DD203544A5 - Verfahren zur herstellung von ergolinderivaten - Google Patents

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Ergolinen der allgemeinen Formel, worin C&ind9!-C&ind10! eine CC-Einfach- oder Doppelbindung, R&exp1! Wasserstoff oder den Rest CONR&ind2!, wobei R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt und R&exp2! niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeuten, und deren Salzen aus entsprechenden Ergolinylcarbonsaeureamiden durch Behandlung mit Blei-IV-acetat in einem aprotischen polaren Loesungsmittel und Umsetzung des intermediaer gebildeten Isocyanats mit Wasser oder einem reaktionsfaehigen Amin mit bis zu 4 C-Atomen, beschrieben.

Description

2Λ.2909 L - Α" Berlin, den 21.12.1982

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Verfahren zur Herstellung von Ergolinderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergolinderivaten·

Die erfindungsgemäß herstellbaren Ergoline sind entweder selbst biologisch wirksame Verbindungen oder Zwischenprodukte zur Herstellung derselben·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß man aus den Hydraziden der Lysergsäure und der Isolysergsäure durch Curtiusabbau die Amine und deren Derivate (Harnstoffe, Urethane) darstellen kann. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß das aus dem Hydrazid gebildete Azid unter den Reaktionsbedingungen nicht konfigurationsstabil ist und das jeweilige Amiii oder Aminderivat mit dem anderen Isomeren verunreinigt ist (A. Hoffmann, HeIv. 30 44 (1947) und P. Troxler, HeIv. 30 1Ö3 (1947)).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen Verfahrens zur Herstellung von Ergolinen, die in hoher Reinheit erhalten werden sollen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es wurde nun gefunden, daß sich 3©£- und 8ß-Aminoergoline

... , λ η η . A J · H ¹Ji Π

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und deren Derivate nach dem erfindungsgemäßen Verfahren einfach und in hoher Reinheit herstellen lassen, da keine Isomerisierung am C-8 erfdgt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird so ausgeführt, daß man das z.B. 8d--Ergolin-carbonsäureamid in einem aprotischen polaren Lösungsmittel löst und anschließend das Blei-IV-acetat langsam hinzugibt, wobei die Reaktionstemperatur nicht über Raumtemperatur steigen sollte. Hierzu wird zweckmäßigerweise mit Kühlung von außen, z. B. durch Biswasser, gearbeitet· Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Acetontril, Hexamethy!phosphorsäuretriamid, Dimethylform- und Dimethylacetamid. Anschließend wird das Reaktionsgemisch, das jetzt das eot-Ergolin-isocyanat enthält, entweder mit Wasser in Gegenwart einer Säure, wie Schwefel- oder Perchlorsäure, zum 8Cv-Ergolin-amin oder mit einem reaktionsfähigen Amin, wie Mono- oder Dialkylamin, z. B. Methylamin, Dimethylamin, Methyl eiihylamin oder Diethylamin, zum entsprechenden 8cA-Ergolinyl-harnstoffderivat umgesetzt· I_n analoger Weise wird das 8ß- Ergolincarbonsäureamid zum Ergolin-8ß~amin oder dessen Harnstoffderivat umgesetzt.

Das Blei-IV-acetat wird in einem Überschuß von 1,5 - 4, vorzugsweise 1,75 bis 2,5 Moläquivalenten verwendet.

Die sich anschließende Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, wie durch Waschen, Filtrieren, Umkristallisation, Extraktion und Chromatographie.

Es hat sich gezeigt, daß der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, wie Natrium-, Kalium- oder Galciumcarbonat zweckmäßig ist, da dises Essigsäure bindet und so die Bildung von Acylaminen durch Anlagerung von Essigsäure aus dem Blei-IV-acetat an das Isocyanat verhindert

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wird. Es wird in einer Menge von 5-10 Moläquivalenten bezogen auf das eingesetzte Ergolin eingesetzt·

Soll das gewünschte Endprodukt in Form eines Additionssplzes erhalten werden, wird die freie Verbindung z. 33· in Ethanol gelöst und mit der gewünschten Säure umgesetzt· Als Säuren sind alle physiologisch unbedenklichen Säuren ,- geeignet. Beispielsweise seien genannt:

Chlorwasserstoflsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasser st off säure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z. B. das Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Chlorid, Bromid, Acetat, Propionat, Decanaat, Gaprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Gapronat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Hydrogen-MaIeat, Handelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1,S-dioat, Benzoat, Ghlorbenzoat, Methylbenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Eylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthaiin-2-sulfonat.

Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend, da zu erwarten gewesen wäre, daß das Blei-IV-acetat auf den Indolteil des Ergolinmoleküls am C-3 bzw. C-2 oder auf den basischen Stickstoff in 6-3teilung einwirken würde. Aufgrund der Arbeiten über Indole,

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wie ζ. Β· in R. J. Sund"berg, The Chemistry of Indoles in Organic Chemistry, Vol. 18, Academic Press, H. Y. & London 1970, insbes. S. 300 wäre zu erwarten gewesen, daß Indo!verbindungen vom Blei-IV-acetat angegriffen werden·

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.

Beispiel 1

534>6 mg Isolysergsäureamid (2 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Hach Zusatz von 0,6 g Kaliumcarbonat fügt man unter Eiswasserkühlung 1,8 g Blei-IV-acetat (98%ig, 4 mmol) portionsweise innerhalb von 3 Minuten in die Reaktionsmischung, rührt 5 Minuten und tropft 8 ml frisch destilliertes Diethylamin hinzu. Nach 10 Minuten wird die mit 50 ml Methylenchlorid verdünnte Reaktionslösung zweimal mit je 10 ml i6%iger wäßriger Ammoniaklösung gewaschen und schließlich mit 500 ml Wasser nachgewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete und eingedampfte organische Phase wird an 50 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II) mit Methylenchlorid-Essigester 80 : 20 filtriert. Den nach Eindampfen verbleibenden Rückstand, der aus 3-(9«10-Didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-1,1~diethy!harnstoff besteht, löst man in 10 ml Ethanol, gibt eine Lösung von 0,25 g Maleinsäure in 5 ml Ethanol gelöst hinzu, dampft auf zwei Drittel des Volumens ein und läßt nach Impfkristallzugabe über !lacht im Kühlschrank kristallisieren. Man isoliert 0,51 g 3-{9,10-Didehydro-6-methyl-8ty-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff-hydrogenmaleat.

/OO?ψ= +288 ⁰C = 0,5 (Methanol).

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Beispiel 2

267,3 mg Isolysergsäureamid (immol) werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Blei-IV-acetat umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann vorsichtig in 25 ml 1-normale Schwefelsäure, die vorher auf 85 ⁰G erwärmt worden ist, eingetragen, 5 Minuten bei 80 ⁰G nachgerührt, nach . dem Abkühlen mit 2 g Hatriumhydrogencarbonat portionsweise versetzt und nach Zugabe von 25 ml Methylenchlorid 15 Minuten nachgerührt. Die gesamte Reaktionslösung wird über Kieselgur filtriert, die wäßrige Phase zv/eimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Eindampfrückstand der vereinigten Methylenchloridphasen wird mit Methanol-Wasser 95 : 5 über Kieselgel filtriert. Man erhält 84 mg gjiO-Didehydro-o-methyl-ergolin-Sot-amin.

/&7ψ = +260 ⁰C = 0,5 (Pyridin).

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 werden 295 mg 9,iO-Didehydro-6-npropyl-eoc-ergolin-carbonsäureamid mit Blei-IV-acetat zum Isocyanat umgesetzt, das mit Diethylamin zum entsprachenden Harnsfoff reagiert. !lach Aufarbeitung erhält man nach Chromatographie an Aluminiumoxid mit Methylenchlorid-Essigester 120 mg 3-(9>lO-Didehydro-ö-n-propyl-SöC-ergolinyl)· 1,1-diethylharnstoff.

