CH495351A

CH495351A - Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxythiolincosaminiden

Info

Publication number: CH495351A
Application number: CH1459667A
Authority: CH
Inventors: David Birkenmeyer Robert; Kagan Fred
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1966-10-21
Filing date: 1967-10-18
Publication date: 1970-08-31
Also published as: BE705427A; NL6714258A; IL28781A

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxythiolincosaminiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxythiolincosaminiden der Formel
EMI1.1
worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und Halo Chlor oder Brom ist.

Beispiele für Alkylgruppen mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl Heptadecyl Octadecyl, Nonadecyl, und Eicosyl und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methylcyclopentyl, 2,3-Dimethylcyclobutyl, 4-Methylcyclobutyl und 3-Cyclopentylpropyl.

Beispiele für Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenäthyl, sc- -Phenylpropyl und a-Naphthylmethyl.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, vorzugsweise auch andere verwandte Verbindungen, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem die 7-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel
EMI1.2
in einem inerten Lösungsmittel mit Triphenylphosphindichlorid oder Triphenylphosphindibromid umgesetzt wird.

Der Austausch wird vorzugsweise durch Mischen der Ausgangsverbindung der Formel II mit einem Rydon Reagenz und Erhitzen vorgenommen. In dem Verfahren kann R jedes beliebige weiter oben definierte Radikal sein, das mit Triphenylphosphindichlorid bzw. Triphenylphosphindibromid nicht reagiert.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Hydrazinolyse einer Verbindung der Formel
EMI1.3
worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Ac das Acylradikal einer 4-substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäure der Formeln
EMI2.1
bedeutet, worin R1 und R2 Alkylidenreste mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen (auch Methylen), vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylidengruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylidengruppen mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff oder HR3 bedeuten, hergestellt werden.

Die Hydrazinolyse kann auf die in der USA-Patentschrift 3 179 565 beschriebenen Weise durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind ausserdem nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von 7-Chlor -7-desoxylincomycin und dessen Isomeren und Analogen.

Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I mit einer 4-substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäure der Formel A oder B acyliert wird. Diese Acylierung kann nach Verfahren durchgeführt werden, die für die Acylierung von Aminozuckern bekannt sind. Die Ausgangssäuren trans-4-Äthyl- und -4 -Propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure können durch Hydrolyse von N-Desmethyllincomycin B, bzw. Lincomicin D, erhalten werden; und die N-Methylanalogen von Lincomycin B bzw. Lincomycin. Diese und die analogen 4-substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäuren der Formeln A und B können durch Umsetzung einer 4-Oxo-Verbindung der Formel
EMI2.2
worin Z eine schützende Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe, die durch Hydrogenolyse abspaltbar ist, eine Trityl (d.h.

Triphenylmethyl-), Diphenyl-(p-methoxyphenyl) -methyl-, Bis-(p-rnethoxyphenyl)-phenylmethyl-, Benzyloder eine p-Nitrobenzylgruppe ist, mit einem Wittig-Reagenz, z.B. einem Alkylidentriphenylphosphoran [vgl. z.B.

Wittig et al., Ber., 87, 1348 (1954); Trippett, Quarterly Reviews, XVII. No. 4, S. 406 (1963)], hergestellt werden.

Beispiele für Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen (Z) sind: tert.-Butoxycarbonyl; Benzyloxycarbonylgruppen der Formel
EMI2.3
worin X Wasserstoff, Nitro, Methoxy, Chlor oder Brom ist, z.B. Carbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, p-Bromoder p-Chlorcarbobenzoxy; und Phenyloxycarbonylgruppen der Formel
EMI2.4
worin X1 Wasserstoff, Allyl oder Alkyl mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist, z.B. Phenoxycarbonyl, p Tolyloxycarbonyl, p-Äthylphenyloxycarbonyl oder p Tolyloxycarbonyl, p-Äthylphenyloxycarbonyl oder p-Allylphenyloxycarbonyl.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird die 4 -Oxo-L-2-pyrrolidincarbonsäure (Formel C) gewöhnlich zu einem frisch hergestellten Wittig-Reagenz gegeben.

Das hierbei verwendete Wittig-Reagenz kann allgemein durch die Formel R1 =P(C6H3)5, worin R, die oben angegebene Bedeutung hat, wiedergegeben werden. Diese Wittig-Reagenzien können hergestellt werden, indem ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyltriphenylphosphoniumhalogenid mit einer Base, wie z.B. Natriumamid oder Natrium- bzw. Kaliumhydrid oder das Natrium- bzw. Kaliumsalz des Dimethylsulfoxids oder ähnlichen, umgesetzt werden. Beispielsweise ergibt die Abspaltung von Halogenwasserstoff aus Alkyltriphenylphosphoniumhalogenid Alkylidentriphenylphosphoran.

[Die Herstellung von Phosphoranen wird im einzelnen bei Trippett, Quart. Rev. XVII, Nr. 4, S. 406 (1963) diskutiert.] Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Äther, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder ähnlichen, bei Temperaturen zwischen 1 00C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Das so erhaltene Produkt, ein 4-Alkyliden-, 4-Cycloalkyliden- oder 4-Ar alkyliden-l-geschützt-L-prolin der folgenden Formel:
EMI2.5
kann auf herkömmliche Weise aus der Reaktionsmischung isoliert werden; und zwar im allgemeinen durch Extraktion aus wässrigen Lösungen der Reaktionsmischung. Das Rohprodukt kann mit üblichen Mitteln gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie, bzw.

