CH491112A - Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren

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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden aliphatischer Carbonsäuren.



   Amide der Formel I
EMI1.1     
 in welcher   R1-CO-den    Acylrest einer   Alkensäure    mit   15-22    Koh lenstoffatomen,   R    ein Halogenatom, eine niedere   Alkyl-,    Alkoxy-,    Alkenyloxy-.    Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkan    oyl-,    Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylgruppe oder die Carbamoylgruppe, und   Ra    Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest be deutet, sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen derartige Verbindungen und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sowie ihre Harn  stoffaddukte    wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit, wobei auch das günstige Verhältnis der signifikant wirksamen zu den maximal tolerierten Dosen bemerkenswert ist.

   Die antivirale Wirksamkeit konnte   z.    B. an der Maus bei subcutaner und oraler Applikation gegenüber Herpes simplex-Virus, Influenza-A-Virus, Columbia SK Virus und Louping ill-Virus   (Schafencephalitis-Virus),    und die tumorhemmende Wirkung im Tierversuch bei subcutaner und oraler Applikation am transplantierten Ehrlich-Carcinom, am induzierten Methylcholanthren Sarkom, Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom und an Spontantumoren der Maus, sowie am transplantierten Yoshida-Sarkom und am induzierten Dimethylbenzanthracen-Mammacarcinom der Ratte festgestellt werden.



  Die Tierversuche charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I als geeignet zur Behandlung von Viruskrankheiten, wie Herpes simplex, Herpes zoster, Influenza, Encephalitis und andern, sowie zur Behandlung von Neoplasien.



   In den Verbindungen der Formel I ist   Rl-CO-z.    B. der Acylrest der   Hexadecensäuren,    wie cis-9-Hexadecensäure   (Palmitoleinsäure),      Heptadecensäuren,    wie cis-9  Heptadecensäure,      Octadecensäuren,    wie   ölsäure Elaidin-    säure,   cis-6-,-8-,-10-und-11-Octadecensäure,    9-Nona  decensäure,      Eicosensäuren,      Heneicosensäuren,    Docosensäuren, wie   cis-13-Docosensäure      (Erucasäure)    und trans   -13-Docosensäure (Brassidinsäure), 2-Allyl-dodecansäure,      2-Allyl-tridecansäure,

   2-Allyl-tetradecansäure    und   2- (n-      Heptyl)-1 2-tridecensäure.   



   Der Substituent   R.,    ist z. B. Chlor, Fluor, Brom, Jod, eine   Methyl-, Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Methoxy-,   Äthoxy-,    n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-,   Isobutoxy-,    n-Hexoxy,   Allyl-      oxy-, (1-Methyl-allyloxy)-, (2-Methyl-allyloxy)-, Methyl-    thio-,   Äthylthio-,      Isopropyithio-,    n-Butylthio-,   Allylthio-    Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Formamido-, Acetamido-,   Methoxycarbonyl-, Athoxycarbo-    nyl-oder Carbamoylgruppe.



   Als niedere Alkylreste   Rg    kommen z. B. die als Beispiele für   R2    aufgezählten in Betracht.



   Zur Herstellung der neuen Amide der allgemeinen Formel I setzt man ein gesättigtes Bromadditionsprodukt einer Säure der Formel II    Rl-CO-OH (II)    in welcher   R1-CO die    oben angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem kernsubstituierten Aminopyridin oder kernsubstituierten Alkylaminopyridin der Formel III
EMI1.2     
 in welcher R2 und   R3    die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit einem N-Trimethylsilylderivat, bzw.   N,-      N-Dipyridylcarbodiimidderivat    desselben um, und debromiert unmittelbar die erhaltenen Amide von Poly  bromfettsäuren    mit 15-22 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise.



   In Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Säure der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z. B. die Methylester oder   Äthylester,    der Säuren der Formel II, ferner auch die Amide liefern beim Erhitzen mit Verbindungen der Formel III die entsprechenden substituierten Amide der Formel   I.   



   Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel II eignen sich die Halogenide und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer starken tertiären organischen Base, wie   Triäthyl-    amin, Pyridin oder s-Collidin, die   im Überschuss    auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder in Gegenwart eines Überschusses der Reaktionskomponente der Formel III in An-oder Abwesenheit eines inerten organi  schen    Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umgesetzt.



