CH385209A

CH385209A - Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines

Info

Publication number: CH385209A
Application number: CH7194659A
Authority: CH
Inventors: Michel Jacob Robert; Georges Robert Jacques
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1958-04-22
Filing date: 1959-04-13
Publication date: 1964-12-15
Also published as: GB875845A; FR1261878A; NL108047C; CH391705A; GB85209A; BE577922A; CH392512A; CH391706A; LU36929A1; US3240779A; ES248588A1

Description


  
 



  Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles phénothiazines, de formule
EMI1.1     

 Dans cette formule X représente un atome d'hy  drogène    ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle ou acyle de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, méthylthio, méthanesulfonyle, diméthylsulfamoyle ou trifluorométhyle. A désigne un radical   alcoylène    de 2 à 4 atomes de carbone, n est égal à O ou 1 ; R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Z un radical acyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoyl-oxycarbonyle, alcanesulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, carbamoyle ou sulfamoyle éventuellement substitués.



   Lorsque X représente un atome d'halogène, cet halogène peut tre le chlore, le brome, le fluor ou   liode,    mais de préférence le chlore.



   Le radical hydrocarboné divalent A peut tre à chaîne droite ou ramifiée et tel que l'atome d'azote du noyau phénothiazine et celui du noyau pipéridine soient séparés par au moins deux atomes de carbonze. Par exemple A peut représenter l'une quelconque des chaînes suivantes:
EMI1.2     

Les chaînes préférées sont les chaînes
EMI1.3     

Les substituants
EMI1.4     
 peuvent tre en position   2,    3 ou 4 du noyau   pipe n dine,    la   positron    4 constituant la position préférée.



   Le procédé suivant l'invention est caractérisé en ce que   l'on    condense une phénothiazine de formule:
EMI1.5     
 sur une pipéridine de formule:
EMI1.6     
  
 Dans ces formules   l'un    des restes P et Q représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical -A-Y, Y représentant un reste d'acide tel qu'un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, un radical sulfate, par exemple méthylsulfate, ou sulfonate, par exemple p.toluènesulfonate ou méthanesulfonate, les autres symboles ayant les significations données précédemment. Parmi les restes Y, les atomes de chlore et de brome constituent les restes préférés.



   La réaction peut tre effectuée avec ou sans solvant en présence ou non d'un agent de condensation.



   Lorsque P représente un atome d'hydrogène et
Q le   radical - A -Y    défini ci-dessus, il est avantageux d'opérer dans un solvant du groupe des hydrocarbures aromatiques (par exemple toluène ou xylène), des éthers (par exemple l'éther éthylique) ou des amides tertiaires (par exemple la diméthylformamide), en présence d'un agent de condensation de préférence du groupe des métaux alcalins et de leurs dérivés (tels que par exemple hydrures, ami
EMI2.1     
 une transposition peut se produire et conduire à un mélange d'isomères.



   Lorsque Q représente un atome d'hydrogène et
P le   radical - A - Y,    il est avantageux d'opérer dans un hydrocarbure aromatique ou un alcool comme ci-dessus et d'utiliser comme agent de condensation un excès de composé pipéridinique.



   Les phénothiazines préparées par le procédé selon l'invention peuvent tre transformées en sels d'addition avec les acides et en dérivés ammonium quaternaire. Les sels d'addition peuvent tre obtenus par action des phénothiazines sur des acides dans des solvants appropriés. Comme solvants organiques, on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants   chIorés;    comme solvant minéral, on utilise avec avantage l'eau. Le sel formé précipité après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.



   Les dérivés ammonium quartenaire peuvent tre obtenus par action des phénothiazines sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la température ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage.



   Les phénothiazines de formule I peuvent tre éventuellement purifiées par des méthodes physiques telles que distillation, cristallisation, chromatographie, ou chimiques telles que formation des sels, cristallisation de ceux-ci et décomposition de ces derniers en milieu alcalin. Dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable. dures, hydroxydes, alcoolates, métaux alcoyles ou aryles) et plus particulièrement le sodium et le potassium métalliques, l'amidure de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium en poudre,   I'hy-    drure de lithium ou de sodium, le tertiobutylate de sodium, le butyllithium, le phényllithium ou le phénylsodium. On opère de préférence à la température d'ébullition du solvant.

