CH492706A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

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CH492706A
CH492706A CH42268A CH42268A CH492706A CH 492706 A CH492706 A CH 492706A CH 42268 A CH42268 A CH 42268A CH 42268 A CH42268 A CH 42268A CH 492706 A CH492706 A CH 492706A
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CH
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lower alkyl
acid
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CH42268A
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English (en)
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Herbert Dr Kuehnis Hans
Ulrich Dr Renner
Original Assignee
Geigy Ag J R
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

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Description


  



  Verfahren zur   Herstellung    von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen   char-      makologischen    Eigenschaften.



   Es wurde   überraschendenveise    gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel   I,   
EMI1.1     
 in welcher    R1    einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Koh  lenwasserstoffrest    mit höchstens je 12 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder am Benzolkern durch Halogen bis   Atomnummer    35 und/oder niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen oder die 3, 4-Methylendioxygruppe sub  stituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe,    in der die Phenylgruppe mit der niedern Alkylgruppe statt direkt auch   tuber    Sauerstoff, die   CDarlionylgruppe,    Hydroxymethylengruppe oder   IminogruEepe    oder eine niedere Alkoxymethylengruppe,

   Alkylendioxymethylengruppe, Alkanoyloxymethylengruppe, Alkyliminogruppe, Alkenyliminogruppe oder Alkanoyliminogruppe verbunden sein kann, die Cinnamylgruppe oder eine niedere Thienylalkyloder   Furylalkylgruppe,       R, 2 Wasserstoff    oder eine niedere Alkylgruppe, und    g3 und R4 unabhängig    voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-oder Alkenylgruppen, cycloaliphatische   Koh-      lenwasserstoffreste    oder beide Symbole zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom auch eine Polymethyleniminogruppe mit 5-7 Ringgliedern, die Morpholino-oder eine   4-Niederalkyl-l-piperazinylgruppe,    die ihrerseits an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,

   und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen insbesondere antitussive Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index, während analgetische Wirkungskomponenten fehlen.



   Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel   I,    z. B. des 1- (3-Phenylpropyl)-4-ace  tonyl-isonipecotinsaure-morpholid-hydrochlorid, lasst    sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arc. exp.   Patch.    und Pharmakol. 215,   19-24    (1952) nachweisen.



   Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subcutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxid   ausgelösten lteìz-    hustens von Meerschweinchen : In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphä  rendruck durchströmenden SO,-C0,-Luft-Gemisch    vom konstanten Mischungsverhältnis von 20   mI    : 1, 5 Liter : 10, 5 Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens bzw. maximal 120 sec. ausgesetzt. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt durch   Inspektion.

   Die    mit Husten reagierenden Meerschweinchen   (ca.      2% aller    Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren   zusammengefasst. Solche    Versuchttiergruppen erhalten   ca.    24 Stunden nach dem Vorversuch die Prüfsubstanz in verschiedenen, zur Ermittlung der   EI ? 5o    in mg/kg geeigneten Dosen subcutan oder peroral verabreicht. Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher   Weise wie    beim Vorversuch nach 30 und nach 90 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husteneintritts erfolgt wiederum durch   In-    spektion.

   Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzahlen von auf   SOK2    nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50% der Tiere den Husteneintritt verhindernde Dosis = ED50 durch graphische Interpolation mit dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und   Schüll 298V2    ermittelt. 



   Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Behandlung des Hustens, insbesondere zur Linderung und Behebung des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten   Ausgangsstof-    fen ist   R,    beispielsweise durch Alkylgruppen, wie die   Methyl-, Athyl-,    n-Propyl-,   Isopropyl-,    n-Butyl-, Isobutyl-,   sek.    Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl, n-Heptyl-, n-Octyl-,   n-Nonyl-,    n-Decyl-oder n-Dodecylgruppe ; durch Alkenylgruppen, wie die Allyl-, Crotyl-,   1-Methyl-    allyl-oder 2-Methylallylgruppe ; durch Alkoxyalkylgruppen, wie die 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-But  oxyäthyl-,    3-Methoxypropyl-,   3-Isopropoxypropyl-oder    4-Äthoxybutylgruppe;