Bildung und Umkristallisation leicht erhältlicher Derivate, wie z.B. der Aminsalze, der Aminosäure, z.B. des Dicyclohexylaminsalzes oder ähnlichen, und Wiedergewinnung der Aminosäuren aus sol chen Verbindungen. Durch Hydrierung einer Säure der Formel D in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Platin, der im Stande ist, die Sättigung einer Doppelbindung zu katalysieren, der jedoch unwirksam ist, um Hydrogenolyse zu katalysieren, kann eine Verbindung der Formel
EMI3.1
erhalten werden. Platin, das auf einem Trägerstoff, z.B.

Kohle oder ein Anionenaustauschharz wie Dowex-l , ein vernetztes Polystyrol Trimethylbenzylammoniumharz in der Hydroxylform, abgelagert ist, ist insbesondere geeignet. Falls gewünscht, können die Verbindungen der Formel I mit Säuren der Formeln C, D oder E acyliert werden, wodurch Verbindungen der Formeln IC, ID, bzw. IE erhalten werden. Eine Verbindung IC kann anschliessend durch Behandlung mit einem Wittig-Reagenz in eine Verbindung ID überführt werden, und eine Verbindung ID kann nach den oben angegebenen Verfahren zu einer Verbindung IE hydriert werden. Die Hydrierung sowohl der Säure D als auch des Acylats ID ergibt gewöhnlich ein Gemisch der cis- und trans-Epimeren, welche - falls gewünscht - durch Gegenstromverteilung oder Chromatographie getrennt werden können.

Die Ausgangssäuren der Formel B, worin R Wasserstoff ist, werden in der Regel erhalten, wenn eine Säure der Formel D oder E der Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, z.B. Palladium auf Kohle, unterworfen wird.

Nach demselben Verfahren können auch Verbindungen der Forrnel ID und IE in Verbindungen der Formel IB.

worin Rg Wasserstoff ist, umgewandelt werden. Die Ausgangssäuren der Formel A werden im allgemeinen durch Behandlung einer Säure der Formel D oder Formel E mit Bromwasserstoff in Essigsäure zur Entfernung der Z-Gruppe erhalten. Verbindungen der Formel ID und IE können nach dem gleichen Prozess in Verbindungen der Formel IB umgewandelt werden.

Einige der Ausgangsverbindungen der Formel III werden gewöhnlich biosynthetisch erhalten. Lincomycin, Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -methyl-4-propyl-L-2-pyrroli dincarboxamido)- I-thio-D-erythro-x - D-galacto-octapyranosid, wird insbesondere gemäss USA-Patentschrifl 3 086 912 als Stoffwechselprodukt einer lincomycinproduzierenden Actinomycete hergestellt. Es hat die folgende Strukturformel
EMI3.2
worin R und Ri Methyl und R,H Propyl sind.

Lincomycin B, Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -methyl-4-äthyl-L -2-pyrrol idincarboxyamido)- 1 -thio -D-eryth ro-- D - galak to-octopyranosid (Formel IV, worin R und R Methyl und -R1H Äthyl sind) ist ein Stoffwechselprodukt des gleichen Mikroorganismus, wenn er nach dem Verfahren gemäss USA-Patentschrift 3 ()86 912 gezüchtet wird. Lincomycin C, Äthyl-6,8-didesoxy-6-(trans-l -methyl-4-pro- pyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-D-erythro- z.-D-ga- lakto-octapyranosid (Formel 1V, worin R Äthyl, -R,H Propyl und R3 Methyl sind) kann erhalten werden, wenn das Verfahren der USA-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von Äthionin durchgeführt wird.

Lincomycin D, Methyl-6.8-didesoxy-6-(trans - 4 - propyl - L- 2 - pyrrolidin carboxamido)- 1 -thio-D-erythro-r. - D-galakto-octopyranosid (Formel IV, worin R Methyl, - R1H Propyl und R, Wasserstoff sind), wird üblicherweise erhalten, wenn die Fermentation gemäss USA-Patentschrift 3086 912 in Gegenwart von x-MTL, Methyl-6-amino-6,8-didesoxy-D -erhythro-l -thio-r.-D-galakto-octopyranosid, einer Verbindung der Formel III, hergestellt durch Hydrazinolyse von Lincomycin, durchgeführt wird. Methyl-6,8-d ides- oxy-6-(trans-4-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio- -D-erythro-z-D-galakto-octopyranosid (Formel IV,

worin R Methyl, - R1H Äthyl und Rn Wasserstoff sind) kann ebenfalls produziert werden, wenn 5r-MTL zu der Fermentation gemäss USA-Patentschrift 3 086 912 zugesetzt wird. In ähnlicher Weise wird z.B. Lincomycin K. Äthyl -6,8-didesoxy-6-(trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxami- do)-l-thio-D-erythro-rl-D-àlakto-octopyranosid (Formel IV. worin R Äthyl, -R,H Propyl und R, Wasserstoff sind), produziert, wenn die Fermentation gemäss USA -Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von > .-ETL, Äthyl -6-amino-6,8-didesoxy- D-erythro-7.-thio- D - galakto - octopyranosid, einer Verbindung der Formel 111.

