CH494231A

CH494231A - Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidin-derivaten

Info

Publication number: CH494231A
Application number: CH1690869A
Authority: CH
Inventors: Klaus Dr Gutsche; Hans Dr Priewe; Alois Dr Harwart
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1967-04-27
Filing date: 1967-04-27
Publication date: 1970-07-31
Also published as: CH494232A

Description


  Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidin-derivaten    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     2-Sulfonamidopyrimidin-de-          rivaten    sowie deren Salzen. Die neuen Verbindungen,  falls sie eine Hydroxylgruppe enthalten, können auch  durch Umsetzung mit niederen oder mittleren aliphati  schen Mono- oder Dicarbonsäuren, aromatischen oder  araliphatischen Carbonsäuren in die entsprechenden  Ester überführt werden.  



  Die neuen Verbindungen werden durch die folgende  Formel dargestellt:  
EMI0001.0002     
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine di  rekte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoffatom oder eine di  rekte C-C-Bindung, R und R' ein Wasserstoffatom oder    einen niederen oder mittleren Alkylrest oder R und R'  zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen  Ring bedeuten und R" für einen unverzweigten oder  verzweigten, gesättigten oder     ungesättigten,    gegebenen  falls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbro  chenen 2wertigen Kohlenwasserstoffrest und Z für ein  Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht.  



  Aus der     belgischen    Patentschrift Nr. 609 270 ist be  kannt, dass u.a.     2-Benzolsulfonamido-5-nieder-alkoxy-          äthoxypyrimidine,    die im Phenylrest durch niedere Al  kyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert  sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wei  sen ebenfalls hervorragende blutzuckersenkende Eigen  schaften auf. Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde  an Kaninchen bestimmt. Nach 24stündiger Nüchternheit  wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initial  konzentration) gemessen und anschliessend die wässrige  Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appli  ziert.  



  Die guten blutzuckersenkenden Eigenschaften der  neuen Verbindungen werden beispielsmässig durch die  folgende Tabelle gezeigt.  
EMI0001.0007     
  
    Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Höhe <SEP> des <SEP> Blutzuckergehaltes
<tb>  mg/kg <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration <SEP> nach
<tb>  2 <SEP> Stunden <SEP> 4 <SEP> Stunden <SEP> 6 <SEP> Stunden
<tb>  4(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyl- <SEP> 16 <SEP> 90 <SEP> 83 <SEP> 83
<tb>  -essigsäure-dimethylamid
<tb>  (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 94 <SEP> 89 <SEP> 85
<tb>  4(5-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyl- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 74 <SEP> 75
<tb>  -essigsäure-diäthylamid
<tb>  (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 83 <SEP> 85 <SEP> 86
<tb>  4(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)

  -sulfonamido-phenyl- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 79 <SEP> 82
<tb>  -thio-essigsäure-dimethylamid <SEP> 8 <SEP> 84 <SEP> 81 <SEP> 87         Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsge  mäss erhältlichen Substanzen selbst in so geringen Men  gen wie 8 bzw. 16 mg/kg eine     beachtliche    Wirkung zei  gen.  



  Zum     therapeutischen    Gebrauch können die neuen  Sulfonamide verabreicht werden als freie     Verbindungen,     als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen  und/oder organischen Basen, wie z.B. Natrium-, Li  thium-, Calcium-, Ammoniumhydroxyd, Aminen wie  Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin u.a.,  oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfon-    amide mit einem geeigneten Alkalicarbonat bzw.     -hy-          drogencarbonat.     



  Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder  mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen,  Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen,  und zwar beispielsweise in Pulverform, als     Tabletten,     Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder  Lösungen. Die Substanzen sollen     gewöhnlich    in einer  Menge von 0,01 bis 0,6 g/kg Körpergewicht verabfolgt  werden. Die Sulfonamide sollen normalerweise oral und  zu Testzwecken auch intravenös     appliziert    werden.  



  Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss  hergestellt, indem man Verbindungen der Formel  
EMI0002.0008     
    worin X, R und R' die oben angegebene Bedeutung ha  ben, n die Zahlen 0, 1 oder 2 und     Q    ein Halogenatom  bedeutet, mit Pyrimidinderivaten der Formel  
EMI0002.0010     
    worin Y und R" die oben angegebene Bedeutung haben  und D, falls n = 2 ist, dasselbe wie Z oder, falls n = 0  oder 1 ist, ein Wasserstoffatom oder ein Acyloxyrest ist,  umsetzt und die     danach    erhaltenen Produkte, falls n = 0  oder 1 ist, zu den Sulfonsäurederivaten oxydiert und     an-          schliessend    gegebenenfalls die Estergruppe verseift.  



  Die neuen Verbindungen können mit physiologisch  vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen  in die entsprechenden Salze überführt werden.  



  <I>Beispiel l</I>  14 g 2-Amino-5-n-propoxypyrimidin werden in 100 ml  Pyridin gelöst. Dann werden 29 g     4-Diäthylaminocarbo-          nylmethylenbenzolsulfochlorid    zugegeben und das Ge  misch wird 2 Stunden bei 50 C gerührt.     Anschliessend     werden 300 ml Wasser     zugegeben    und das ausgefällte  Produkt wird zur Reinigung in     verdünntem    Ammoniak  gelöst, mit Kohle filtriert und mit     Salzsäure    wieder aus  gefällt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden so  35 g     4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyles-          sigsäurediäthylamid    vom Schmelzpunkt 159 C erhalten.  