   Il est particulièrement avantageux d'utiliser un halogénure de   pipéridinoalcoyle    sous forme de base libre en solution par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène et de l'ajouter au mélange des autres réactifs dans lequel la phénothiazine utilisée peut déjà se présenter, du moins en partie, sous forme de sel alcalin. La réaction peut également tre réalisée avec un sel de l'halogénure de pipéridinoalcoyle, mais, dans ce cas, il faut évidemment mettre une proportion d'agent de condensation plus forte de façon à neutraliser l'acide du sel utilisé.



   Au cours de la réaction lorsque le radical A est asymétrique et représente par exemple   l'un    des radicaux
 Les phénothiazines de formule I possèdent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes ; ce sont en particulier des dépresseurs du système nerveux extrmement actifs, d'excellents potentialisateurs de narcose, des tranquillisants, des antiémétiques puissants et des analgésiques.



   Pour l'emploi thérapeutique, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases soit à l'état de sels d'addition ou dérivés ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Les bases et sels d'addition définis ci-dessus constituent cependant la forme d'utilisation préférée, c'est-à-dire celle dans laquelle les actions secondaires indésirables sont les plus faibles et l'action principale la plus forte.



   Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent tre cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, oxalates, tartrates, méthanesulfonates, éthanedisulfonates, chlorothéophyllinates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates,   méthylène-bis-p-oxynaphtoates)    ou des dérivés de substitution de ces acides.



   Comme exemples de dérivés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables peuvent tre cités des dérivés d'acides minéraux ou organiques tels que les chloro-,   bromo- ou    iodométhy  lates, -éthylates, -allylates,    ou benzylates, les méthyl- ou éthylsulfates, les benzènesulfonates ou des dérivés de substitution de ces composés.  



   Les nouveaux composés peuvent tre administrés à   l'état    pur ou en présence d'un diluant ou munis d'un enrobage. Les formes pharmaceutiques usuelles peuvent tre utilisées, en particulier celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. Les doses dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration, de la durée du traitement et de l'espèce animale.



  Elles sont généralement comprises entre 0,1 et 10 mg par kilogramme de poids animal. En médecine humaine, on peut admettre comme dose d'emploi journalière 20 à 600 mg de produit actif par voie orale et 10 à 500 mg par voie parentérale.



     Exemple 1 :   
 On chauffe pendant 21 heures à reflux une solution de 15,5 g de chloro-3   (chloro-3' propyl)-10    phénothiazine et de 7,8 g d'acétamido-4 pipéridine dans 100   cm9    d'éthanol anhydre avec 5,3 g de carbonate de sodium anhydre en poudre. On ajoute à nouveau 2,7 g de carbonate de sodium et on chauffe encore pendant 9 heures à reflux.



   On chasse l'éthanol sous pression réduite (30 mm de mercure environ). On reprend le résidu par   150 ces    d'eau et   300 cmss    d'acétate d'éthyle; on agite avec 60   cm0    de solution d'acide sulfurique 4 N, on sépare la phase organique et on l'épuise à nouveau avec 15   cm8    de solution d'acide sulfurique 4 N.



  On réunit les phases aqueuses acides, on alcalinise avec 60 cm3 de lessive de soude (d   =    1,33) et on extrait la base libérée en deux fois avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle; on sèche la solution organique sur carbonate de potassium anhydre et on la concentre à sec sous pression réduite (30 mm de mercure environ).



   La base ainsi isolée, pesant 17,9 g, est une huile épaisse jaune pâle cristallisant à la longue; on la transforme en chlorhydrate par mise en solution dans l'acétone et addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On obtient ainsi 15,6 g de chlorhydrate de chloro-3 [(acétamido-4" pipéri  dino)-3' propyl]-10    phénothiazine, poudre cristalline blanche fondant à   204-2100.   