   durch cycloaliphatische Gruppen, wie die   Cyclopropylmethyl-,    Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-,   Cyclohep-      tyl-,      2-Cyclohexyläthyl-,    Cyclooctyl-, 2-Norbornanylme  thyl-,    2-Norbornen-5-ylmethyl-oder   Bicyclo    [2. 2. 2] oct-2  -ylmethylgruppe ;    durch die Benzylgruppe, die   p-Fluor-,    o-, m, oder p-Chlor-, p-Brom-, 3, 4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, p-Methoxy-,   p-Äthoxy-,    p-Isopropoxy-, 3, 4 -Dimethoxy-, 3, 4, 5-Trimethoxy- oder 3, 4-Methylendioxygruppe ;

   die im Benzolkern unsubstituierte   2-Phenyläthyl-,    3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-,   2-Phenoxyäthyl-,    3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, 2-Hydroxy-2-phenyläthyl-, 2-Methoxy  -2-phenyIathyl-, 2-Athoxy-2-phenylathyl-, 3-Hydroxy 3-      -phenylpropyl-,    3-Methoxy-3-phenylpropyl,   3-Athoxy-3-      -phenylpropyl-, 4-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 4-Methoxy4-    -phenylbutyl-, 4-Äthoxy-4-phenylbutyl-, 2,   2-Äthylendioxy-      -2-phenyläthyl-,    2,   2-Tri. methylendioxy-2-phenylaxhyl-,    3, 3  -Athylendioxy 3-phenylpzopyl-, 4.

   4-Athylendioxy-4-phe-    nylbutyl-, 2-Acetoxy-2-phenyläthyl-, 2-Propionoxy-2-phe  nyläthyl-,    3-Acetoxy-3-phenylpropyl-, 3-Propionoxy-3 -phenylpropyl- oder 4-Acetoxy-4-phenylbutylgruppe oder durch die entsprechenden, im Benzolkern analog den vorgenannten Benzylgruppen substituierten Gruppen ; durch   Athyl-, n-Propyl-und n-Butylgruppen,    die in ihrer   c-Stel-      iung    durch die Anilino-, o-Toluidino-, m-Toluidino-, p -Toluidino-, 3, 4-Xylidino-, 2, 6-Xylidino-,   Mesidino-,    p  -Äthyl-an ;

   lino-,    p-Isopropyl-anilino-,   m-Fluaranilino-,    p -Fluoranilino-, o-Chloranilino-, m-Chloranilino-, p-Chloranilino-, p-Bromanilino-, o-Anisidino-, m-Anisidio-, p  -Anisidino-,    p-Phenetidino-, m-Phenetidino-, p-Phenetidino-, p-Propoxy-anilino-, N-Methyl-anilino-, N-Äthyl -anilino-, N-n-Propyl-anilino-, N-Allylanilino-, N-Phenyl -acetamido-, (N-o-Tolyl-acetamido)-, (N-m-Tolyl-acet  amido)-,    (N-p-Tolyl-acetamido)-, (N-3,   4-Xylyl-acetami-    do)-, (N-2, 6-Xylyl-acetamido)-, (N-Mesityl-acetamido)-,   (N-p-Äthylphenyl-acetamido)-,    (N-p-Isopropylphenyl -acetamido)-,   (N-m-Fluorphenyl-acetamido)-,    (N-p-Fluorphenyl-acetamido)-,   (N-o-Chlorphenyl-acetamido)-,    (N-m -Chlorphenyl-acetamido)-,

   (N-p-Chlorphenyl-acetamido) (N-3, 4-Dichlorphenyl-acetamido)-,   (N-p-Bromphenyl-    -acetamido)-, (N-m-Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p  -Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p-Äthoxyphenyl-acet-    amido)-oder   (N-p-Propoxyphenyl-acetamido)-gruppe    substituiert sind ; durch die   Cinnamylgruppe,    durch die 2-Thenyl-,   2- (2-Thienyl)-äthyl-, 3- (2-Thienyl)-propyl-,    4  -(2-Thienyl)-butyl-, Furfuryl, 2-(2-Furyl)-äthyl-, 3-(2-    -Furyl)-propyl-oder   4- (2-Furyl)-butylgruppe verkorpert.   



