CH486435A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel  
EMI0001.0000     
    in welcher bedeuten:  R a) Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,  b) Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen,  c) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoff  atomen,  d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl,  Endoalkylencyclohexylmethyl oder     Endoalkylencyclo-          hexenylmethyl    mit 1 bis 2     Endoalkylen-Kohlenstoff-          atomen,     e) Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis  4 Alkylkohlenstoffatomen,  f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,  g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,  Z, Z' Wasserstoff, Halogen,

   Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis  4 Kohlenstoffatomen,  X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser  stoffrest mit 2 Kohlenstoffatomen,  Y eine Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sowie  Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.  



  Die Alkylreste können dabei jeweils gerad- oder     ver-          zweigtkettig    sein.  



  R kann beispielsweise bedeuten: Äthyl, Propyl,  Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, geradkettiges oder  verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die  den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden  Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung, wie Allyl    oder Crotyl. Weiterhin kommen als R in Frage: Benzyl,  a-Phenyläthyl, B-Phenyläthyl, a-, B- αder     g-Phenyl-          propyl    oder Phenylbutyle.  



  Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung  solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen,  gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten  oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen  Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien  beispielsweise genannt:  Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl,  Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und     Iso-          propylcyclohexyl,    Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl,  Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die     Alkyl-          bzw.    Alkoxygruppen vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar  sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen kön  nen, Cyclohexylmethyl, α

  - oder B-Cyclohexyläthyl,     Endo-          methylencyclohexyl    (2,2,1-Bicycloheptyl),     Endoäthylen-          cyclohexyl    (2,2,2-Bicyclooctyl),     Endomethylencyclohexe-          nyl,    Endoäthylencyclohexenyl,     Endomethylencyclohexyl-          methyl,    Endoäthylencyclohexylmethyl,     Endomethylen-          cyclohexenylmethyl    oder     Endoäthylencyclohexenyl-          methyl.     



  X stellt einen gesättigten oder ungesättigten Kohlen  wasserstoffrest mit 2 C-Atomen dar, welcher durch  zwei Phenylreste substituiert ist, die ihrerseits     Substi-          tuenten,    wie Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder  niederes     Alkoxy    tragen können. Die     Phenylreste    kön-      nen sich am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschie  denen Kohlenstoffatomen des Restes X befinden.  



  Die mit Y bezeichnete Alkylkette kann geradkettig  oder verzweigt sein.    Die Herstellung der genannten     Benzolsulfonylharn-          stoffe    erfolgt erfindungsgemäss, indem man     Benzolsul-          fonylisoharnstoffäther    der Formel 11  
EMI0002.0004     
    worin R, Niederalkyl bedeutet, oder einen Benzolsulfonylisothioharnstoffäther der Formel 111  
EMI0002.0005     
    oder Benzolsulfonylparabansäuren der Formel IV  
EMI0002.0006     
    hydrolysiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls       zur    Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.  



  Je nach der Natur der Glieder X und R wird es sich  in     einzelnen    Fällen bei der Durchführung des     Verfahrens     als notwendig erweisen, Vorkehrungen zum Schutz  aktiver Gruppen zu treffen. Derartige,     verhältnismässig     selten auftretende Fälle können vom Fachmann un  schwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierig  keiten, in solchen Fällen die entsprechenden     Massnahmen     zu treffen.  



  Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der  Erfindung können im     allgemeinen    hinsichtlich der Reak  tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen  Verhältnissen angepasst werden.         Beispielswaise    können die     Umsetzungen    unter Ver  wendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur  oder bei erhöhter     Temperatur    durchgeführt werden.  



  Als Beispiele für den Bestandteil der Verbindungen       der    Formeln 11 bis IV         X-C    O-    kommen in Betracht.  
EMI0002.0018     
    
EMI0003.0000     
    Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung     er-          hältliichen    Benzolsulfonylharnstoffderivate stellen wert  volle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor  allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung aus  zeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B.  am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die  Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte  und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode  von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer be  stimmte.  