   L'acétamido-4 pipéridine (PF. =   134-136 )    est obtenue en débenzylant catalytiquement, par le palladium sur noir dans le méthanol, la benzyl-l acé   tamido-4 pipéridine (PF. = 140-1420) elle-mme    préparée par acétylation de la benzyl-l amino-4 pi  péridine ;    la benzyl-l amino-4 pipéridine est préparée par la méthode de BROOKES et al., J. Chem.



  Soc. (London) 3165 (1957), à partir de benzyl-1 pi  péridone-4.   



   En dissolvant comme ci-dessus la base isolée dans l'acétone et ajoutant d'autres acides, d'autres sels peuvent tre obtenus: le maléate acide, à partir d'acide maléique; le tartrate neutre, à partir d'acide tartrique ; le chloro-8 théophyllinate, à partir de chloro-8 théophylline; le méthanesulfonate, à partir d'acide méthanesulfonique.



  Exemple 2:
 On chauffe pendant 20 heures à reflux une solution de 22 g de chloro-3   (p.toluènesulfonyloxy-3'    propyl)-10 phénothiazine et de 9,5 g de chlorhydrate d'acétamidométhyl-4 pipéridine dans 150 cm3 d'éthanol anhydre avec 10,5 g de carbonate de sodium anhydre en poudre.



   On chasse l'éthanol sous pression réduite (30 mm de mercure environ). On reprend le résidu par   250 cm3    d'eau et   100 cm3    d'acétate d'éthyle; on agite avec 40   cm5    de solution d'acide chlorhydrique 4 N, on sépare la phase aqueuse et on l'épuise à nouveau avec 50 m3 d'acétate d'éthyle.



   On alcalinise la phase aqueuse avec 30 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) et on extrait la base libérée avec 150, puis 100 cm3 d'acétate d'éthyle; on sèche la solution organique sur carbonate de potassium anhydre et on la concentre à sec sous pression réduite (15 mm de mercure environ).



   Après recristallisation du résidu dans l'acétonitrile, on obtient   13, 9 g    de chloro-3 [(acétamido  méthyl-4" pipéridino)-3' propyl] - 10    phénothiazine, poudre cristalline blanche fondant à 106-1070.



   Le chlorhydrate d'acétamidométhyl-4 pipéridine (PF. = 1840) est obtenu par hydrogénation catalytique à la pression ordinaire du chlorhydrate d'acétamidométhyl-4 pyridine (la base fond à 89-900) dans l'éthanol aqueux en présence de platine Adams.



  Exemple 3:
 On chauffe pendant 24 heures à reflux une solution de 27,8 g de chloro-3   (chloro-3'propyV-    10 phénothiazine et de   15,1 g    de (N-méthylacétamido)-4 pipéridine dans   270 cm3    d'éthanol anhydre avec 9,6 g de carbonate de sodium en poudre; on rajoute 4,8 g de carbonate de sodium, chauffe encore pendant 8 heures à reflux, puis après une nouvelle addition de 4,8 g de carbonate de sodium, on termine par un dernier chauffage de 15 heures à reflux.



   On chasse l'éthanol sous pression réduite (30   mm   
Hg environ). On reprend le résidu par 200   cm"    d'eau et on extrait avec 2 fois 400 cm3 d'acétate d'éthyle; on épuise la phase organique avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique 2,5 N; on alcalinise la phase aqueuse acide avec 80 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) et on extrait la base libérée avec de l'acétate d'éthyle; on sèche la solution organique sur carbonate de potassium anhydre et on la concentre à sec sous pression réduite (30 mm de mercure environ).



   On redissout le résidu dans 400 cm3 de benzène, filtre la solution à travers une colonne de 350 g d'alumine pour chromatographie. Après évaporation du solvant, on obtient 26,6 g de base huileuse qu'on transforme en chlorhydrate par mise en solution dans l'éthanol et addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi   25, 9 g    de chlorhydrate de chloro-3   [(N-méthylacétamido-4" pi-      péridino)-3' propyl]-10    phénothiazine, poudre cristalline blanc-crème fondant à 210-2130.  