Herstellung des Ausgangsmaterials

Aus 3,1 g 9,lO-Didehydro-ö-n-propyl-Sß-ergolin-carbonsäuremethylester erhält man durch Stehenlassen in einer

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Lösung von .Ammoniak in Ethylenglyeol eine Mischung der isomeren Amide, aus der 1,2 g 9>iO-Didehydro-6-npropyl-80C-ergolin-carbonsäureamid chromatographisch abgetrennt werden.

= +297 ⁰G =0,5 (Pyridin).

Beispiel 4

538 mg 6-Methyl-ergolin-SoC-carbonsäureamid (2 mmol) v/erden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Blei-IY-acetat zum Isocyanat umgesetzt· Dieses wird mit Diethyl amin in den 1,1~Diethyl-3-(6-methyl-8co-ergolinyl)-harn stoff überfuhrt. Ausbeute: 290 mg

⁵= +29 ° (0,5SSig in Chloroform)*

Herstellung; des Ausgangsmaterials

In etwa 10 ml wasserfreiem Ammoniak irerden bei -70 ⁰G 100 mg Lithium gelöst und bei dieser Temperatur 1 mmol Isolysergsäureamid und 1,5 mmol Anilin in 5 ml Tetrahydrofuran innerhalb einiger Minuten hinzugefügt. Entfärbt sich die Lösung, wird eine kleine Menge Lithium noch nachgegeben. Dann wird 30 Minuten bei -70 ⁰C gerührt, mit Ammoniumchlorid bis zur Entfärbung versetzt und der Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wird in gesättigter Hatriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen, mit Kochsalz gesättigt und mit Chloroform oder Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus

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Ethanol kristallisiert* Es wird β-Methyl-ergolin-SDtfcarbonsäureamid in 90?£iger Ausbeute erhalten.

/\?ψ = +2 °· (c = 0,5 = Pyridin)

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 wird ö-n-Propyl-ergolin-SfeC-carbonsäureamid, das durch Reduktion von 9,10-Didehydro-6-n-propylergolin-8ö£-carbonsäureamid mit Lithium in flüssigem Ammoniak erhalten wird, zum 1,1-Diethyl-3-(6-n~propyl- 8 öC-ergolinyl)-harnstoff umgesetzt· Nach Chromatographie und Umsetzung mit Weinsäure wird die Verbindung als Tartrat isoliert. Ausbeute: 45 % der Theorie.

°⁵= +15 ° (0,5 % in Pyridin)

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 wird 1 mmol Lysergsäureamid (267 rag) mit Blei-IV-Acetat oxidiert und das gebildete Isocyanat mit Diethylamin zum 3-(9iiO-Didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)· 1,1-diethy !harnstoff umgesetzt. Ausbeute; 210, mg·.;

γ = +110 ^υ (0,5 % in Pyridin). Beispiel 7

267 mg Lysergsäureamid (1 mmol) werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Blei-XV-acetat umgesetzt und aufgearbeitet, wobei man 110 mg 9,iO-Didehydro-6~methyl-ergolin-8ß-aniin

erhält.

:-"= +94 ° (0,5 % in Pyridin).

Claims (2)

1. Erfindungsanspruch

   1· Verfahren zur Herstellung von Ergolinen der allgemeinen Formel

   worm

   eine CC-Einfach- oder Doppelbindung,

   R¹ Wasserstoff oder den Rest

   wobei R Wasser

   stoff, Methyl oder Ethyl darstellt und wobei die Gruppierung ER cjC~ oder ß-ständig sein kann, und

   ρ
   R niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeuten,

   und deren Salzen aus entsprechenden Ergolinylcarbonsäureämiden, dadurch gekennzeichnet, daß man das Carbonsäureamid in einem aprotischen polaren Lösungsmittel mit Blei-IV-acetat behandelt und das intermediär gebildete Isocyanat mit Wasser oder einem Mono- oder Dialkylamin mit bis zu 4 C-Atomen umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einer physio-

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   logisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz überfuhrt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man dem Reaktionsgemisch wasserfreies Alkalioder Erdalkalimetallcarbonat zusetzt·