erhalten durch Hydrazinolyse von Lincomycin C, durchgeführt wird. Äthyl-6.8-didesoxy-6-(trans-4-äthyl-L-2-pyrrolidin- carboxamido)- 1 -thio - D- erythro--D-galakto-octopyrano- sid (Formel 1V, worin R Äthyl, -RaH Äthyl und R1 Wasserstoff sind) kann ebenfalls erhalten werden, wenn x- -ETt zu der Fermentation gemäss USA-Patentschrift 3 086 912 zugesetzt wird.

Andere Ausgangsverbindunoen der Formel III, worin & und R die oben angegebene Bedeutung haben und die sowohl die D-erythro- als auch die L-threo-Konfiguration haben, sind in der belgischen Patentschrift 667 948 und der damit vcrwandten spanischen Patentschrift 316 092, beschrieben.

Lincomycin oder eine beliebige Ausgangsverbindung der Formel III, die die D-erythro-Konfiguration hat. kann in die L-threo-Konfiguration überführt werden, indem die 7-Hydroxygruppe in eine 7-Oxogruppe und dann wieder zurück in eine 7-Hydroxygruppe verwandelt wird.

Ein für diesen Zweck geeignetes Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht:
EMI4.1

<tb> <SEP> H3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> HO <SEP> HO
<tb> <SEP> HO; <SEP> HO;
<tb> AcNH <SEP> tV) <SEP> AcNH <SEP> (Vl <SEP> r
<tb> <SEP> o <SEP> Aceton <SEP> 0
<tb> <SEP> OH <SEP> 'O <SEP> Ace <SEP> to <SEP> nl
<tb> <SEP> OB <SEP> NUR
<tb> <SEP> R <SEP> , <SEP> SR
<tb> <SEP> OH <SEP> OH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> H3 <SEP> 8
<tb> <SEP> OH <SEP> 0
<tb> AcN <SEP> - <SEP> AcNH
<tb> <SEP> (viii) <SEP> (vllP
<tb> <SEP> HO <SEP> NaBH
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> SR <SEP> R
<tb> <SEP> OH <SEP> OH
<tb>
Beispielsweise wird Lincomycin durch Behandlung mit Aceton in Ciegenwart von p-Toluolsulfonsäure in 3,4 -O-Isopropylidenlincomycin umgewandelt,

welches bei der Oxydation mit Chromsäure 7-Oxo-3,4-O-isopropylidenlincomycin (Methyl-6,8-didesoxy-3,4-O-isopropyliden-6- -(trans- 1 -methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-D-glycero-j',-D-galakto-octapyranos-7-ulosid bildet, das bei Behandlung mit Natriumborhydrid in 7-Epilincomycin (Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -methyl-4-propyl- -L-2-pyrrolidincarboxamido)-l -thio- L-threo-a-D-galakto octapyranosid) überführt wird. Jede beliebige Ausgangsverbindung der Formel II mit einer D-erythro-Konfiguration kann nach diesem Verfahren in die entsprechende L-threo-Konfiguration überführt werden.

Da die biosynthetisch produzierten Lincomycine, eben- so wie die davon abgeleiteten Aminozucker (Ausgangsverbindungen der Formel II), entweder Methyl oder Äthylthioglycoside sind, ist es gelegentlich wünschenswert, sie in höhere oder niedrigere Glycoside umzuwandeln. Dies kann in wirksamer Weise geschehen, indem die umzuwandelnde Verbindung mit einem Mercaptan der Formel R6SH, worin R6 eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen ist, die sich jedoch von R unterscheidet, umgesetzt wird.

Z.B. ergeben Verbindungen der Formeln II und III bei Umsetzung mit einem Mercaptan der Formel R6SH Dithioacetale der Formel
EMI4.2
worin Ac Wasserstoff oder Acyl ist, welches bei Behandlung mit Säure und/oder beim Erhitzen zu einer Verbindung der Formel
EMI5.1
recyclisiert wird. Das Verfahren kann direkt auf jede beliebige Ausgangsverbindung der Formel III angewendet werden. Die entstandenen Produkte können der Hydrazinolyse unterworfen werden, wobei Verbindungen der Formel
EMI5.2
entstehen. Das Verfahren kann auch auf Ausgangsverbindungen der Formel II angewendet werden. Beispiel weise wird 2-MTL bei Behandlung mit Äthylmercaptan mit anschliessender Recyclisierung, wie oben beschrieben wurde, in o:-ETL umgewandelt.

Ein wahlweises Verfahren zur Herstellung von Ver bindungen der Formeln X oder XI besteht in allgemeinen in der Bromierung des Ausgangsstoffes und Umsetzung mit dem Mercaptan gemäss der folgenden Reaktionsgleichung:
EMI5.3
Die Ausgangsverbindung XII kann in Form eines löslichen Salzes, z.B. des Hydrochlorids, in Wasser gelöst werden, und unter Kühlung wird insbesondere Brom zugegeben, vorzugsweise zwischen - 10 und 20 C. Es ist in der Regel ausreichend, wenn die wässrige Lösung auf OOC abgekühlt und wenn das Brom tropfenweise zugegeben wird. Die stöchiometrische Menge an Brom beträgt gewöhnlich ein Mol pro Mol Ausgangsverbindung, obgleich mehr oder weniger verwendet werden kann.

