CH490390A

CH490390A - Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidin-derivaten

Info

Publication number: CH490390A
Application number: CH1691069A
Authority: CH
Inventors: Klaus Dr Gutsche; Hans Dr Priewe; Alois Dr Harwart
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-04-27
Filing date: 1967-04-27
Publication date: 1970-05-15

Description


  Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidin-derivaten    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     2-Sulfonamidopyrimidin-de-          rivaten    sowie deren Salzen. Die neuen Verbindungen  können auch durch Umsetzung mit niederen oder mitt  leren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, aroma-    tischen oder araliphatischen Carbonsäuren in die ent  sprechenden Ester überführt werden.  



  Die neuen Verbindungen werden durch die folgende  Formel dargestellt:  
EMI0001.0002     
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine  direkte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoffatom oder eine  direkte C-C-Bindung, R und R' ein Wasserstoffatom  oder einen niederen oder mittleren Alkylrest oder R und  R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen     heterocycli-          schen    Ring bedeuten und R" für einen unverzweigten  oder     verzweigten,    gesättigten oder ungesättigten, gege  benenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome un  terbrochenen 2-wertigen Kohlenwasserstoffrest und Z  für eine Hydroxylgruppe steht.

      erhältlichen  Aus der     belgischen    Patentschrift Nr. 609 270 ist  bekannt, dass u. a.     2-Benzolsulfonamido-5-nieder-alko-          xyäthoxypyrimidine,    die im Phenylrest durch niedere  Alkyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substi-    tuiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften  besitzen.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  weisen ebenfalls hervorragende blutzuckersenkende Ei  genschaften auf.     Die    Senkung des Blutzuckerspiegels  wurde an Kaninchen bestimmt.  



  Nach 24-stündiger Nüchternheit wurde der Blut  zuckerspiegel der     Versuchstiere    (Initialkonzentration)  gemessen und     anschliessend    die wässrige     Lösung    des  Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert.    Die guten     blutzuckersenkenden    Eigenschaften der  neuen Verbindungen werden beispielsmässig durch die  folgende Tabelle gezeigt.

      
EMI0002.0000     
  
    Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Höhe <SEP> des <SEP> Blutzuckergehaltes
<tb>  mg/kg <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration <SEP> nach
<tb>  <U>2, <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> Std.</U>
<tb>  4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyl-essig- <SEP> 16 <SEP> 90 <SEP> 83 <SEP> 83
<tb>  säure-dimethylamid <SEP> (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 94 <SEP> 89 <SEP> 85
<tb>  4-(5-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyl-essig- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 74 <SEP> 75
<tb>  säure-diäthylamid <SEP> (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 83 <SEP> 85 <SEP> 86
<tb>  4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyl-thio- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 79 <SEP> 82
<tb>  ässigsäure-dimethylamid <SEP> 8 <SEP> 84 <SEP> 81 <SEP> 87       Aus der Tabelle ist ersichtlich,

   dass die     erfindungs-          gemäss    erhältlichen Substanzen selbst in so geringen  Mengen wie 8 bzw. 16 mg/kg     eine    beachtliche Wirkung  zeigen.  



  Zum     therapeutischen    Gebrauch können die neuen  Sulfonamide verabreicht werden als freie Verbindungen,  als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen  und/oder organischen Basen, wie z. B. Natrium-, Li  thium-, Calcium-, Ammoniumhydroxyd, Aminen wie  Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin  u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien  Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw.  -hydrogenkarbonat.    Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne  oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen  Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigen  zien erfolgen, und zwar beispielsweise in Pulverform, als  Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Sus  pensionen oder Lösungen. Die Substanzen sollen ge  wöhnlich in einer Menge von 0,01 bis 0,6 g/kg Körper  gewicht verabfolgt werden.

   Die Sulfonamide sollen nor  malerweise oral und zu Testzwecken auch intravenös  appliziert werden.  



  Die neuen Verbindungen der Formel 1 werden     er-          findungsgemäss    hergestellt, indem man Verbindungen der  Formel  
EMI0002.0007     
    worin R, R', R" und Y dasselbe wie oben und R"'  einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder       verzweigten    oder ringförmigen     Kohlenwasserstoffrest     bezeichnet, mit einer starken Säure, vorzugsweise     Jod-          wasserstoffsäure,    bei erhöhter Temperatur einer Äther  spaltungsreaktion unterwirft.  



  Die neuen Verbindungen können durch Umsetzung  mit physiologisch vertretbaren anorganischen  organischen Basen in die entsprechenden Salze über  führt werden.  



  l    <I>Beispiel I</I>  45 g     4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)-sulfonami-          %        do-phenoxyessigsäurediäthylamid werden in 300 ml  95%iger Phosphorsäure gelöst. Dann werden bei 100   C 20 g Kaliumjodid unter Rühren eingetragen, wobei  Methyljodid entweicht. Danach wird die Lösung noch  bei I20  C gehalten, bis kein Methyljodid mehr ent  weicht. Nach dem Abkühlen wird mit 1 Liter Wasser  versetzt und die Fällung abgetrennt. Zur     Reinigung    wird  aus verdünntem Ammoniak unter Zusatz von     Kohle     mehrfach umgefällt.

