CH487146A

CH487146A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern

Info

Publication number: CH487146A
Application number: CH181470A
Authority: CH
Inventors: Rolf Dr Denss; Franz Dr Ostermayer; Clauson-Kaas Niels
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1967-12-22
Filing date: 1967-12-22
Publication date: 1970-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren, deren Estern und deren Salze. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I
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in welcher Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R. Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und Rs Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diesen neuen Stoffe wertwolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen.

Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.

In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R, als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z. B. die Allyl-, 2-Methylallyl- oder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe zum Beispiel die 2-Propinyl-, 2-Butinyl-oder 3-Butinylgruppe. R. ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert. Butylgruppe, als niedere Alkoxygruppe z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-oder Isopropoxygruppe und als Halogenatom z. B.

Chlor, Brom oder Fluor.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen erhitzt man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel II,
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in welcher Ri, R., und R ;, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd und führt gewünschtenfalls eine erhaltene, unter die Formel I fallende freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.

Die Abspaltung der in 2-Stellung des Pyrrolringes gebundenen Carboxylgruppe erfolgt bereits bei relativ niedrigen Temperaturen, z. B. zwischen 170 bis 230 C, vorzugsweise um etwa 200 C. Sie kann in Abwesenheit von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden, gegebenenfalls kann man aber als solche Mittel zum Beispiel höhersiedende tertiäre heterocyclische Basen wie Collidin oder Chinolin, und als Katalvsator z. B. Kupferoxyd oder Kupferpulver zusetzen.

Ausgangsstoffe der Formel II erhält man beispielsweise durch Kondensation von Verbindungen der Formel III
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mit niederen 2, 5-Dialkoxy-tetrahydro-2-furancarbonsäu- re-alkylestern und anschliessende Hydrolyse der erhalte- nen, gegebenenfalls entsprechend der Definition für Ri und R substituierten 1- [p- (1-Carboxymethyl)-phenyl]- bzw. I- [p- (1-Alkoxy-carbonylmethyl)-phenyl]-pyrrol-2- -carbonsäurealkylester.

Verbindungen der Formel I, in welchen R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)-und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.

B. (+)-und ()-cs-Phenyl-äthylamin, [ (+)- und (-)-x-Methyl-ben- zylamin], Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterscheide bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann.

Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt.

Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen.

Beispielsweise zeigt die (+)-2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die (-)-2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure.

Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthyl- amin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-Dime thylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylen-di- amin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Athyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.

Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen Ri von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Encan tiomer als Wirkstoff verwendet werden.

In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pul verförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen. welche z.

B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchti- gen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelge- mischen gelösten Lack. Diesen Uberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und ge gebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na., S.. O,) oder Ascorbinsäure.

In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylen- glykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emul giermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragées usw. näher erläutern : a) ! 000g Wirkstoff, z. B. 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]- buttersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kar toffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200 g Wirkstoff, z. B. 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure, werden mit 16g Maisstärke und 6g g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2g Stearinsäure, 6g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert.

Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16g Maisstärke, 16g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst. Diese' werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff. c) 50,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure werden in einem Gemisch von 232 ml in Natronlauge und 500 ml Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000ml ergänzt.

Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle à 2ml enthält 50 mg 2- [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und 1950 g feingeriebene Suppositoriengrundmasse (zum Beispiel Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0g gegossen.

Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60,0g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g Sorbitanmonostearat, 150, 0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
5,47 g (0,020 Mol) I- [p- (l-Carboxypropyl)-phenyl]-2- -pyrrol-carbonsäure werden in einem Bad von 200 etwa 3 Minuten erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung auf hört. Die entstandene klare, rote Flüssigkeit erstarrt beim Abkühlen. Die Umkristallisation aus einer Mischung von 8 ml Benzol und 8 ml Cyclohexan liefert 2- [p- (I- -Pyrryl)-phenyl] buttersäure vom Smp. 108 bis 110 .

Nach weiterer Umkristallisation aus Äther liegt der Smp. bei 112 bis 1130.

In analoger Weise wird aus 1- [Chlor-4- (-Carboxy- äthyl)-phenyl]-2-pyrrolcarbonsäure die 2- [3-Chlor-4- (1- -Pyrrol)-phenyl]-propionsäure vom Smp. 78 bis 79 erhalten.

Die als Ausgangsstoff benötigte Dicarbonsäure wird wie folgt hergestellt : a) 34,6 g (0,193 Mol) 2-(p-Amino-phenyl)-buttersäure und 38,0 g (0,200 Mol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydro-2 -furancarbonsäure-methylester [N. Clauson-Kaas und F. Limborg, Acta Chem. Scand. 6,551 (1952)] werden in 100 ml Essigsäure 16 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Wasserbad von 100 unter 10 Torr zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 24g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser eine Stunde auf 100 erhitzt.

Nach Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man 100 ml Wasser, 250 ml 3n Salzsäure und 1200 ml Chloroform zu.

Die Mischung wird kräftig geschüttelt und dann die Chloroformphase abgetrennt und mit 50 g Magnesiumsulfat getrocknet. Auf einem Wasserbad von 95 wird das Lösungsmittel abgedampft, zuletzt unter 20 Torr.

Der braune, kristalline Rückstand wird mit 50 ml itther verrieben und die erhaltene Kristallsuspension filtriert.

Die Kristalle werden zweimal mit je 25 ml Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-[ppl-Carboxy-pro- pyl)-phenyl]-2-pyrrolcarbonsäure als fast weisses Pulver, das unter Decarboxylierung bei 177 bis-179 schmilzt und positive Ehrlich-Reaktion zeigt. Es ist zur nachfolgenden Decarboxylierung genügend rein. Durch Umkristallisation von 10,0 g aus 70 ml Aceton erhält man Reinsubstanz vom Smp. 184 bis 185 .

Beispiel 2
6,9 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl3-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2- [p- (1- Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 96 bis 100 , nach Sintern ab 91 .

Beispiel 3
6,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl] buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rück- stand wird aus Dioxan-Isopropanol 10 : 1 umkristallisiert. Das erhaltene Kaliumsalz der 2- [p- (1-Pyrryl)-phe- nyl]-buttersäure schmilzt bei 255 , Zersetzung ab 230 .

Beispiel 4
5,7 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri äthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40 bis 60 ), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthyl- ammonium-Salz der [p- (l-Pyrryl) phenyl]-essigsäure bei 67 bis 73 .

Beispiel 5
4. 95 g razemische 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf.

Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der ()-2-[p - (I-Pyrryl) phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um. Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 140 in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.

Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (-)-2- [p- (1-Pyrryl)- -phenyl]-buttersäure Smp. 130 bis 132 , Mn-39, 9 , erhält.

Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml In Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ather- phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,8 g (+)-)-x-Phenyl-äthylamin in 20 ml Isopropanol versetzt.

Beim Abkühlen kristallisieren 3,2g (+)-oc-Phenyl-äthylaminsalz der (+)-2- - [p- (l-Pyrry !)-phenyI]-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Athanol bei 148 bis 150 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen [CC] 2/D +4, 4 (c = 1, Methanol). Man suspendiert 1,25g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (+)-2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 130 bis 132 , M + 39, 9 (c = 1, Methanol) erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern der Formel I, EMI4.1 in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rs Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxvaruppe oder ein Halogenatom und R, Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie von Salzen der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI4.2 in welcher RI und R ;

, die oben angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxyd erhitzt und gewünschtenfalls eine erhaltene, unter die Formel I fallende freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.