Vorteilhafterweise wird ein geringer Überschuss, etwa 5 bis 20%, an Brom verwendet. Das Brom ersetzt anfänglich die RS-Gruppen und das entstandene Zwischenprodukt kann zu dem Zucker hydrolysieren, in dem die Pyranoseform im Gleichgewicht mit der Aldehydform XIIIb steht.

In Gegenwart von Säure, z.B. Salzsäure oder anderen starken, nichtoxydierenden Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Anionenaustauschharzen vom Sulfonsäuretyp, kann das A,lercaptan R,;SH mit dem Zucker XIII zu den Thioglycosiden XIV reagieren. Daneben kann etwas Diacetal der Formel IX gebildet werden, däs man nach Abtrennung, wie oben beschrieben im allgemeinen cyclisiert, wodurch mehr von dem gewünschten Thioglycosid XIV erhalten wird.

Der erfindungsgemässe Reaktionsmechanismus, nach dem Triphenylphosphindihalogenid die Substitution der 7-Hydroxygruppe durch Halogen bewirkt, ist nicht vollständig aufgeklärt. Der Mechanismus bewirkt jedoch eine Umkehr der Konfiguration. Daher ergibt eine 7-Hydroxyverbindung mit D-erythro-Konfiguration eine 7-Halogenverbindung mit L-threo-Konfiguration.

Triphenylphosphindichlorid kann durch Addition von Chlor an Triphenylphosphin erhalten werden. Vgl. Rydon et al., J. Chem. Soc., 2224 (1953); 2281 (1954) und 3043 (1956). Das Triphenylphosphindichlorid kann an Ort und Stelle durch Zugabe von Chlor zu einer Lösung von Triphenylphosphin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.

Acetonitril oder Dimethylformamid, gebildet werden, oder es kann getrennt isoliert werden. In jedem Falle wird die Umsetzung mit dem Ausgangs-Thiolincosaminid bewirkt, indem das Triphenylphosphindichlorid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Dimethylformamid, so lange damit zusammen gebracht wird, bis die gewünschte Substitution der 7-Hydroxygruppe erfolgt ist.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei gewöhnlicher Temperatur, obwohl, falls gewünscht, gelinde Erwärmung erfolgen kann. Vorteilhafterweise wird die Temperatur zwischen ca. 200 und ca. 550C gehalten. Das Produkt kann nach bekannten Methoden, wie z.B. Filtration, Solventextraktion usw., aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Die Reaktionsmischung wird vorteilhafterweise mit Methanol behandelt, um einen eventuellen Überschuss an Triphenylphosphindichlorid oder -dibromid zu zerstören und filtriert, um Feststoffe, wie Triphenylphosphinoxyd, die sich während der Reaktion gebildet haben, zu entfernen und dann zur Isolierung des Produktes weiterbehandelt. Das Methanol kann entweder vor oder nach der Filtration zugegeben werden, vorteilhafterweise wird die behandelte und filtrierte Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und durch SoLventextraktion und/ oder Chromatographie gereinigt.

Die Verbindungen der Formel I kommen entweder in der protonisierten oder der nichtprotonisierten Form vor je nach dem pH-Wert der Umgebung. Wenn die protonisierte Form vorliegt, wird die Verbindung als Säureadditionssalz bezeichnet; wenn die nichtprotonisierte Form vorliegt, dann wird sie als freie Base bezeichnet. Die freien Basen können in stabile Säureadditionssalze überführt werden, indem die freie Base mit der geeigneten Säure auf einen pH-Wert von unter 7,0, vorzugsweise ca. 2 bis 6, neutralisiert wird. Für diesen Zweck geeignete Säuren sind u.a.

Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Thiocyan-, Fluokiesel-, Hexafluorarsen, Hexafluorphosphor-, Essig, Bernstein-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Fumar-, Pamoe-, Chol-, Palmitin-, Schleim-, Kampfer-, Gluta-, Glykol-, Phthal-, Wein-, Laurin- Stearin-, Salicyl-, 3-Phenylsalicyl-, 5-Phenylsalicyl-, 3-Methylgluta-, Orthosulfobenzoe-, Cyclohexansulfam-, Cyclopentanpropion-, 1 ,2-Cyclohe- xandicarbon-, 4-Cyclohexancarbon-, Octadecenylbernstein-, Octenylbernstein-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Helianth-, Reinecke-, Dimethyldithiocarbamin-, Cyclohexylsulfam-, Hexadecylsulfam-, Octadecylsulfam-, Sorbin-, Monochloressig-, Undecylen-, 4'-Hydroxyazobenzol -4-sulfon-, Octyldecylschwefel-, Pikrin-, Benzoe-, Zimtsäure und ähnliche Säuren.

Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwekke wie die freien Basen, oder sie können zur Qualitätsverbesserung derselben verwendet werden. Beispielsweise können die freien Basen in ein unlösliches Salz überführt werden, z.B. in das Pikrat, welches Reinigungsverfahren unterworfen werden kann, beispielsweise Solventextraktionen und Waschungen, Chromatographie, fraktionierte Flüssig-Flüssig-Extraktionen, sowie Kristallisation, und welches dann durch Behandlung mit Alkali wieder in die freie Base überführt werden kann oder durch doppelte Umsetzung in ein anderes Salz.

Oder die freie Base kann in ein wasserlösliches Salz, wie z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat, umgewandelt werden, und die wässrige Lösung des Salzes kann mit verschiedenen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, bevor die freie Base durch Behandlung der so extrahierten sauren Lösung wiedergewonnen wird oder bevor durch doppelte Umsetzung ein anderes Salz gewonnen wird. Die freien Basen der Formel I können als Puffer oder als Säurebindungsmittel verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I reagieren vorzugsweise mit Isocyanaten zu Urethanen und können dazu verwendet werden, um Polyurethanharze zu modifizieren. Die Thiocyansäureadditionssalze ergeben bei der Kondensation mit Formaldehyd gewöhnlich harzartige Stoffe, die als Beizinhibitoren gemäss USA-Patentschriften 2425 320 und 2 606 155 verwendet werden können.

Vorzugsweise bilden die freien Basen ausserdem gute Vehikel für toxische Säuren. Die Fluokieselsäureadditionssalze sind beispielsweise als Mottenschutzmittel gemäss USA-Patentschriften 1 915 334 u.

2075 359 nützlich und die Hexafluorarsensäure und Hexafluorphosphorsäureadditionssalze können als Mittel zur Vernichtung von Parasiten gemäss USA-Patentschriften 3 122 536 und 3 122552 nützlich sein.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben. Die Teile und Prozentangaben sind Gewichtsangaben und die Lösungsmittelverhältnisse sind Volumenangaben, falls nicht anders angegeben.

Beispiel I 7-Chlor-7-desoxy-a-methylthiolincosaminid
EMI6.1

Zu einer Suspension von 197,2 g Triphenylphosphin in 1,5 1 wasserfreiem Acetonitril wurden 52,5 g Chlor gegeben. Unter Rühren wurden 18,75 g Methyl-sc-thiolincosaminid USA-Patentschrift 3 179 565) zugefügt. Nach 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur wurden 50 ml Metha nol zugegeben. Die Mischung wurde zu einem dicken Sirup eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die Extrakte wurden mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wurde an 1,1 kg Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (4 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion die nach dem DC (Dünnschichtchromatogramm) ausgewählt worden war, wog 4,4 g. Umkristallisation aus Methanol-Wasser ergab 2,73 g der gewünschten Substanz vom Schmelzpunkt 178 bis 181C.

Analyse für CDHI8CINO4S: Ber.: C 39,77 H 6,67 N 5,16 S 11,80 0 13,05 Gef.: C 39,91 H 7,02 N 5,57 S 11,99 Cl 13,33
Beispiel 2
7-Chlor-7-desoxylincomycin aus 7-Chlor-7-desoxymethylthiolincosaminid
EMI7.1

Eine Mischung von 915 mg trans-4-Propyl-L-hygrin- säure (USA-Patent Nr. 3 282 956), 1,23 ml Triäthylamin und 600 mg Isobutylchlorformiat, gelöst in 80 ml Acetonitril, wurde 15 Minuten lang bei - 50C gerührt. Eine Lösung von 1,09 g 7-Chlor-7-desoxy-a-methylthiolincosaminid in 20 ml Wasser und 20 ml Aceton wurden zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert.

Verdampfen des Lösungsmittels ergab 613 mg öl. Das öl wurde an 100 g Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (7 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion, 380 mg, wurde durch Dünnschichtchromatographie als 7-Chlor-7-desoxylincomycin erkannt. Sie wurde in Aceton gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert und ergab 180 mg 7-Chlor-7-desoxylincomycin (F. 158-1600C) dessen Infrarotdaten mit denen einer authentischen Probe von 7-Chlor-7-desoxylincomycin identisch waren.

Beispiel 3
Teil A-3 Methyl-N-( 1 -carbobenzoxy-4-trans- und cis -propyl-L-prolyl-7-chlor-7-desoxy--thiolincosaminid
EMI7.2
Cis- und trans-1-Carbobenzoxy-4-propyl-L-prolin (2,33 g) wurden in 150 ml Acetonitril, das 1,12 ml Triäthylamin enthielt, gelöst. Die Lösung wurde auf OOC abgekühlt, und 0,18 ml Isobutylchlorformiat wurden zugegeben.

Nach 10 Minuten bei OOC wurde eine Lösung von 2,17 g Methyl-7-chlor-7-desoxy-oc-thiolincosaminid in 40 ml Acetonitril und 40 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und im Vakuum eingeeingt, bis ein kristalliner Rückstand auftrat.

