CH490406A - Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von DihydrodibenzocycloheptenverbindungenInfo
- Publication number
- CH490406A CH490406A CH1404968A CH1404968A CH490406A CH 490406 A CH490406 A CH 490406A CH 1404968 A CH1404968 A CH 1404968A CH 1404968 A CH1404968 A CH 1404968A CH 490406 A CH490406 A CH 490406A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- compounds
- acid
- formula
- dihydrodibenzocycloheptene
- dibenzo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- NXLKILXESHWQPQ-UHFFFAOYSA-N tricyclo[9.4.0.02,7]pentadeca-1,3,5,7,9,11-hexaene Chemical class C1=CC=C2C=CC=CC2=C2CCCC=C21 NXLKILXESHWQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- -1 substituents halogen Chemical class 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJIJBWTLMPJQN-UHFFFAOYSA-N 3-oxatetracyclo[10.4.0.02,4.05,10]hexadeca-1(16),5,7,9,12,14-hexaen-11-one Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C2OC2C2=CC=CC=C12 UMJIJBWTLMPJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-one Chemical class O=C1CCC=CCC1 XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel EMI1.1 in der R8 Wasserstoff oder Alkyl und R4 und Rs Wasserstoff oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Acyl darstellen, sowie von Ketalen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. Die aromatischen Ringe der Verbindungen der Formel I können durch ein oder mehrere Halogenatome insbesondere durch Chlor oder Brom; durch Alkylgruppen, insbesondere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl oder Propyl; durch Alkoxygruppen, insbesondere Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Aethoxy; durch Alkylmercaptogruppen, insbesondere Alkylmercaptogruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl mercapto; durch Acylgruppen, insbesondere durch Alkanoyl, wie Acetyl, Alkylsulfonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl, Sulfamoyl oder Niederalkylsulfamoyl, insbesondere Methylsulfamoyl, substituiert sein. Die Oxogruppe am Kohlenstoffatom 8 kann in den erhaltenen Perbindungen der Formel I durch niedere Alkanole oder Glykole, z. B. durch Methylalkohol oder Aethylenglykol ketalisiert werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 in der R3, R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem Kohlensäurehalogenid oder Kohlensäureester unter Ausbildung des Oxazolidinringes cyclisiert, wonach man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einem Ketalisierungsmittel umsetzt und/oder gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. Die als Ausgangsstoffe einsetzbaren, gegebenenfalls ringsubstituierten Verbindungen der Formel II, in denen R3 eine Alkylgruppe darstellt, können aus den entsprechend substituierten Dibenzocycloheptenonen hergestellt werden. Diese Ketone lassen sich zum Beispiel durch Behandeln mit einem unterhalogenige Säure abgebenden Mittel, insbesondere N-Bromacetamid, in Gegenwart von Wasser in die entsprechenden 10-Hydroxy-11-halogen10, 1 1-dihydro-SH-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-one überführen. Letztere können in an sich bekannter Weise mit einem monoalkylsubstituierten Amin umgesetzt werden. Die Reaktionspartner werden tunlich in molgleichen Mengen eingesetzt. Die Anwesenheit eines Lösungsmittels ist nicht erforderlich. Vorzugsweise führt man die Aminierung unter leichtem Erwärmen, z. B. auf etwa 40-60 0C durch. Bei flüchtigen Aminen arbeite man tunlich in einem geschlossenen System. Die auf diese Weise erhältlichen 10-Hydroxy-11 monoalkylamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyc- lohepten-5-one der Formel II können auch unmittelbar aus den gegebenenfalls ringsubstituierten 10,11-Epoxy- 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-onen gewonnen werden. Die Epoxyverbindungen lassen sich nämlich direkt zu den gewünschten 10-Hydroxy-11 Amino-Verbindungen aminieren. Sie reagieren auch mit Ammoniak, so dass neben den 10-Hydroxy-11-monoalkylamino-Verbindungen der Formel II die gleichfalls als Ausgangssubstanzen verwendbaren 10-Hydroxy-11 Amino-Verbindungen der Formel II erhältlich sind. Die Epoxide können vorteilhafterweise mit einem Überschuss von Ammoniak oder eines Monoalkylamines, zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 100 und 150 "C, umgesetzt werden. Es ist vorteilhaft, diese Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. in Gegenwart von Aethylalkohol oder Dioxan durchzuführen. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man zweckmässig in einem geschlossenen System unter Druck. Die in der Regel in der trans-Form erhaltenen Verbindungen der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. bei einer Temperatur von 0 bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches unter Ausbildung eines Oxazolidinringes cyclisieren. Diese Cyclisierung wird erfindungsgemäss mit Hilfe von Kohlensäureestern oder Kohlensäurehalogeniden durchgeführt. Die Kohlensäureester, beispielsweise Diäthylcarbonat, werden vorzugsweise in Gegenwart einer Spur von metallischem Natrium mit der Dihydrodibenzocycloheptenverbindung unter Rückflussbedingungen erhitzt, während die gasförmigen Kohlensäurehalogenide, beispielsweise Phosgen, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Die in der Regel in trans-Form erhaltenen Oxazolidone der Formel I können in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Ketalisierungsmitteln, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methylalkohol oder Aethylenglykol, ketalisiert werden. Die Verfahrensprodukte der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Die anticholinergische Nebenwirkung ist auffallend gering. Sie können als Heilmittel, in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Beispiel 1 In eine Suspension von 5,1 g d,l-trans-10-Hydroxy- 1 1-methylamino- 10,1 11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclo- hepten-5-on und 13,4 g Blei-(2)carbonat in 400 g alkoholfreiem Chloroform wird bei Raumtemperatur unter Rühren 3 Stunden lang ein starker Strom Phosgen eingeleitet. Überschüssiges Phosgen wird durch Einleiten von Luft entfernt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend abgenutscht, der Filtrationsrückstand mit 50 mol Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Das zurückbleibende d,l-trans-3-Methyl-2,3; 3a,12b-tetrahydro-8H-di- benzo [3,4;6,7] cyclohept [1,2-d] oxazol-2, 8-dion schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 169-171 "C. Das als-Ausgangsverbindung eingesetzte d,l-trans- 10-Hydroxy-1 1-methylamino-10, 11-dihydro-5H-diben- zo[a,d] cyclohepten-5-on kann z. B. wie folgt hergestellt werden: In einem 0,3 Liter Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Rührwerk werden 11,1 g 10, 10,11-Epoxy-10,11-dihydro- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, 50 ml Dioxan und 15,5 g Methylamin vorgelegt und unter Rühren 8 Stunden auf 110 OC erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in abs. Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt und das Hydrochlorid mit Aether gefällt. Zur Überführung in die freie Base wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst, mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei das d,l-trans-10- Hydroxy-1 1-methylamino-10, 11-dihydro-SH-dibenzo- [a,d] cyclohepten-5-on auskristallisiert. Die Base wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 198-199 OC. Eine andere als Ausgangsmaterial einsetzbare Verbindung kann wie folgt hergestellt werden: In einem 2-Liter-Schüttelautoklav aus rostfreiem Stahl mit Einsatzgefäss werden 110 g 10,11-Epoxy- 10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on und 1000 mol wässriges Ammoniak (etwa 28 0/0) vorgelegt und 1 Stunde bei 110 "C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt abgenutscht, mit viel Wasser gewaschen und unter Kühlung in 3 n wässeriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200ml Chloroform extrahiert, über Aktivkohle filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende d,l-trans-10-Hydroxy-1 1-amino- 10, 1 1-dihydro-SH-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on wird abgenutscht und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 205-206 C. PATENTANSIPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel EMI3.1 in der R3 Wasserstoff oder Alkyl und R4 und R5 Wasserstoff oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Acyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 durch Umsetzung mit einem Kohlensäurehalogenid oder Kohlensäureester unter Ausbildung des Oxazolidinringes cyclisiert.