   La (N-méthylacétamido)-4 pipéridine de départ fondant à 73-750 est obtenue en débenzylant catalytiquement, par le palladium sur noir dans le méthanol, la benzyl-l (N-méthylacétamido)-4 pipéridine fondant à 57-580 elle-mme préparée par acétylation de la benzyl-l monométhylamino-4 pipéridine; la benzyl-l monométhylamino-4 pipéridine   (P. E. 1 6    =   1401430)    est obtenue à partir de la benzyl-l pipéridone-4 par amination réductive par la monométhylamine en présence de platine Adams.



  Exemple 4:
 On opère comme à l'exemple 3 à partir de 5,55 g de méthoxy-3   (chloro-3' propyl)-10    phénothiazine, 4,1 g de (N-morpholinocarbonyl N-méthylamino)4 pipéridine,   3,8    g au total de carbonate de sodium et 150 cm3 d'éthanol.



   On dissout la base brute dans 75 cm3 de benzène, on filtre la solution à travers une colonne de 75 g d'alumine pour chromatographie. Après évaporation du solvant, on obtient 4 g de base huileuse purifiée qu'on transforme en maléate acide. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 3,66 g de maléate acide de méthoxy-3 [(N-morpholino-carbonyl N-mé  thylamino-4" pipéridino)-3' propyl] - 10    phénothiazine, poudre cristalline blanche, fondant à   174-1760.   



   La (N-morpholinocarbonyl N-méthylamino)4 pipéridine de départ est obtenue en débenzylant catalytiquement, par le palladium sur noir dans le méthanol, la benzyl-l (N-morpholino-carbonyl Nméthylamino)-4 pipéridine, fondant à   101-1030,    ellemme préparée par condensation du chlorure de morpholinocarbonyle sur la benzyl-l monométhylamino-4 pipéridine (P.E.,,6 =   140-1430).   



  Exemple 5:
 On opère comme à l'exemple 3 à partir de 15,5 g de chloro-3   (chloro-3' propyl)-10    phénothiazine,   8,5 g    de (N-méthylacétamidométhyl)-4 pipéridine,
 10,6 g de carbonate de sodium et 90 cm3 d'éthanol.



   La base brute est transformée en oxalate acide par mise en solution dans l'acétone et addition d'acide oxalique anhydre. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 14,5 g d'oxalate acide de chloro-3 [(N-méthylacétamidométhyl-4" pipéridino)  3' propyl]-10    phénothiazine, poudre cristalline jaune pâle, fondant à   150-1550.   



   La   (N-méthylacétmidoméyl)-4    pipéridine de départ   (P. E.    =   170-173 )    est obtenue par hydrogénation de la (N-méthylacétamidométhyl)-4 pyridine à l'état de chlorhydrate, dans l'eau et en présence de platine Adams, à température et pression ordinaires; cette pyridine fondant à 49-500 est elle-mme obtenue par acétylation par l'anhydride acétique de la monométhylaminométhyl-4 pyridine; ce dernier composé (P.E.,9 =   105-105,50)    est préparé par amination réductive de l'isonicotinaldéhyde par la monométhylamine, dans l'éthanol en présence de platine
Adams.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation des phénothiazines de formule: EMI4.1 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle ou acyle de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, méthylthio, méthanesulfonyle, diméthylsulfamoyle ou trifluorométhyle, A un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, n est égal à O ou 1, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Z un radical acyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxycarbonyle, alcanesulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, carbamoyle ou sulfamoyle éventuellement substitués, caractérisé en ce que l'on condense une phénothiazine de formule: EMI4.2 sur une pipéridine de formule:

EMI4.3 formules dans lesquelles l'un des restes P et Q représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical -A-Y dans lequel Y est un reste d'acide.

SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme la phénothiazine obtenue en sel d'addition d'acide.