     RZ ist beispielsweise    Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppe.   R3    und   R4    sind unabhängig voneinander, beispielsweise Wasserstoff, Methyl-,   fithyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.



  Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-,   n-Hexyl-, Al-      lyl-,    Crotyl-, 1-Methylallyl-, 2-Methylallyl-, Cycloproy  pyl-,    Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,   2-Cyclo-    hexenyl-, 3-Cyclohexenyl-,   2-Norbornanyl-,    2-Norbornanylmethyl-oder 2-Norbornen-5-ylmethylgruppen, wobei die relativ höhermolekularen der vorgenannten Gruppen vorzugsweise nur als R3, zusammen mit einem Was  serstoffatom    oder einer Methyl-oder Äthylgruppe R4, vorliegen.

   Zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom stellen   R3    und R4 beispielsweise die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-,   Hexahydro-lH-l-azepinyl-,    Morpholino-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Äthyl-1-piperazinyl-, 4  -Isopropyl-l-piperazinyl-oder 4-Methylhexahydro-1H-    -1, 4-diazepin-1-yl-gruppe   (4-Methyl-l-homopiperazinyl-      gruppe)    dar.



   Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel   IL   
EMI2.1     
 in welcher   Rl, R. =, R3 und R4    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden, wasserhaltigen   Mineralsäure    bei Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur, und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen   Säure über.    Als wasserhaltige Mineralsäure eignet sich beispielsweise   5-84 yoige    Schwe  felsäure.    Die Reaktionstemperatur wird bei steigender Säurekonzentration niedriger gewählt,

   bei Verwendung von   84% iger Schwefelsäure    wird die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit   5-10% iger Schwefelsäu-    re bei   50-80  durchgefnhrt.   



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden beispielsweise ausgehend von niedern Isonicotinsäurealkylestern hergestellt. Diese werden mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel III    Ri-OH (III)    in welcher   R1    die unter Formel I angebenene Bedeutung hat, umgesetzt und die entstandenen Quaternierungsprodukte hydriert, z. B. in Gegenwart von Rhodium-Alumi  niumoxyd-Katalysatoren,    wobei man 1-substituierte, niedere   Isonipecotinsäureester erhält.    Diese lassen sich auch aus niederen   Isonipecotinsäurealkylestern    durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern der allgemeinen For  mel III,    herstellen.

   Die 1-substituierten, niedern Isonipecotinsäurealkylester werden nun in ihre Alkalimetallderivate übergeführt und letztere mit (2-Alkinyl)-haloge niden, z. B. den Bromiden oder Jodiden, zu 1-substituierten   4- (2-Alkinyl)-isonipecotinsaure-alkylestern    umgesetzt. Als Reaktionsmedium für diese Kondensationen eignet sich beispielsweise ein Gemisch von abs. Diäthyl äther oder Tetrahydrofuran mit 1, 2-Dimetoxyäthan (Äthy  lenglykoldimenthylather).    Die benötigten Alkalimetall  verbindungen von 1-substituierten Isonipecotinsäureal-    kylestern werden in situ aus andern geeigneten Alkalimetallverbindungen hergestellt. Das als solche besonders geeignete Triphenylmethyllithium wird vorzugsweise ebenfalls in situ aus einer andern organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, gebildet, indem man z.

   B. zu dem in bekannter Weise hergestellten, in Diäthyläther befindlichen Phenyllithium eine Lösung von Triphenylmethan in 1,   2-Dimethoxyäthan zufügt.    Da das   Triphe-    nylmethyllithium intensiv gefärbte Lösungen gibt,   lässt    sich seine Bildung wie auch sein Verbrauch durch den anschliessend   zugefugten 1-substituierten Isonigecotin-    säureester leicht verfolgen. Anstelle von   Triphenylmethyl-      lithium    kann beispielsweise auch Triphenylmethylnatrium oder-kalium verwendet werden.