Die Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergaben 3,36 g Methyl-N-(carbobenzoxy-4 -trans- und cis-propyl-L-prolyl)-7-chlor-7-desoxy-oc-thio- lincosaminid) F. 180-1830C. Ein Teil wurde mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert und schmolz dann bei 189 bis 1920C. Analyse für C33H37ClN2O7S: Ber.: C 55,08 H 6,84 Cd 6,51 N 5,14 Gef.: C 54,80 H 7,15 Cl 6,59 N 5,16
Teil B-3 Methyl-N-(4-trans- und cis-propyl-L-pro lyl)-7-chlor-7-desoxy-o!-thiolincosaminidhydrochlorid
EMI8.1

Ein Teil des Rohproduktes von Teil A-3 wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit 0,5 g 10% Palladium Aktivkohle versetzt. Die Mischung wurde vier Stunden lang bei einem Wasserstoffdruck von 2,46 geschüttelt.

DC zeigte partielle Hydrogenolyse an. Weitere 0,5 g Ka- talysator wurde zugegeben, und die Hydrierung wurde 18 Stunden lang fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromato graphiert. und die stärker polare Fraktion gesammelt; sie wog 185 mg. Sie wurde auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt und ergab 150 mg Kristalle, die bei 220 bis 2220C schmolzen und etwa viermal so aktiv wie Lincomvcin waren.

Ein anderer Teil des Rohproduktes (22,9 g) wurde in 500 ml Methanol gelöst und mit 6,0 g 10% Palladium Aktivkohle versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei einem Wasserstoffdruck von 2,46 kg geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die klare Lösung wurde eingedampft. Das feste Rohprodukt wurde in das Hydrochlorid übergeführt. Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton-Wasser lieferte 15,08 g Kristalle, die bei 218 bis 2230C unter Zersetzung schmolzen. Umkristallisation aus Wasser ergab eine Analysenprobe, F. 228 bis 2340C (Zers.); [.]l, = + 1590.

Analyse für C17H32OSCl.2: Ber.: C 45,63 H 7,21 N 6,26 Gef.: (Korrigiert für 3,91% H3O) Gef.: C 45,85 H 7,51 N 5,86
Die Tatsache, dass diese Verbindung gleiche oder grössere Aktivität als 7-Chlor-7-desoxylincomycin hat ist überraschend, da Lincomycin K (N-Desmethyllincomy cin) weit weniger aktiv als Lincomycin ist. Darüberhinaus hat es unerwartete gramnegative Wirksamkeit. Und ausserdem ist das isolierte trans-Isomer ca, achtmal so aktiv wie Lincomycin gegenüber grampositiven Bakterien und 8 oder mehr als 8 mal so aktiv gegenüber gramnegativen Bakterien.

Teil C-3 1 -Carbobenzoxy-4-propyliden-L-prolin und dicyclohex,laminsalze.

Natriumhydrid (3,8 g) wurde mit 75 ml Dimethylsulfoxid auf eine Temperatur von 70-750C erwärmt, bis die Reaktion beendet war. Nach Abkühlen auf 200C wurden 30,8 g Propyltriphenylphosphoniumbromid zugegeben, und die entstandene rote Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Eine Lösung von 5,2 g 4-Keto-l-carbobenzoxy- -L-proplin in 15 ml Dimethylsulfoxid wurde innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten zugegeben, und die entstandene Mischung wurde 20 Minuten lang bei 260C gerührt und dann 4 Stunden lang bei 700C. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, 100 ml 5% Kaliumbicarbonat und 100 ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit je 150 ml Äther gewaschen, und der Äther wurde nach Rückextraktion mit Bicarbonat verworfen.

Die Bicarbonatlösungen wurden vereinigt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 4 n Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert.

Die vereinigten Ätherextrakte wurden dreimal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natriumdisulfitlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 5,7 g eines festen Rückstands aus 1 -Carbobenzoxy-4-propyliden-L-prolin.

Der Rückstand wurde in 18 ml Acetonitril gelöst und mit 2,8 ml Dicyclohexylamin behandelt. Das kristalline Dicyclohexylaminsalz, 5,2 g (55% Ausbeute), schmolz bei 154-1570C. Nach dreimaliger Umkristallisation aus Acetonitril wurde eine Analysenprobe erhalten, die bei 164 bis 1 660C schmolz und eine optische Drehung von [cc] = 80 (c = 0,3898 g/100 ml; in CHCl3) hatte.

Analyse für C-HH4"Nn04: Ber.: C 71,45 H 9,00 N 5,95 Gef.: C 71,77 H 9,39 N 5,1
Teil D-3 Cis- und trans- 1 -Carbobenzoxy-4-propyl-L- -prolin.

10 g des Aminsalzes des Teils C-3 wurden mit Äther und 2% Kaliumhydroxyd geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und angesäuert. Extraktion mit Methylenchlorid führte zur Isolation von 6 g einer öligen Säure. Eine Mischung von 2 g dieses Öls mit 800 mg 7% Platin- Dowex- 1 -Katalysator in 50 ml Methanol wurde 17 Stunden lang bei einem Wasserstoffdruck von 2,81 kg geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum destilliert, wobei ein Rückstand von 2 g eines Öls erhalten wurde. Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Methanol -5%-Ammoniumhydroxyd-Systems und eines Permanganat-Periodat-Indikators zeigte, dass die Doppelbindung hydriert war. Die Ninhydrinreaktion war negativ.

