CH484119A

CH484119A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Info

Publication number: CH484119A
Application number: CH1696169A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Kuehnis; Rolf Dr Denss
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1967-07-12
Filing date: 1967-07-12
Publication date: 1970-01-15
Also published as: CH484120A; CH484115A; CH484121A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I :
EMI1.1
in welcher Ri eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2- (N-Alkanoyl anilino)-äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allyl-ani- lino)-äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-BenzoylxÅathyl-oder Cinnamyl-rest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index, besitzen.

Die analgetische Wirkung übewiegt bei den Verbindungen, die in RI einen Phenylkern enthalten, wahrend die Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als Ri hauptsächlich antitussiv wirken. Die Verbindungen der Formel I und der Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes.

Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren her, indem man die Nitrilgruppe einer Verbindung der Formel II :
EMI1.2
in welcher Rl die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise der Alkoholyse unterwirft und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Fomel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Die Alkoholyse erfolgt durch gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Einwirkung einer Mineralsäure, eines niederen Alkanols und gegebenenfalls Wasser. Beispielsweise kocht man die Nitrile der Formel I in niederen Alkanolen mehrere Stunden unter Rückfluss in Gegenwart einer konz. Mineralsäure, insbesondre Schwefelsäure.

Gemäss einer andern Ausführungsform des Verfahrens lässt man auf ein Nitril der Formel II in der Kälte Chlorwasserstoff einwirken, setzt das entstandene Imidchlorid-hydrochlorid mit einem niederen, wasserfreien Alkanol zum entsprechenden Imidoalkylester-hydrochlorid um und zersetzt letzteres mit Wasser zum Alkylester der Formel I. Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren benötigten Nitrile der Formel II lassen sich ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung von Isonipecotinamid mit einem reaktions- fähigen Ester einer Verbindung der Formel Ri-OH, worin Ri die obengenannte Bedeutung hat, und Umwandlung des erhaltenen 1-substituierten Isonipecotinamids in das entsprechende Nitril, z.

B. durch Kochen mit Thionylchlorid in Benzol, herstellen und schliesslich Einführung des 2-Propinylrestes durch Umsetzung einer Alkalimetallverbindung eines Isonipecotinnitrils mit einem reaktionsfähigen Ester des 2-Propin-l-ols herstellen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschlie ssend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.

Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.

Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, ss-Hydroxyäthan- sulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citro nensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ma leinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1, 5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.

Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.

Die täglichen Dosen von freien Basen von pharma zeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patiente. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0, 5-50 mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
2, 3 g 1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotoni- tril werden mit 10 ml abs. Athanol und 2, 3 ml konz.

Schwefelsäure 11 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit konz.

Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert. Der 1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)- isonipecotinsäure-äthylester sidet bei 139-143 /0, 08 Torr. Daraus wird mit Chlorwasserstoff in Ather das Hydrochlorid vom Smp. 212 bis 213 erhalten.

In analoger Weise werden der 1-(3-Phenylpropyl)-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure- äthylester, Kp. 170-172 /0, 05 Torr, Fumarat
Smp. 153 , und der l-n-Octyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester,
Kp. 128-135 /0, 02 Torr, Fumarat 119-120 erhalten.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) In einem 200-ml-Vierhalskolben werden unter Stickstoff 5, 5 g Brombenzol in 50 ml abs. Äther unter Rühren 0, 49 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Ather zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 7, 6 g Triphenylmethan in 25 ml abs. 1, 2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenyl methyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet.

Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 6, 4 g 1- (2-Phenyläthyl)-isonipecotonitril (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotamid mit 2-Phenyläthylbromid in Gegenwart von Natriumcarbonat und Natriumjodid in siedendem Aceton, und Kochen des 1-(2-Phenyläthyl)-isonipecotamids mit Thionylchlorid in Benzol) in 5 ml abs. Ather bei 28 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 4, 0 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 20 ml abs. Ather auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt.

Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Zum Rückstand wird Äther gegeben und die erhaltene Ätherlösung viermal mit verdünnter Salzsäure ausgezogen.

Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und er schöpfend mit Chloroform ausgezogen, die Chloroform- extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Atherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert.

Das 1- (2-Phenyläthyl)-4- (2-propinyl)-isonipeconitril geht bei 14I-170 /0, 05 Torr über.

In Äther wird daraus das Hydrochlorid hergestellt und aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-(2-Phenyläthyl)-4-(2-propinyl)-isonipeconitrilhydrochlorid schmilzt bei 258-259 .

Die für die weiteren Endprodukte benötigten 1-substituierten 4- (2-Propinyl)-isonipecotonitrile werden ganz analog hergestellt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der Formel I : EMI2.1 in welcher Ri eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoyl-anilino)- äthylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allyl-anilino) äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl-oder Cinnamylrest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, da# man die Nitril-Gruppe einer Verbindung der Formel II :

EMI3.1 in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat, der Alkoholyse unterwirft und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überfuhrt.