   Die vorgenannten Verfahrensschritte sind meist schwach exotherm und lassen sich bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchführen, je nach Ausgangsstoffen und Ansatz  grosse    muss das Reaktionsgemisch nötigenfalls auch gekühlt werden können.



   Die so erhaltenen,   1-substituierten 4- (2-Alkinyl)-iso-    nipecotinsäurealkylester hydrolysiert man in üblicher Weise zu den entsprechenden Säuren und   ftihrt    diese bzw. deren Hydrochloride, z. B. mittels Oxalylchlorid, in die   Säurechloride über.    Die letzteren setzt man mit Verbindungen der allgemeinen Formel   IV,-   
EMI3.1     
 in welcher   R3    und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel   11    um.



   Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen   Säuren übergeführt.    Beispielsweise versetzt man eine   Lö-    sung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie   Diäthyläther,      Nlethanol    oder   ÄthanoL    mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.



   Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen   pharrnazeutisch    annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen enweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z.

   B.   Salzsäure ;    Bromwasser  stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,    Methansulfon  säure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,    Es  sigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure,    Milch  säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,    Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Em  bons. ure    oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.



   Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel   1    und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.   Die täglichen    Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 und 200 mg für erwachsene Patiente.



  Geeignete Doseneinheitsformen, wie   Dragées,    Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 1-100 mg eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
4, 0 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotin  s uremorpholid    werden mit 0, 4 g Quecksilbersulfat in 40 ml 2,   5% iger Schwefelsäure    5 Stunden unter Rühren auf   55-60  erwarmt.    Dann wird das Reaktionsgemisch mit konz.   wässriger Ammoniaklösung    alkalisch gestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird viermal mit 100 ml Benzol ausgekocht. Die Benzollösungen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 1- (3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäuremorpholid als   Ol zurückbleibt.   



   Das als Ausgangsstoff   benötigte 1- (3-Phenylpropyl)-    -4-   (2-propinyl)-isonipecotinsäure-morpholid    wird wie folgt hergestellt : a) 20 g   Isonicotinsäure-äthylester    werden mit 75, 5 g 3-Phenylpropylbromid in   100    ml   Athanol    5 Stunden unter   Ruckfluss gekocht.    Hierauf wird das   Atha. nol    unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässrige Lösung dreimal mit   Äther extrahiert.   



  Beim Eindampfen der wässrigen Lösung unter Vakuum und zuletzt Hochvakuum bleibt der   Äthylester    des 4-Carboxy-1-(3-phenylpropyl)-pyridinium-bromids zurück. b) 24, 1 g des obigen quaternären Salzes werden in Gegenwart von Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysator   {Sa/o    Rh) in 200 ml   Athanol    bei Raumtemperatur und 3-4 atm. Druck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der   Rock-    stand wird mit Chloroform überschichtet und mit konz.



  Natronlauge alkalisch gestellt. Das Chloroform wird   ab-    getrennt und die wässrige Phase erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden   mit gesättigter Natriuschloridlösung    gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Der   1- (3-Phenylpropyl)-isonipe-    cotinsäure-äthylester siedet bei   130-132 /0,    08 Torr.    c)    In einem   350-ml-Vierhalskolben    werden unter Stickstoff zu 11,0 g Brombenzol in 100 ml abs. Äther unter Rühren 0,98 g in kleine Stücke und mit Petrol äther gewaschener zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt.

   Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2¸ Stunden   unter Rückfluss    gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden bei   30     17, 1 g Triphenylmethan in 80 ml abs. 1,   2-Dimethoxyäthan    auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt u. leicht siedet. Nach 20   Minuten Ruliren    bei Raumtemperatur werden 18, 3 g   1- (3-Phenylpropyl)-isonipecotinsaure-athylester    in 20 ml abs.   Ather    bei   28     zugegeben. Unter leichter Tempera turhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung.