  So wurde beispielsweise ermittelt, dass der       N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl)-          benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff     nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 26 und  der  N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl)       benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-          harnstoff     eine solche von 32     5.,"    bewirkt. Vergleicht man damit  den als orales Antidiabetikum bekannten     N-(4-Methyl-          benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff,    so stellt man fest, dass  bei der angegebenen Dosierung von 10 mg, kg am  Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr erfolgt.

   Erst  bei Dosen von 25 mg; kg und mehr ist eine     Blutzucker-          reaktion    zu beobachten.  



  Die starke     \'Wirksamkeit    der Verfahrensprodukte wird  besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Ver  abreicht man den  N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl)       benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-          harnstoff     in einer Dosierung von 0,4 mg/kg am Kaninchen, so ist  immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung fest  zustellen.  



  Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen  vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren  Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur  Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als  solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von  Stoffen, die     zu    einer Salzbildung führen, appliziert wer  den. Zur Salzbildung können beispielsweise herange  zogen werden:  Alkalische Mittel, wie Alkali- oder     Erdalkali-          hydroxyde,    -carbonate oder -bicarbonate, aber auch  organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen,  vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.  



  Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise  Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug-    nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum,  Stärke Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat  enthalten.  



  Ein Präparat, das die beschriebenen     Benzolsulfonyl-          harnstoffe    als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder  ein Pulver mit oder ohne den genannten Zusätzen, ist  zweckmässig in eine geeignete dosierte Form gebracht.  Als Dosis ist dabei eine solche zu     wählen,    die der Wirk  samkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und  dem gewünschten Effekt angepasst ist.     Zweckmässig    be  trägt die     Dosierung    je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vor  zugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich  darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten ver  wendet werden, die gegebenenfalls vor     Applikation    zu  teilen bzw.

   zu     vervielfachen    sind.    <I>Beispiel</I>  N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl)       benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-          methyl)-harnstoff     2,9 g  N-[4-(3-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl)       benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-          cyclohexyl-methyl)-thioharnstoff     (hergestellt durch Umsetzung von     4-[B-(B,B-Diphenyl-          propionamido)-äthyl]-benzolsulfonamid    und     2,5-Endo-          methylen-cyclohexylsenföl,    Schmelzpunkt l62-164' C)  werden in 100 ml Methanol suspendiert.

   Man fügt 0,1 g  Kaliumcarbonat und 1,1g Quecksilberoxyd zu und rührt  4 Stunden bei 40  C.  



  Nach Abfiltrieren engt man ein. Der als zähes  Harz erhaltene Rückstand von  N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl)       benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-          methyl)-isoharnstoffmethyläther     wird mit 250 ml konzentriertem HCl 30 Minuten auf  dem Dampfbad erhitzt. Der gebildete kristalline Nieder  schlag wird abgesaugt, mit Wasser     gewaschen    und aus  Methanol umkristallisiert. Man erhält in     guter        Ausbeute     den  N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionanido}-äthyl)       benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-          methyl)-harnstoff     vom Schmelzpunkt 191 bis     192     C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn- stoffen der Formel 1 EMI0003.0044 worin R a) Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, b) Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, c) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoff atomen, d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclo- hexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoff- atomen, e) Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, Z, Z' Wasserstoff, Halogen,

   Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser stoffrest mit 2 Kohlenstoffatomen, Y eine Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Ix:- deuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylisoharnstoffäther der Formel II EMI0004.0008 worin R, Niederalkyl bedeutet, oder einen Benzolsulfonylisothioharnstoffäther der Formel 111 EMI0004.0009 oder Benzolsulfonyl-parabansäuren der Formel IV EMI0004.0010 hydrolysiert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Verfahrensprodukte zur Salz bildung mit alkalischen Mitteln behandelt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklane stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.