  Das 4 -     Diäthylaminocarbonylmethylenbenzolsulfo-          chlorid    ist erhältlich durch Chlorsulfonierung von Essig  säurediäthylamid. Entsprechend lassen sich die Aus  gangsmaterialien für die in der Übersicht auf den 6 und 7  genannten Verbindungen aus den entsprechenden Essig  säure- bzw. Thioessigsäurederivaten durch     Chlorsulfo-          nierung    gewinnen.  



  Ausserdem können nach dem     erfindungsgemässen     Verfahren hergestellt werden:    Allgemeine Formel:  
EMI0002.0027     
  
EMI0002.0028     
  
       <I>Beispiel 2</I>  1 kg     4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phe-          nylessigsäuredimethylamid,    50 g Polyvinylpyrrolidon,  50 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat werden  homogen gemischt und zu Tabletten     mit    Bruchrille von  551 mg gepresst.  



       Die    Tabletten enthalten 500 mg Wirkstoff.  <I>Beispiel 3</I>  1 kg.     4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phe-          nylessigsäurediäthylamid    werden auf einer Strahlmühle  zu Partikelchen von maximal 4 .t, Grösse vermahlen. Nach  Zumischen, zwecks besserer Fliesseigenschaft, von 1%  kolloidaler Kieselsäure (AEROSIL ) wird in Hartgelati  nekapseln (Grösse 1) gefüllt, dass in jeder Kapsel 100 mg  Wirkstoff enthalten sind.

      <I>Beispiel 4</I>  1 kg leicht wasserlösliches Natriumsalz von     4-(5-n-          -Propoxypyrimidinyl    -     2)-sulfonamido-phenoxyessigsäure-          diäthylamid    wird mit 450 ml Äthylalkohol verknetet, gra  nuliert und über ein Wirbelstromtrockner bis zur Alko  holfreiheit geschickt. Dem Granulat mischt man 150 g  Maisstärke, 26 g Talkum und 4 g Magnesiumstearat hin  zu. Dann wird in stabförmige Tabletten (5,5 X 17,5  X 6,5 mm) gepresst. Gewicht der Tabletten 590 mg  (500 mg Wirkstoff). Die Stabtabletten werden mit einer  Lösung von 30g Polyglykol  6000  in 70 ml Aceton in  einem Dragierkessel überzogen und getrocknet.  



  <I>Beispiel 5</I>  Zur Herstellung von Injektionslösungen zur intra  venösen Applikation des Natriumsalzes (Beispiel 4) wer  den 1 kg Salz in 19,339 Liter Ampullenwasser, welches  1 g äthylendiamintetraessigsaures Natrium enthält, ge  löst.     Deo    = 1,017,     pH-Wert:    8,5 bis 8,7.  



  Nach Filtration über Seitz Filterschicht EKS 1I wird  in Ampullen von 20 ml abgefüllt und 20 Minuten bei  120 C sterilisiert.  



  <I>Beispiel 6</I>  1 kg     4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phen-          oxyessigsäurediäthylamid    wird mit 450 g pressfähigem  Calciumcarbonat, 45 g Maisstärke und 5 g     Magnesium-          stearat    gemischt und zu Tabletten, wie üblich von 150 mg  Gewicht entsprechend 100 mg Wirkstoff, verpresst.    <I>Beispiel 7</I>  4 kg     4-(5-Hydroxyäthoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-          phenoxyessigsäurediäthylamid    werden auf einer Strahl  mühle bis auf Teilchengrösse von     ca.    6     1,    vermahlen. An=  schliessend wird jeweils eine Menge von 400 mg in Hart  gelatinekapseln (Grösse 0) abgefüllt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimi- din-derivaten der Formel EMI0003.0022 und deren Salzen, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefel atom oder eine direkte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoff atom oder eine direkte C-C-Bindung, R und R' ein Was serstoffatom oder einen niederen oder mittleren Alkyl rest oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten und R" für einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder unge sättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauer stoffatome unterbrochenen 2wertigen Kohlenwasserstoff rest und Z für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl gruppe steht, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbin dungen der Formel EMI0003.0025 EMI0003.0026 worin n die Zahlen 0, 1 oder 2 und Q ein Halogenatom bedeutet, mit Pyrimidinderivaten der Formel EMI0003.0027 worin D, falls n = 2 ist, dasselbe wie Z oder, falls n = 0 oder 1 ist, ein Wasserstoffatom oder ein Acyloxyrest ist, umsetzt und die danach erhaltenen Produkte, falls n = 0 oder 1 ist, zu den Sulfonsäurederivaten oxydiert und an- schliessend gegebenenfalls die Estergruppe verseift. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Um setzung mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, bei denen Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicar- bonsäuren, aromatischen oder araliphatischen Carbon- säuren in die entsprechenden Ester überführt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl)-2)-sul- fonamidophenyl-thioessigsäure-dimethylamid herstellt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenylessigsäure-dimethylamid herstellt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenylessigsäurediäthylamid herstellt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Hydroxyäthoxypyrimidinyl-2)- -sulfonamido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt. 9.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenylessigsäurediäthylamid herstellt. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)sul- fonamido-phenylessigsäurediäthylamid herstellt. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenylessigsäurepiperidid herstellt. 12.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäureamid herstellt. 13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäureamid herstellt. 14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)- -sulfonamido-phenoxyessigsäureamid herstellt. 15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäureamid herstellt. 16.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methylpyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 18. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 19.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 20. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)- -sulfonamido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 21. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt. 22.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)- -sulfonamido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt. 23. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenoxyessigsäurepiperidid herstellt. 24. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)-sul- fonamido-phenoxyessigsäurepiperidid herstellt. 25.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-thioessigsäure-dimethylamid herstellt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten '>'eile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.