   Als Modifikation der Umsetzung von   Säurehaloge-    niden mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart   säurebindender    Mittel sei die Umsetzung der   Säurehalo-    genide mit geeigneten, tertiären organischen Basen, insbesondere Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, Abfiltrieren des gebildeten Hydrohalogenids und Umsetzung des in der Lösung vorliegenden Ketens bzw. Keten-dimers mit der gewünschten Verbindung der Formel III genannt.



   Aktivierte Ester von Säuren der Formel II sind z. B. deren p-Nitro-phenylester und Cyanmethylester, die mit Verbindungen der Formel III in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden. Unter ähnlichen Bedingungen werden die   1-    Imidazolide der genannten Säuren mit Verbindungen der Formel III umgesetzt.



   Ferner können für die Umsetzung mit Säuren der Formel II bzw. den reaktionsfähigen funktionellen Derivaten solcher Säuren die N-Trimethylsilylderivate verwendet werden, die durch Umsetzung der Amine der Formel III mit Trimethylsilylchlorid in inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhalten werden.



   Die erhältlichen   N-Trimethylsilyl-derivate,    u. a. beispielsweise   Trimethylsilylamino-piperidincarbonsäure-    amide   (R2 = CONH2),    die sich mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der Säuren der Formel II in inerten organischen Lösungsmitteln zu   N-Trimethylsilylderi-    vaten von Amiden der Formel I umsetzen, werden im gleichen Arbeitsgang durch Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen in die gewünschten Amide überführt.



   Ein weiterer Typus von reaktionsfähigen Derivaten von Verbindungen der Formel III sind die in den beiden Pyridinringen entsprechend der Definition von   R2    substituierten   N, N'-Dipyridyl-carbodiimide,    die ihrerseits z. B. durch Erhitzen der entsprechenden, substituierten   N. N'-Dipyridyl-thioharnstoffe    mit   Blei (II)-oxyd    in abs.



  Toluol unter allmählichem Abdestillieren des   Lösungs-    mittels erhalten werden können. Beim Erhitzen der genannten Carbodiimide mit Säuren der Formel II im Kohlendioxydstrom auf Temperaturen um   200  ent-    stehen die gewünschten Amide der allgemeinen For  mel I.   



   Die Debromierung erfolgt beispielsweise durch Kochen der Zwischenprodukte mit Zink in Äthanol. Dieses erwähnte Verfahren kann von Vorteil sein, wenn Amide von solchen   Alkensäuren    herzustellen sind, die schwer zu reinigen, z. B. von Isomeren und/oder Homologen zu trennen sind. In solchen Fällen kann gegebenenfalls eine Reinigung,   z.    B. Kristallisation, auf der Stufe der Bromadditionsprodukte der Säuren durchgeführt werden, oder es lassen sich die mit solchen Bromadditionsprodukten erhaltenen substituierten Pyridylamide von Dibromalkansäuren besser reinigen, z. B. umkristallisieren, als die im Acylrest bromfreien Endstoffe.



   Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in die bereits erwähnten   Harnstoffaddukte    geschieht z. B. durch Versetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Lösung von Harnstoff in Methanol und Abtrennen des ausgefallenen Adduktes.



   Es seien beispielsweise genannt :   Chlorwasserstoffsäu-    re, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Äthandisulfonsäure,      ss-Hydroxy-    äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.



   Die zur Behandlung von Viruskrankheiten und Neo  plasien geeigneten täglichen    Dosen von Amiden der Formel I und ihren Salzen und Harnstoffaddukten liegen bei erwachsenen Menschen von normale Gewicht zwischen 10 mg und 1000 mg und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die genannten   Tagesdosen    werden   zweckmässig    in Doseneinheitsformen mit 5 bis   250mg    Wirkstoff verabreicht, doch können auch entsprechende Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Puder und Salben, angewendet werden.



   Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen   1%    und   90%    eines Amides der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines   Harnstoffadduktes    desselben. Zu ihrer Herstellung vermischt man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kar  toffelstärke,    Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder   Citruspulpenpulver ;    Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Poly  äthylenglykolen    von geeigneten Molekulargewichten, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen.   



  Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Amides der Formel I oder eines geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Harnstoffadduktes desselben mit einer   Neutralfettgrundlage    bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit   Polyäthylenglykolen    von geeignetem Mole  kulargewicht    enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere   intravenö-    sen, intramuskulären oder subcutanen Verabreichung enthalten ein wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz eines Amides der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise   0, 5-l0a/, gegebenenfalls zusammen mit    geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.