   Sie wird   10    Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 8,   0    g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs.   fither    auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2¸ Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird   Äther gegeberi    und die erhaltene   Ätherlösung    viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die   Ätherlösung    getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Der   1- (3-Phenylpropyl)-4-      - (2-propinyl)-isonipecotinsaure-athylester    siedet bei   170-      172 /0,    05 Torr,   Fumarat    Smp.   153     (aus Isopropanol). d) 6, 0 g 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester werden in 20 ml 20%iger Kalilauge und 30 ml   Athanol    8 Stunden unter   Riickfluss    gekocht.



  Dann wird die Reaktionslösung mit konz. Salzsäure sauer gestellt und zur Trockene eingedampft. Der   Rock-    stand wird, soweit möglich, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung filtriert und   veina    Hydrochlorid der 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isoni  pecotinsäure zurückbleibt.   



   Das obige Säure-hydrochlorid wird in 40   mI    Methylenchlorid gelöst und eine Mischung von 25 ml   Oxalyl-    chlorid und 50 ml Methylenchlorid innerhalb 15 Minuten unter Rühren bei   Raumtemperatur zugetropft.    Nach weiteren 30 Minuten Rühren dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum bei 30  zur Trockene ein, wobei das   1- (3-Phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonicotinoylchlo-    rid-hydrochlorid zurückbleibt.



   Das erhaltene Säurechlorid-hydrochlorid wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und zur erhaltenen Lösung unter Rühren und Eiskühlung 25 ml in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 15 Minuten zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde gerührt und dann im Vakuum   eingedampft. I ? er Rückstand    wird mit 40   mI    Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die   Methylenchloridlösung    wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit einem geringen   Ilberschuss    an ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt.

   Das entstandene   I- (3-PhenyIpropyl)-4- (2-proginyl)-isonipecotinsaure-    -morpholid-hydrochlorid wird abfiltriert und aus Methylenchlorid-Aceton-Äther umkristallisiert, Smp. 186-187 .   t) ie für    das   obige Beispiel benotigte    Base wird daraus in   übliclier Weise freigesetzt.   



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden hergestellt :
Aus   N-Methyl-1- (3-phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-iso-    nipecotamid (Hydrochlorid Smp.   203-204 )    das    N-Methyl-1- (3-phenylpropyl)-4-atonyl-isonipecot-      ami ;    aus NN-Dimethyl-1- (3-phenylpropyl)-4- (2-propinyl)-isonipecotamid (Hydrochlorid Smp.   179-1810)    das
N, N-Dimethyl-1-(3-phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipe  cotamid.       llie als    Ausgangsstoffe benötigten Amide werden ana  log Beispiel ld) unter Vervzendung    von Methylamin bzw.



  Dimethylamin anstelle des Morpholins erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher R, einen gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen aliphatischen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens je 12 Kohlenstoffato men. eine unsubstituierte oder am Benzolkern durch Ha- logen bis Atomnummer 35 und/oder niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen oder die 3, 4-Methylendioxygruppe substituierte Phenyl- (niederalkyl)-gruppe, in der die Phe nylgruppe mit der niedern Alkylgruppe statt direkt auch liber Sauerstoff, die Carbonylgruppe, Hydroxymethylengruppe oder Iminogruppe oder eine niedere Alkoxymethylengruppe, Alkylendioxymethylengruppe, Alkanoyl- oxymethylengruppe, Alkyliminogruppe,
    Alkenyliminogruppe oder Alkanoyliminogruppe verbunden sein kann, die Cinnamylgruppe oder eine niedere Thienylalkyl-oder Furylalkylgruppe, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-oder Alkenylgruppen, cycloaliphatische Koh lenwasserstoffreste oder beide Symbole zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom auch eine Polymethyleniminogruppe mit 5-7 Ringgliedern, die Morpholino-oder eine 4-Niederalkyl-l-piperazinylgruppe, die ihrerseits an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Saurez, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI4.2 in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden, wasserhaltigen Mineralsaure bei Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
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