   Nach dem Umkristallisieren aus  Äthanol erhält man etwa 30 g     4-(5-Hydroxyäthoxypyri-          midinyl-2)-sulfonamidophenoxyessigsäurediäthylamid     vom Schmelzpunkt 164  C.    <I>Beispiel 2</I>  1 kg     4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophe-          nylessigsäuredimethylamid,    50 g Polyvinylpyrrolidon,  50 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat werden  homogen gemischt und zu Tabletten mit Bruchrille  von 551 mg gepresst.  



  Die Tabletten enthalten 500 mg Wirkstoff.       Betspiel   <I>3</I>  I kg     4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophe-          nylessigsäurediäthylamid    werden auf einer Strahlmühle  zu Partikelchen von maximal 4 ,u Grösse vermahlen.  Nach Zumischen, zwecks besserer Fliesseigenschaft, von  1 % kolloidaler Kieselsäure (AEROSIL(R) ) wird in Hart  gelatinekapseln (Grösse 1) gefüllt, dass in jeder Kapsel  100 mg Wirkstoff enthalten sind.

           Betspiel   <I>4</I>  1 kg leicht wasserlösliches     Natriumsalz    von 4-(5-n       Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenoxyessigsäure-          diäthylamid    wird mit 450 ml Äthylalkohol verknetet,  granuliert und über ein     Wirbelstromtrockner    bis     zur     Alkoholfreiheit geschickt. Dem Granulat mischt man  150g Maisstärke, 26 g Talkum und 4 g     Magnesium-          stearat        hinzu.    Dann wird in     stabförmige    Tabletten (5,5      x 17,5 x 6,5 mm) gepresst. Gewicht der Tabletten 590  mg (500 mg Wirkstoff).

   Die Stabtabletten werden mit  einer Lösung von 30 g Polyglykol  6000  in 70 ml  Aceton in einem Dragierkessel überzogen und getrocknet.         Beispiel   <I>5</I>  Zur Herstellung von Injektionslösungen zur intra  venösen Applikation des Natriumsalzes (Beispiel 4)  werden 1 kg Salz in 19,339 Liter Ampullenwasser, wel  ches 1 g äthylendiamintetraessigsaures Natrium ent  hält, gelöst. Deo = 1,017,     pH-Wert:    8,5 bis 8,7.  



  Nach Filtration über Seitz Filterschicht EKS II  wird in Ampullen von 20 ml abgefüllt und 20 Minuten  bei 120  C     sterilisiert.       <I>Beispiel 6</I>  1 kg     4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phe-          noxyessigsäurediäthylamid    wird mit 450 g pressfähigem  Calciumcarbonat, 45 g Maisstärke und 5 g     Magne-          siumstearat    gemischt und zu Tabletten wie üblich von  150 mg Gewicht entsprechend 100 mg Wirkstoff     ver-          presst.       <I>Beispiel 7</I>  4 kg     4-(5-Hydroxyäthoxypyrimidinyl-2)

  -sulfonami-          dophenoxyessigsäurediäthylamid    werden auf einer Strahl  mühle bis auf Teilchengrösse von ca. 6     ,u    vermahlen.       Anschliessend    wird jeweils eine Menge von 400 mg in  Hartgelatinekapseln (Grösse 0) abgefüllt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidinderivaten der Formel EMI0003.0014 und deren Salzen, in der X ein Sauerstoff- oder Schwe felatom oder eine direkte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoff atom oder eine direkte C-C-Bindung, R und R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen oder mittleren Al- mit dem Stickstoff- kylrestoder Rund atom einen heterocyclischen Ring bedeuten und R" für einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen 2-wertigen Kohlen wasserstoffrest und Z für eine Hydroxylgruppe steht, da durch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der For mel EMI0003.0019 in der R"' einen gesättigten oder ungesättigten, ge- radkettigen oder verzweigten oder ringförmigen Koh lenwasserstoffrest bezeichnet, einer Ätherspaltungsre aktion mit einer starken Säure bei erhöhter Temperatur unterwirft. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen in die entsprechenden Sal ze überführt. Art.<B>51</B> 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, aromatischen oder arali- phatischen Carbonsäuren in die entsprechenden Ester überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Ätherspaltung mit Jodwas- serstoffsäure ausführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 4-(5-Hydroxyäthoxypyrimidin- yl-2)-sulfon-amido-phenoxyessigsäurediäthylamid her stellt. Anmerkung des Eidg.

Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art.51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.