Dieses Produkt konnte nicht kristallisiert werden und wurde ohne Reinigung in Teil A-3 eingesetzt.

Beispiel 4 7-Brom-7-desoxy-methyl-z-thiolincosaminid
EMI9.1

Triphenylphosphin (39,9 g) wurde zu 300 ml Acetonitril gegeben, und 40 ml Lösungsmittel wurden abdestilliert. Die Lösung wurde auf 200C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 8,1 ml Brom in 10 ml Acetonitril versetzt, wobei die Temperatur durch äussere Kühlung auf unter 303C gehalten wurde. Triphenylphosphoniumdibromid kristallisierte zum Teil aus der Reaktionsmischung. Methyl-Z-thiolincosaminid, 10 g, wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. 20 ml Methanol wurden zu der tiefgefärbten Lösung gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Wasser und 100 ml Chloroform verteilt.

Das Chloroform wurde dreimal mit verdünnter Säure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und eine Stunde lang bei 100C gerührt. Filtration ergab einen dunkeln Rückstand, der in 70 ml heissem Äthanol gelöst wurde. Durch Abkühlung wurden aus dieser Lösung Kristalle abgeschie- den. Umkristallisation aus 30 ml Äthanol ergab ]5O mg Methyl-7-brom-7-desoxy-X-thiolincasominid, F. 163 1660C (Sintern bei 141"C).

Analyse für CH1BrNO4S: Br. Br 25,17 Gef. Br 24,58.

Beispiel 5
Teil A-5 7-Brom-7- desoxy-N - desmethyl - N - carbobenzoxylincomycin (trans) und 7-Brom-7-desoxy-N-des methyl-N-carbobenzoxyallolincomycin (cis).
EMI9.2

Zu einer Lösung von 154 mg l-Carbobenzoxy-4-trans- und cis-propyl-L-prolin (Teil D-3) in 15 ml Acetonitril wurden 0,64 g Triäthylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 7cC abgekühlt und mit 0,079 ml Isobutylchloroformat versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und mit einer Lösung von 200 mg Methyl-7-brom -7-desoxy-x-thiolincosaminid in 8 ml Aceton und 2 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde aus heissem Aceton kristallisiert, wobei 150 mg einer Mischung von 7 -Brom-7-desoxy-N-desmethyl - N -carbobenzoxylinocomy- cin und 7-Brom-7-desoxy-N-desmethyl-N-carbobenzoxy- allolincomycin [F. 144- 1460C (Zers.)] erhalten wurde.

Eine weitere Menge vom Schmelzpunkt 139-145 C wurde durch Einengen der Mutterlauge erhalten.

Das Material zeigte ein zufriedenstellendes Infrarotspektrum mit Amidabsorption bei 1675 cm-' und 1550 cm-1. Es wurde nicht weiter gereinigt, sondern direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

7eil B-5 7- Brom-7 - desoxy-N-desmethyllincomycinhydrochlorid und 7-Brom-7-desoxy-N-desmethylallolincomycinhydrochlorid
EMI9.3

Eine Mischung von 120 mg des gemäss Teil A-5 er haltenen Materials mit einem Schmelzpunkt von 144
1460C und 60 mg 10% Palladium-Aktivkohle in 8 ml
Methanol wurde 5 Stunden lang bei einem Wasserstoff druck von 2,81 kg geschüttelt. Der Katalysator wurde ab filtriert und der Rückstand wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einigen wenigen ml Aceton gelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Beim Abkühlen der Lösung wurde kristallines 7-Brom-7-desoxy-N-desmethyllincomycin und 7-Brom-7-desoxy - N - desmethylallolincomycinhydrochlorid gebildet. Vergleichsversuche mit S. lutea ergaben die Hälfte der Wirksamkeit des Lincomycins.

Ersetzt man das Methyl-a-thiolincosaminid durch an dere Alkyl- oder durch Cycloalkyl- oder Aralkyl-a-thiolincosaminide, worin die Alkylgruppe entweder Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl Tetradecyl Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl oder eine isomere Form davon; die Cycloalkylgruppe, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methylcyclopentyl-2,3 -Dimethyl- cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl oder 3-Cyclopentylpropyl und die Aralkylgruppe Benzyl, Phenäthyl, 3-Phenylpro- pyl oder cc-Naphthylmethyl sind, so erhält man die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- bzw. Aralkyl-7-halogen -7-desoxy-a-thiolincosaminide; Alkyl-, Cycloalkyl-, bzw.

Aralkyl - 7 - halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(l -carbobenzoxy-4 propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio- L- threo-a - D- -galakto-octopyranoside; bzw. Alkyl-, Cycloalkyl-, und Aralkyl-7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6(4-propyl-L-2-pyrroli- dincarboxamido)- 1 -thio -L-threo-x-D-galakto-octopyrano - side.

