CH485759A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dibenzothiépinne - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dibenzothiépinne    La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la dibenzo [b,f]     thié-          pinne    de formule générale  
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    Dans la formule (1),  -     X    représente un atome d'hydrogène ou d'halogène  ou un radical alcoyloxyle ou alcoylthio,  - R représente un radical alcoyle ou phénylalcoyle dans  lequel le noyau phényle est éventuellement substitué  par un ou plusieurs substituants choisis dans le  groupe constitué par les atomes d'halogène et les  
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    radicaux alcoyle, alcoyloxyle, amino et alcoylamïno.

    Dans ce qui     précède    et ce qui suit, les     radicaux    alcoy  les et les portions alcoyles des autres radicaux contien  nent 1 à S atomes de carbone.  



  Les produits de formule générale (1) sont préparés  par réduction, au moyen d'un borohydrure alcalin, d'un  dérivé de la dibenzo [b.f] thiépinne de formule générale      dans laquelle X et R sont definis comme precedemtnent  et Y represente un reste d'ester réactif, tel qu'un atome  d'halogene ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique  tel que methoxysulfonyle, méthanesulfonyloxyle ou p.  toluenesulfonyloxyle.  



  Cette reduction est effectuee par le borohydrure de  potassium, de preference dans 1'eau ou en milieu     hydro-          alcoolique    et ä temperature ordinaire.  



  Les composés de formale générale ((I) peuvent eire  préparés par quaternisation d'un composé de formale  générale  
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    dans laquelle X est défini comme précdémment, au  moyen d'un ester de formale YR dans laquelle Y et R  ont la même signification que precedemment.  



  Les composês de formale générale (III) peuvent eire  obtenus par déshydratation d'un compose de formale  générale  
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    dans laquelle X est défini comme précedémment. Cette  déshydratation est effectuée selon les methodes     habi-          tuelles    de déshydratation des alcools tertiaires. Ort opére  avantageusement en chauffant ]es produits de formale  générale (IV). en milieu aqueux ou hydro-organique, en  présence d'un acide fort, tel que 1'acide     methanesulfoni-          que.    à une temperature comprise entre 50^ C et la     tem-          pérature    de reflux du milieu reactionnel.

   L'anhydride  acétique dann l'acide acétique en presence d'acide     per-          chlorique    peut également eire utilisé.  



  Les produits de formale générale (IV) peuvent eire  obtenus par action du pyridyl--l lithium Sur ]es ddrives  de la dihydro-1().I1 dibenzo [b.f] thiépinne de formale  générale  
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    dans laquelle X est défini comme précedémment. Cette  réaction est effectuée avantageusement dann 1'éther ä une  température voisine de -70 C.  



  Les dérivés de la dihydro-10.11 dibenzo [b,(]     thié-          pinne    de formale générale (V) peuvent etre obtenus selon  la méthode de J.0. Jilek et coll., Monatsch. Chem. 96.  182 (1965) utilisée pour preparer l'oxo-10 dihydro-10 11  dibenzo [b,f] thiépinne.  



  Les nouveaux produits prepares par 1e procédé selon  l'invention peuvent eire éventuellement purifies par de;  méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation.  chromatographie) ou chimiques (telles que formation des  sels. cristallisation de ceux-ci puis décomposition en  milieu alcalin). Dans Ces opérations la nature de 1'anion  du sel est indifferente, la seule condition étant que le sei  sofft bien défini et aisément cristallisable.  



  Les nouveaux produits préares par 1e procéde selon  l'invention peuvent eire transformes en sels d'addition  avec les acides et utilisés pour la préparation des sels  d'ammonium quaternaires.  



  Les sels d'addition avec ]es acides des nouuveaux  produits préparés par 1e procéde selon 1'invention     peu-          vent    eire obtenus par action de ceux-ci sur des acides  dans des solvants appropriés : comme solvants     organi-          ques    an utilise par exemple des alcools, des éthers, des  cétones ou des solvants chlorés ; 1e sei forme précipite  aprés concentration eventuelle de sa solution et est  separé par filtration ou decantation.  



  Les nouveaux produits preparés par 1e procédé selon  1'invention peuvent eire utilisés pour obtenir les sels  d'ammonium quaternaires par action de ceux-ci Sur des  esters, éventuellement dans un solvant organique, ä la  température ordinaire ou plus rapidement par leger  chauffage.  



  Les nouveaux produits préparés par le procede selon  1'invention ainsi que leurs sels d'addition et leurs sels  d'ammonium quaternaires présentent des proprietes  pharmacodynamiques interessantes : ils sont tres actifs  en particulier Sur 1e Systeme nerveux central comme  neuroleptiques, sédactifs, tranquillisants ; ils ont     génér-          lement    une bonne activite antihistaminique.     antiséroto-          nine,    spasmolytique et antiemetique. Ils ont donne dc  bons resultats dans les essais physiologiques Sur animaux  ä des doses de 0,1 ä 50 mg par kilo de poids d'animal.  par voie orale.  



