CH485662A

CH485662A - Verfahren zur Herstellung von a-Naphtholderivaten

Info

Publication number: CH485662A
Application number: CH900069A
Authority: CH
Inventors: Anthony Bond Peter; Mcloughlin Joseph; Harold Smith Leslie
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1965-03-03
Filing date: 1966-02-25
Publication date: 1970-02-15
Also published as: CH491079A; CH487838A; CH479540A

Description

Verfahren zur Herstellung von a-Naphtholderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Naphtholderivaten mit ss-adrenergischen Blockierungseigenschaften, die sich zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie z. B. Angina pectoris und Herzschlagunregelmässigkeiten, und zur Be handlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom eignen.

Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung werden a-Naphtholdersvate der Formel
EMI0001.0012
worin RI für einen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoff- atomen steht und der Naphthalinring mindestens eine Hydroxygruppe trägt, und ihre Salze hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0022
worin RI die obige Bedeutung besitzt und der Naphtha linring mindestens eine Alkoxygruppe trägt,

nut einem Dealkylierungsmittel zur Reaktion bringt.

Als Dealkylierungsmittel ist beispielsweise ein Salz einer organischen Base, z. B. ein Salz einer heterocycli- schen Base, wie z. B. Pyridinhydrochlorid oder Pyridin- hydrobromid, oder ein Salz einer aromatischen Base, wie z. B. Anilinhydrochlorid, oder ein Salz einer al4- phatischen Base, wie z.

B. die Hydrochloride des Merhyl- amins, Dimethylamins, Trimethylamins oder Äthanol- amins, geeignet. Das Dealkylierungsmittel kann aber auch ein Salz einer schwachen anorganischen Base, wie z. B. Ammoniumchlorid, sein. Die Dealkylicrung kann bei erhöhter Temperatur, z.

B. über 150'i C, beispiels weise bei einer zwischen 150 und 200'i C liegenden Temperatur, erfolgen.

Als Beispiele für RI kann man die lsopropyl-, sek.- Butyl- tert.-Butyl- oder 1-Methyloctylgruppe anführen. Als geeigneter Alkoxysubstituent des Naphthalinringes im Ausgangsprodukt kann man beispielsweise die Meth- oxygruppe erwähnen.

Als Beispiele der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen a-Naphtholderivate kann man das 1 - (4'-Hydroxy-1'-naphthoxy) -3- isopropylamino-2- propanot und das 1-(6'-Hydroxy-1'-naphthoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol und ihre Säureadditionssalze anführen.

Als Beispiele für geeignete Salze der genannten a-Naphtholderivate kann man Säureadditionssalze, die z. B. von anorganischen Säuren stammen, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder die von organischen Säuren stammen, wie z. B.

Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, Naphthoate, o-Acetoxybenzoate, Adipate, Maleate oder 1,1'-Methylen-bis-(2'-hydroxy-3'-naphtho- ate), oder Salze mit acidischen Kunstharzen, z.

B. sulfo- nierten Polystyrolharzen, wie Zeo-Karbn (e. Wz), er wähnen. Verhältnismässig unlösliche Salze, wie z. B. die 1,1'-Methylen-bis-(2'-hydroxy-3'-naphthoate), sind da durch vorteilhaft, dass sie einen längeren Aufenthalt der Arznei im Blut ermöglichen.

Die als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindungen der Formel
EMI0001.0108
worin R1 die oben erwähnte Bedeutung besitzt und der Naphthalinring mindestens eine Alkoxygruppe trägt, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0002
worin A für die Gruppe
EMI0002.0004
oder -CHOH .

CH2X, wobei X ein Halogenatom be deutet, steht und der Naphthalinring mindestens eine Alkoxygruppe trägt, mit einem Amin der Formel R,-NH:2 umsetzt.

In den nachstehenden Ausführungsbeispielen sind alle Mengenangaben Gewichtsteile.

<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung aus 1,5 Teilen

1-Isopropy lamino-3-(4'-methoxy- l'-naphthoxy)- 2-propanol-hydrochlorid und 3 Teilen Pyridin-hydrochlorid wird 9 Stunden unter Stickstoff auf 160 bis 170 C gehalten. Das Produkt wird abgekühlt und dann in 15 Teilen Wasser gelöst.

Die entstehende Lösung wird nut Natriumbicarbonat neutralisiert und dann 30 Minuten mit 15 Teilen Athyl- acetat verrührt. Die Mischung wird filtriert, und der feste Rückstand wird in einem Äthylacetat-Athanol- Gemisch gelöst. Die entstehende Lösung wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert und dann filtriert. Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man

1-(4'-Hydroxy-1'-naphthoxy)-34sopropylamino- 2-propanol-hydrochlorid, Smp. 176 bis 178 C. Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-lsopropylamino-3-(4'-methoxy-I'-naphthoxy)-

2-propanol-hydrochlorid kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Mischung aus 10 Teilen 1,2-Epoxy-3-(4'-meth- oxy-1'-naphthoxy)-propan und 20 Teilen Isopropylamin wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 50 Teilen 2n Salzsäure und 50 Teilen Äther geschüttelt.