Claims (1)
- UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt mit einem Ketalisierungsmittel umsetzt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man d,b-trans-10 Hydroxy-ll-amino (oder monoalkyl amino).10,1 1-dihydro-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on mit Phosgen umsetzt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass vorhandene Acylgruppen Sulfamoyl- oder Alkylsulfamoylgruppen darstellen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1404968A CH490406A (de) | 1965-01-14 | 1965-01-14 | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH52565A CH469017A (de) | 1965-01-14 | 1965-01-14 | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen |
| CH1404968A CH490406A (de) | 1965-01-14 | 1965-01-14 | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH490406A true CH490406A (de) | 1970-05-15 |
Family
ID=4188992
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH52565A CH469017A (de) | 1965-01-08 | 1965-01-14 | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen |
| CH1404968A CH490406A (de) | 1965-01-14 | 1965-01-14 | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH52565A CH469017A (de) | 1965-01-08 | 1965-01-14 | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE674991A (de) |
| BR (1) | BR6576114D0 (de) |
| CH (2) | CH469017A (de) |
| DE (1) | DE1545979A1 (de) |
| DK (1) | DK118080B (de) |
| ES (1) | ES321731A1 (de) |
| FR (2) | FR4926M (de) |
| GB (1) | GB1068452A (de) |
| IL (1) | IL24853A (de) |
| NL (1) | NL6600452A (de) |
| SE (1) | SE352640B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4856114A (en) * | 1988-07-27 | 1989-08-15 | Chen Jiann Jong | Seaman style preset necktie |
-
1965
- 1965-01-14 CH CH52565A patent/CH469017A/de unknown
- 1965-01-14 CH CH1404968A patent/CH490406A/de unknown
- 1965-12-21 DE DE19651545979 patent/DE1545979A1/de active Pending
- 1965-12-22 IL IL2485365A patent/IL24853A/xx unknown
- 1965-12-30 BR BR17611465A patent/BR6576114D0/pt unknown
-
1966
- 1966-01-04 FR FR44694A patent/FR4926M/fr not_active Expired
- 1966-01-05 GB GB42566A patent/GB1068452A/en not_active Expired
- 1966-01-08 FR FR45262A patent/FR1463319A/fr not_active Expired
- 1966-01-12 BE BE674991D patent/BE674991A/xx unknown
- 1966-01-12 DK DK15166A patent/DK118080B/da unknown
- 1966-01-13 NL NL6600452A patent/NL6600452A/xx unknown
- 1966-01-13 ES ES0321731A patent/ES321731A1/es not_active Expired
- 1966-01-14 SE SE54066A patent/SE352640B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR6576114D0 (pt) | 1973-09-06 |
| DK118080B (da) | 1970-07-06 |
| CH469017A (de) | 1969-02-28 |
| NL6600452A (de) | 1966-07-15 |
| ES321731A1 (es) | 1966-06-16 |
| BE674991A (de) | 1966-07-12 |
| IL24853A (en) | 1969-11-12 |
| FR1463319A (fr) | 1966-12-23 |
| DE1545979A1 (de) | 1970-01-22 |
| GB1068452A (en) | 1967-05-10 |
| FR4926M (de) | 1967-03-20 |
| SE352640B (de) | 1973-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2022018057A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminofuranen | |
| DE1445186B2 (de) | 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid | |
| DE1129501B (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren | |
| CH534687A (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Oxo-1,2-dihydro-chinolins | |
| CH490406A (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen | |
| DE1926076B2 (de) | 3-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-6,7>8trimethoxy-SH-M^-benzotriazin^-on-Derivate und ihre Herstellung | |
| AT262966B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Aminodihydrodibenzocycloheptenonverbindungen und ihren Säureadditionssalzen | |
| AT276392B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptenderivaten, deren Ketalen und/oder Säureadditionssalzen | |
| DE961086C (de) | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidonen-(2) | |
| AT266838B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE3410102A1 (de) | Herstellung von azinomethyl-rifamycinen | |
| DE1420954C (de) | Halogensubstituierte 5-Phenyl-2-aminooxazolon-(4)-derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE869964C (de) | Verfahren zur Herstellung von Cholinderivaten | |
| DE1470009C (de) | 3,5 Dihydro 5 phenyl 4,1 benzoxaze pin 2 one | |
| CH398613A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinen | |
| AT266075B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen | |
| CH465598A (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocyclohepten-Verbindungen | |
| DE1223388B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Isonicotinsaeureamiden | |
| CH464901A (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzo-cycloheptenverbindungen | |
| EP0101934A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(Halogenalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolinen | |
| DE1198368B (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-(2, 6-Dimethoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) | |
| EP0193066A1 (de) | Neue Ketosultame und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH386442A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 7-Aza-benzimidazole | |
| DE1276640B (de) | 10, 11-Epoxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-carbonsaeureamide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1904293A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserfreien Halogenalkylaminhydrohalogeniden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLZ | Patent of addition ceased |