   Als weitere Applikationsformen kommen insbesondere zur Behandlung von Virusinfektionen der Luftwege Sirups sowie Aerosole, und zur lokalen Behandlung von Viruskrankheiten Salben und Puder in Betracht.



  Alle diese Applikationsformen lassen sich unter Verwendung der hiezu üblichen Trägerstoffe,   Verdünnungs-    mittel und Zusatzstoffe bereiten.



   Nachstehend sei die Herstellung von Tabletten und   Dragées    durch je ein Beispiel erläutert : a)   250g    Wirkstoff, z. B.   N- (5-Chlor-2-pyridyl)-ole-    amid, werden mit 175,80 g Lactose und 169,   70 g    Kartof  felstärke    vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von   10 g Stearinsäure    befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man   160g    Kartoffelstärke,   200 g    Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und   32g    kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je   100mg    Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus   250 g Wirkstoff,    z.

   B.   N- (5-Chlor-2-pyridyl)-    -oleamid, 175,90g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit   56.    60g kolloidalem Siliciumdioxyd,   150 g    Talk,   20 g Kartoffelstärke    und 2, 50g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000   Dragée-    Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 200 g Talk,   6 g Schellack, 10 g    arabischem Gummi, 0,   22 g    Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen   Dragées    wiegen je 140 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel   I    a) 1,28 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-chlorpyridin und   1,      1    g (0,011 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser werden   6.    18 g (0,01 Mol) 9,10-Dibrom-octadecanoylchlorid, gelöst in 35 ml Chloroform, innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt.

   Die   Chloroformlösung    wird dreimal mit Wasser gewaschen und zur Trockne   einge-    dampft und das   N- (5-Chlor-2-pyridyl)-9,    10-dibrom-octadecanamid wird aus Methanol umkristallisiert, Smp.   72 .    b) 0,   690g    (0,001 Mol)   N- (5-Chlor-2-pyridyl)-9,    10-dibrom-actodecanamid werden in 5 ml abs. Äthanol gelöst.



  Unter Stickstoffatmosphäre werden 0,9 g aktivierter Zink Staub zugesetzt und das Gemisch eine Stunde unter   Rückfluss    zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Zink durch Filtration abgetrennt, mit   100 ml    Peroxyd-freiem Äther gewaschen, das Filtrat viermal mit je   100ml    Wasser geschüttelt, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und das   N- (5-      -Chlor-2-pyridyl)-oleamid    aus Methanol umkristallisiert, Smp.   44 .   



   3,93 g (0,01 Mol)   N- (5-Chlor-2-pyridyl)-oleamid    werden in 30 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren und   Küh-    len mit   Eis-Kochsalz-Lösung    werden 1,6 g (0,01 Mol) Brom innerhalb einer Stunde zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Die   Chloroformlösung    wird zur Trockne eingedampft (bei   30 )    und das   N- (5-Chlor-2-pyridyl)-9,    10-dibrom-octadecanamid wird aus Methanol umkristallisiert, Smp.   72 .   



   Die Debromierung zum   N- (5-Chlor-2-pyridyl)-ole-    amid erfolgt   gemäss    Beispiel   lb).   



   In analoger Weise werden z. B. hergestellt : a)   N- (5-Methyl-2-pyridyl)-oleamid,    Smp.   18     ; b)   N- (4-Methyl-2-pyridyl)-oleamid, nD251,    5155 ; c)   N- (5-Brom-2-pyridyl)-oleamid,    Smp.   48  ;    d)   N- (5-Jod-2-pyridyl)-oleamid,    Smp.   57 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ali- phatischer Carbonsäuren entsprechend der Formel I EMI3.1 in welcher Rl-CO-Den Acylrest einer oder Alkensäure mit 15-22 Kohlenstoffatomen, R. ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkan oyl-, Alkanoylamino-oder Alkoxycarbonylgrup pe oder die Carbamoylgruppe, und R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest be deutet, und deren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gesättigtes Bromadditionsprodukt einer Säure der allgemeinen Formel II R,-CO-OH (II) in welcher Rl-CO-die oben angegebene Bedeutung hat,
    oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem kernsubstituierten Aminopyridin oder kernsubstituierten Alkylaminopyridin der Formel III EMI3.2 in welcher R. und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, bzw. mit einem-N-Trimethylsilylderivat, bzw. N, N-Mpyridyl-carbodiimidderivat desselben, und die unmittelbar erhaltenen Amide von Polybromfettsäuren mit 15-22 Kohlenstoffatomen debromiert und gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt.
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