihydrofuranne, l'anhydride de l'acide maléique, le fumaronitrile, le gamma-acétoxycro- tonitrile, le gamma-acétoxycrotonaldéhyde, le 2-butène- 1,4-diol, le 1,4-diacétoxybutène(2), la 4,7-dihydro-1,3- dioxépine ou la 2-isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxépine. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la quantité de composé diénophile est de 1 à 10 moles par mole d'ox azole. 3.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre la température ordinaire et 2000 C. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on sépare le produit sous forme de chlorhydrate en mettant en contact le produit avec de l'acide chlorhy drique anhydre après la réaction.
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