  Pour 1'emploi médicinal il peut étre fait usage des  nouveaux composés, sofft ä 1'état de base. sofft ä l'état de  sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires  pharrnaceutiquement acceptables. c'est-a-dire non     toxi-          ques    aux doses d'utilisation.  



  Comme exemples de sels d'addition     pharmaceutique-          ment    acceptables. peuvent être cités des sels d'acides  minéraux (tels que les Chlorhydrates, Sulfates, nitrates.  phosphates) ou organiques (te1s que les acétates.     propio-          nates,    succinates. benzoates, fumarates, maléates.     théo-          phyllineacétates.    salicylates. phénolphtalinates, methyléne  bis-(ss oxynaphtoates) nu des dérivés de Substitution (IC  Ces acides.  



  Comme exemples de sels d'ammonium quaternaires  pharmaceutiquement acceptables, peuvent eire cités des  dérives d'esters minéraux ou organiques tels que les  chloro-, bromo- ou iodomethylates, -éthylates, -allylates  ou -benzylates, les methyl ou éthylsulfates, les     benzene-          sulfonates        ou    des     derives    de Substitution de Ces     com-          poses.         Dans le groupe des composés de formule générale (I).

    il faut mentionner tout spécialement ceux pour lesquels  le symbole X représente     lin    atome d'halogène. et plus  particulièrement les produits suivants  - chloro-2 (méthyl-1 tétrahydro-1.2.3.6 pyridyl-4)11  dihenzo [b.f] thiépinne  
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         Exemple   <I>I:</I>  Une solution de 8.28 g de bromure de (chloro-2  dibenzo [b.f] thiépinnyl-11)-4 méthyl-1 pyridinium dans  210 cm3 de méthanol est traitée par 5.3 ; de borohydrure  de potassium dissous dans 50cm  d'eau distillée. Après  4 heures à     25     C. la solution obtenue est refroidie à     5     C  et diluée par 155 cm, d'eau distillée. Le précipité apparu  est essoré, lavé 4 fois par 160 cm" au total d'eau distillée  et séché sous pression réduite (20 mm de mercure).

   Le  produit obtenu (5.6 g- : P.F. -- 1-43" C) est dissous dans  165 cm  d'oxyde d'isopropyle bouillant. Après 4 heures  de refroidissement à 30 C. les cristaux apparus sont  essorés, lavés 2 fois par 20 cm au total d'oxyde     d'iso-          propyle    glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de  mercure). On obtient 4.25 g de chloro-2 (méthyl-1     tétrtt-          hydro-1.2.3.6    pyridyl-4)-11 dibenzo [b.f] thiépinne fon  dant à     l45     C.  



  Le bromure de (chloro-2 dibenzo [b.f]     thiépinnyl-          11)-4    méthyl-1 pyridinium de départ peut être préparé  de la façon suivante.  



  - Préparation de 19l,6g d'acide (chloro-4 phénylthio)-2  benzoïque (P.F. = 2-10^ C) par action de 200 g d'a  cide iodo-2 benzoïque sur 116.8 g de chloro-4     thio-          phénol    en solution aqueuse alcaline. au reflux pen  dant 8 heures. en présence de 4,8<B><U>g</U></B> de poudre de  cuivre.  



  - Préparation de 132 g de (chloro-4 phénylthio)-2     ben-          zoate    de méthyle (P.F. = 79  C) par action de mé  thanol anhydre au reflux sur 150,4 d'acide (chloro-4  phénylthio)-2 benzoïque en présence d'acide sulfuri  que concentré.  



  - Préparation de 10\l.5 g d'alcool (chloro-4 pliénylthio)-2  henzylique (P.E, > -- 164-1671, C : ni- = I,6480) par  action de borohvdrure de lithium en excès. sur  I32.0g de (chloro-4 phénylthio)-2- benzoate de     mé-          tlivle.    dans le tétraliycirofuninne anhydre au reflux.  



  - Préparation de 1l0.-4 !; de chlorure de (cliloro-4     phé-          nvlthio)-2    benzyle (P.E)n2 = 148e C : -- - 1.6436  P.F. = -42--l3" C) par action de 76.8 g; de chlorure de  thionyle sur 134.3 a d'alcool (cliloro-4 pliényltliio)-2  henzylique. dans le chloroforme à froid puis au  reflux.  



  -- Préparation de 77.0 g de (chloro-4 phénylthio)-2  phényhicétonitrile (P.F. --- -49-50  C) par action de  30 2 de cyanure de potassium sur     y8.8        g    de chlorure  de (chloro-4 phénylthio)-2 benzyle. en milieu     hydro-          éthanolique    glu reflux.  



  -- Préparation de 84 - d'acide (chloro-4 phénylthio)-2  phényl-acétique (P.F. = 115^C) par action de la    - chloro-2 [(méthoxy-4 benzyl)-I télrah-1,2,3,6     py-          ridyl-4]-11    dibenzo [b,f] thiépinne  ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs  sels     d'ammonium        quaternaires.     



