CH485714A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren, deren Estern sowie ihrer Salze, mit wertvollen pharma  kologischen    Eigenschaften.



   Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I
EMI1.1     
 in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-. Alkenyl- oder
Alkinylgruppe,   R.    Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und   R,,    R4 und   R5    unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabrei  diung    kann oral. rektal oder parenteral erfolgen.



   In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R1 als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z.B. die Allyl-, 2-Methylallyloder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z. B. die 2-Propinyl-,   2-Butinyl- oder    3-Butinylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,   n-Butyl-Isobutyl- oder    tert. Butylgruppe und als Halogenatom z.B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und R4 sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe   R3    ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.

   Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyloder n-Hexylgruppe.



   Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen wird eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 in welcher R1, R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, einer Alkoholyse unterwirft.



  Die Alkoholyse erfolgt durch gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Einwirkung einer Mineralsäure, eines niederen Alkanols und gegebenenfalls Wasser,   Beispiel    weise lässt man auf ein Nitril der Formel II in der Kälte Chlorwasserstoff einwirken, setzt das entstandene Imidchlorid-hydrochlorid mit einem niederen, wasserfreien Alkanol zum entsprechenden   Imidoalkylester-hydrochlo-    rid um und zersetzt letzteres mit Wasser zum entsprechenden, unter die Formel I fallenden niederen Alkylester oder zur freien Säure   (Rr = Wasserstoff).    Die als Ausgangsstoff benötigten Nitrile der Formel II werden z.B. durch Reaktion von entsprechend substituierten p-(l -Pyrryl)-benzyl-halogeniden mit Alkalimetallcyaniden hergestellt.



   Verbindungen der Formel I, in welcher R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, werden bei den   erfindungsgemässen    Verfahren als Razemate der optisch aktiven   (+)- und    (-)-Formen erhalten, sofern nicht optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden.



  Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.B.   (+)- und      (-)-cc-PhenyI-äthylamin,      [(+)- und      (-)-a-Methyl-benzylamin].    Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird.

   Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (+)  -2-tp-(l -Pyrryl)-phenylj-buttersäure    stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die   (-)-2-[p-(I-Pyr-    ryl)-phenyl]-buttersäure.



   Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium; Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2 -Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-Dimethylamino -äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,   l-Äthyl-    -piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.



   Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral   verabreicht.    Die   täglichen    Dosen bewegen sich zwischen 50 u. 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampulien, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel   I,    in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.



   In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citrus  pulpenpulver;    Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können. oder mit einem in leichflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.

   Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (Na..S..O3)    oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden   (z.B.    Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und   Gelatine-Rektalkapseln,    welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.

   Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten   z.B.    eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise   0,5-5%    als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern   undíoder    Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.



   Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees usw. näher erläutern: a) 1000 g Wirkstoff, z.B.   2-fp-(l-Pyrryl)-phenylj-but    tersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200 g Wirkstoff,   z.B.      2-lp-(l-Pyrryl)-phenyl-but-    tersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt.

   Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.   Helv.    V) granuliert. Das Granu lat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb  -III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke,
16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu
1000   Dragee-Kernen    gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi,   0,15    g Farbstoff, 2 g hochdispersem Silicium dioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet.

   Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff. c)   50,0    g   2.fp.(1.Pyrryl)-phenyl].propionsäure    werden in einem Gemisch von 232 ml ln Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lö sung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen   ä    2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle   ä    2 ml enthält 50 mg 2  .[p-(1 .Pyrryl).phenyl]-propionsäure    als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50 g   2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    u. 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse   (z.B.    Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen.



  Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von   2,0 g    gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbitanmonostearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g [p  -(1 -Pyrryl)-phenylj-essigsäure    (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel T näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
3 g   [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril    werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, mit 30 ml 4,4n Salzsäure in Me  thanol versetzt und 21 ; Tage bei 0-40 stehengelassen.   



  Das dunkle Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst, unter Eiskühlung mit 2n Natronlauge auf pH 8-9 gebracht und 2-3 Minuten kräftig geschüttelt.



  Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über entwässertem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende, schwarze Rückstand wird im Hochvakuum destiliert und ergibt   [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-methylester    als gelbliches öl vom Kp.   148-1500/1,5    Torr, das nach kurzer Zeit zu kristallisieren beginnt. Nach Kristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff-Ligroin schmilzt der Ester bei   43-44 .   



  Analog erhält man durch Umsetzen von p-(l-Pyrryl) -phenylacetonitril mit einer Salzsäure in absolutem Äthanol den   [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester    vom Smp. 55-560 (aus Äthanol).



   Beispiel 2
6,9 g   2.[p.(1.Pyrryl)-phenyl].buttersäure    (Smp. 112
1130) werden in 20   ml    Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das   2-Dimethylaminoäthanol.Salz    der   2-[p-( 1 -Pyrryl)-phenyl].buttersäure    bei 96-1000, nach Sintern ab 910.



   Beispiel 3
6,0 g   2-[p-(l-Pyrryl)-phenyll.buttersäure    werden in 10 ml 2n   Kalilauge    gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan-Isopropanol 10 : 1 umkristallisiert.



  Das erhaltene Kaliumsalz der   2-Cp-(1 -Pyrryl)-phenyn-but-    tersäure schmilzt bei   2550,    Zersetzung ab 2300.



   Beispiel 4
5,7 g   tp.(1.Pyrryl).phenyl].essigsäure    werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri äthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von so viel Petroläther (Kp. 40-600), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium-Salz der   [p-(l-Pyrryl)-phenyll-essigsäure    bei 67-730.



   Beispiel 5
4,95 g razemische   2-Lp-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der   (- )-24p.(1-Pyr.    ryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.

   Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp.   140o    in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man   (- )-2-[p-      -(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure Smp. 130-1320. [a] 2iD    -   39,90,    erhält.



   Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ln Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,8 g   (+)-cr.-Phenyl-äthyl-    amin in 20 ml Isopropanol versetzt.

   Beim Abkühlen kristallisieren 3,2 g   (+).z-Phenyl.äthylaminsalz    der (+)-2  -fp-(1 .Pyrryl).phenyl]-buttersäure    in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 148-1500 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen   [a]2%      +4,40    (c = 1, Methanol). Man suspendiert 1,25 g des so   erhaltene    Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man   (+)-2-tp-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    vom Smp. 130  1320,      [el3%    +39,90 (c = 1, Methanol) erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern entsprechend der Formel I, EMI4.1 in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und Rs, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von Salzen der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI4.2 in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,

   einer Alkoholyse unterwirft und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.