Die Mischung wird getrennt, und die wässrige Phase wird mit 2n. Natnumhydroxydlösung alkalisch gemacht, worauf die Mischung mit 50 Teilen Äther extrahiert wird. Der ätherische Extrakt wird an wasserfreiem Magnesium sulfat filtriert. Das Filtrat wird mit ätherischer Salz säure angesäuert. Die Mischung wird dann filtriert und aus einem Äthylacetat-Athanol-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man

1-Isopropylamino- 3-(4'-methoxy-1'-naphthoxy)- 2-propanol=hydrochlorid, vom Smp. 168 bis 170 C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1,2-Epoxy-3- (4'-methoxy-l'-naphthoxy)-propan kann wie folgt her gestellt werden:

Eine Mischung aus 22,8 Teilen 4-Methoxy-l- naphthol, 6,6 Teilen Natriumhydroxyd, 200 Teilen Was- ser, 50 Teilen Äthanol und 15,6 Teilen Epichlorhydrin wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter einem Stickstoffstrom gerührt. Die Mischung wird zweimal mit je 150 Teilen Chloroform extrahiert.

Die zusammen gebrachten Chloroformextrakte werden an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne einge- dampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkri- stallisiert. Somit erhält man 1,2-Epoxy-3-(4'-methoxy- l'-naphthoxy)-propan, Smp. 80 bis 81 C.

<I>Beispiel 2</I> Eine Mischung aus 0,3 Teilen 1-Isopropylamino-3-(6'-methoxy-1'-n aphthoxy)-

2-propanol-hydrochlorid und 0,9 Teilen Pyridin-hydrochlorid wird 6 Stunden unter einem Stickstoffstrom auf 160 bis 170 C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und in 10 Teilen Wasser gelöst.

Der pH-Wert der Lösung wird mit Natrium- bicarbonat auf 7 eingestellt, und die Lösung wird drei mal mit je 10 Teilen Petroläther (Sdp. 40 bis 60 C) gewaschen. Die wässnge Lösung wird dann eingedampft, und der Rückstand wird mit n-Butanol trn.turiert und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rück stand wird aus Methanol umkristallisiert.

Somit erhält man 1-(6'-Hydroxy-1'-naphthoxy)-3-iso-propylamino-2- propanol, Smp. 178 bis 180 C.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Isopropylamino-3-(6'-methoxy-1'-naphthoxy)- 2-propanol-hydrochlorid

wird folgendermassen hergestellt:

Es werden 2,8 Teile 1-Chlor-(6'-methoxy-1'-naphth- oxy)-2-propanol in 8 Teilen Isopropylamin gelöst, und die Mischung wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 110 C erhitzt. Dann wird das überschüssige Isopropylamin unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird in 50 Teilen 2n Salzsäurel'ösung gelöst. Die saure Lösung wird zweimal mit je 20 Teilen Äther gewaschen, und die ätherischen Waschabgänge werden ausser Acht gelassen.

Die saure wässrige Lösung wird mit 5n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann dreimal mit je 30 Teilen Chloroform extra hiert. Die zusammengebrachten Chloroform-Extrakte werden mit 30 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.

Der Verdampfungsrückstand wird in 20 Teile trockenem Äther gelöst, und die Lösung wird mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der über schüssige Äther wird vom festen Produkt abgegossen, das mit Aceton trituriert und aus lsopropanol umkri- stalWert wird. Somit erhält man

1-Isopropylamino-3-(6'-me thoxy-1'-n aphthoxy)- 2-propanol-hydrochlorid, Smp. 168 bis 169 C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Chlor-3-(6'- methoxy-1'-naphthoxy)-2-propanol kann wie folgt er zeugt werden:

Eine Mischung aus 2,5 Teilen 6-Methoxy-l- naphthol, 9,6 Teilen Epichlorhydrin und 0,01 Teil Piperidin wird 18 Stunden auf 95 bis 100 C erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermin- dertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in 50 Teilen Chloroform gelöst.

Die Chloroformlösung wird nacheinander mitje20Teilen2uNatriumhydroxydlösung, Wasser, konzentrierter Salzsäure, Wasser, Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird dann eingedampft. Somit erhält man 1-Chlor-3-(6'-methoxy-1'-naphthoxy)-2-propanol als Öl.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Naphtholderivaten der Formel EMI0003.0010 worin R1 für einen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoff- atomen, steht und der Naphthaldnring mindestens eine Hydroxygruppe trägt, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0021 worin der Naphthalinring mindestens eine Alkoxygruppe trägt, mit einem Dealkylierungsmittel zur Reaktion bringt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Dealkylierungsmittel ein Salz einer organischen oder einer schwachen anorgani schen Base verwendet.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran- spurch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man. als Salz einer organischen Base Pyridinhydrochlorid verwendet. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Tempe ratur über 150 C, vorzugsweise zwischen 150 und 200 C, durchführt. 4.

Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit acidischen Kunstharzen, in die entsprechenden Salze überführt.