  Les exemples suivants montrent comment l'invention  peut être mise en pratique. La nomenclature utilisée dans  ces exemples repose sur les représentations suivantes  
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    potasse en excès sur 84 e de (chloro-4 phénylthio)-2  phénylacétonitrile. en milieu hydroéthanolique au  reflux.  



  - Préparation de 38,5 g de chloro-2 oxo-11     dihydro-          10.11    dibenzo [b.f] thiépinne (P.F. = 124"C) par  action d'acide polyphosphorique en excès sur 60,2 g  d'acide (chloro-4 phényithio)-2 phényl-acétique. à       130     C, pendant 3 heures.  



  - Préparation de 21b de chloro-2 hydroxy-11     (pyridyl-          4)-11    dihydro-10,11 dibenzo [b.f] thiépinne (P.F.  = 266 C) par action de pyridyl-4 lithium (préparé  par action du butyllithium sur la bronio-4 pyridine)  sur 20.8g de chloro-2 oxo-11 dihydro-10,11 dibenzo  [b.f] thiépinne. dans l'éther anhydre. à 70  C.  



  - Préparation de 7.4- de chloro-2 (pyridyl-4)-1 1     di-          benzo    [b.f] thiépinne (P.F. -=- 188(l C) par action  d'un excès d'anhydride acétique dans l'acide acéti  que en présence d'acide perchlorique. sur 10,5 g de  chloro-2 hydroxy-11 (pyridyl-4)-l l dihydro-10,11  dibenzo [6.f] thiépinne.  



  - Préparation de 14.4 g de bromure de (chloro-2     di-          benzo    [b.f]thiépinnyl-11)-4 méthyl-I pyridinium (P.F.  =     215-216^    C) par action de bromure de méthyle en  excès sur 14.5 g de chloro-2 (pyridyl-4)-I 1 dibenzo  [b,f] thiépinne, dans l'acétonitrile, à 80,1 C.         Exemple   <I>2:</I>  Une solution de 12 de bromure de (chloro-2 dibenzo  [b.f] thiépinnyl-11)-4 (niéthoxy-4 benzyl)-1 pyridinium  dans 240 cm  s de méthanol est traitée par 6.18 g de     boro-          hydrure    de potassium dissous dans 60 cm d'eau distillée.

    Après 2 heures à     25I    C, la     solution    obtenue est refroidie  à 31>C. diluée par 2-10 cm  d'eau distillée et traitée par  30 cm:; de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est  extraite trois fois par 600 cm   au total d'éther. Les  solutions     organiques    réunies sont lavées quatre fois par  320     cm:'    au total d'eau distillée, séchées sur du carbonate  de potassium anhydre et évaporées. Le résidu (9,2 g)  dissous dans 18 cm   d'acétate d'éthyle bouillant est  traité par une solution bouillante de 2.4 \; d'acide maléi  que dans 36 cm:, d'acétate d'éthyle.

   Après 48 heures de  refroidissement à     3     C, les cristaux apparus sont essoré,  lavés deux fois par 28 cm   au total d'acétate d'éthyle  ;lacé puis deux fois par 36 cm  au total d'éther anhydre  et séchés sous pression réduite (0.2 mm de     mercure),    à  601, C. On obtient 9,5 g de maléate de chloro-2     [(mé-          thoxy-4    benzyl)-1 tétraliydro-1,2,3,6 pyridyl-4]-11     di-          benzo    [b.f] thiépinne fondant à 193,- C.  



  On prépare 36.2g de bromure de (chloro-2 dibenzo       [b.f]        thiépinnyl-11)-4        fméthoxv-4        benzvl)-1        pyridinium         de départ (P.F. = 188-189  C) par action, dans     l'acéto-          nitrile    à 80  C, de 19.7 g de bromure de méthoxy-4 ben  zyle sur 22,5 g de chloro-2 (pyridyl-4)-11 dibenzo [b,f]  thiépinne préparé comme dans l'exemple 1.

Claims (1)

1. REVENDICATION 1 Procédé de préparation des dérivés de la dibenzo [b.f] thiépinne de formule générale EMI0004.0002 les différents symboles ayant les significations suivantes - X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle ou alcoylthio, - R représente un radical alcoyle ou phénylalcoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle, alcoyloxyle, amino et alcoyl- amino, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 5 atomes de carbone,

   caractérisé en ce que l'on réduit, au moyen d'ur borohydrure alcalin, un dérivé de la dibenzo [b,f] thié- pinne de formule générale EMI0004.0011 dans laquelle X et R sont définis comme précédemment et Y représente un reste d'ester réactif. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme la base obtenue en sel d'addition d'acide. REVENDICATION II Utilisation des dérivés obtenus par le procédé selon la revendication 1 pour la préparation de sels d'ammo nium quaternaires de ces dérivés.