Ersetzt man beispielsweise die Methyl-a-thiolincosaminide durch Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-a-thiolincosaminide, so erhält man Äthyl-7-halo gen-6,7,8-tridesoxy-6.(l -carbobenzoxy-4-propyl-L-2 - pyrrolidin - carboxamido) - 1 - thio - L-threo-a-D-galakto-octapyranoside, Propyl-7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(1 -carbo- benzoxy-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-L -threo-a-galakto-octapyranosid, Butyl-7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(1 -carbobenzoxy-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbox- amido)- 1 -thio-L-threo-a-D-galakto-octapyranosid, Pentyl 7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(1 -carbobenzoxy-4-propyl-L- -2-pyrrolidincarboxamido).l - thio-L-threo

- a - D-galakto -octapyranosid, Hexyl-7-halogen-6,7.8-tridesoxy-6-(1-car- bobenzoxy4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio -L-threo-a-galakto-octapyranosid , Äthyl-7-halogen-6,7,8- -tridesoxy - 6 - (4-propyl - L- 2 - pyrrolidincarboxamido)- 1 - -thio-L-threo-a-D-galakto-octapyranosid,

Propyl-7-halo gen-6,7,8-tridesoxy-6-(4-propyl-L-2-pyrrolid incarboxami- do)-l-thio-L-threo-a-D-galakto-octapyranosid, Butyl 7- -halogen-6,7,8-tridesoxy-6- (4-propyl - L -2- pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio - L- threo - a-D-galakto-octopyranosid, Pentyl-7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(4-propyl-L-2- pyrroli din-carboxamido)-l -thio-L-threo-sr,- D-galakto-octapyranosid, bzw. Hexyl-7-halogen-6.7.8-tridesoxy-6-(4-propyl-L- -2-pyrrolidincarboxamido)-l -thio-L-threo - a - D - galakto- -octapyranosid.

Die Ausgangs-a-thiolincosaminide können durch Hydrazinolyse der entsprechenden Lincomycinanalogen nach dem Verfahren der USA-Patentschrift 3 179 565 herge stellt werden. Die als Ausgangsverbindungen dienenden
Lincomycin-S-analogen können durch Umsetzung von Lincomycjn mit wässrigem Brom und anschliessend mit einem Mercaptan hergestellt werden.

Die Umwandlung von Lincomycin in geeignete Lincomycin-S-analoge kann wie folgt durchgeführt werden:
35,4 g Lincomycinhydrochlorid (0,08 Mol) wurden in 80 ml Wasser gelöst, auf OOC abgekühlt und innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten tropfenweise mit 14,08 g (0,088 Mol) Brom versetzt Es wurden 80 ml 2-Propanthiol und 1400 ml Tetrahydrofuran zugegeben, dann wurde ein starker Chlorwasserstoffstrom eingeleitet, bis die Temperatur der Reaktionsmischung auf 430C angestiegen war. Bei dieser Temperatur wurde das 2-Phasen-System homogen. Das Einleiten von Chlorwasserstoffgas wurde unterbrochen, und die Reaktionslösung wurde ohne äusseres Erhitzen oder Kühlen zwei Stunden lang gerührt.

Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abdestilliert und nach Aufarbeiten des wässrigen Rückstands, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurde das S-Isopropylanaloge des Lincomycins erhalten.

Analyse für C20H39CIN206S: Ber.: C 50,99 H 8,35 N 5,95 S 6,81 C1 7,53 Gef.: C 51,23 H 8,39 N 5,92 S 7,02 Cl 7,58 [a]D25 = f137O (c-= 0,6798; in H2O).

Ersetzt man das 2-Propanthiol durch Butanthiol, so erhält man das S-Butylanaloge des Lincomycins.

Analyse für C21H4lClN2OGS: Ber.: C 51,99 H 8,52 N 5,78 S 6,61 Gef.: C 50,64 H 8,33 N 5,68 S 6,41 [SC]D25 = + 1300 (c = 0,4070; in H2O).

Ersetzt man das 2-Propanthiol durch Cyclohexanthiol, so erhält man das S-Cyclohexylanaloge des Lincomycins.

Analyse für C23H43CIN20 ,S: Ber.: C 54,04 H 8,48 N 5,48 S 6,27 Cl 6,94 Gef.: C 53,57 H 8,74 N 5,37 S 6,25 Cl 6,66 []D25 = f1230 (c = 0,9952; in H2O).

Ersetzt man das 2-Propanthiol durch andere Alkylmercaptane, beispielsweise durch Äthyl-, Propyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- oder Eicosylmercaptane odre deren isomere Formen oder ähnliche Alkylmereaptane mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen durch andere Cycloalkylmercaptane, z.B. durch Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl -, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Methylcyclopentyl-, 2,3-Dimethylcyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, oder 3-Cyclopentylpropylmercaptane oder ähnliche Cycloalkylmercaptane mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aralkylmercaptane, z.B.

durch Benzyl-, Phenäthyl-, 3-Phenylpropyl- oder 1-Naphthylmethylmercaptane oder ähnliche Aralkylmercaptane mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, so erhält man die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- bzw. Aralkyl-o:- -thiolincosaminide.

Ersetzt man das Lincomycin durch Epi-lincomycin, so erhält man die Epi-a-thiolincosaminide. Das Epi -lincomycin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 9,8 g Lincomycin in 150 ml Aceton wird unter gutem Rühren und Feuchtigkeitsausschluss zu einer Lösung von 9,8 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 100 ml Aceton gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, dann werden
100 ml wasserfreier Äther zugegeben, und das Rühren wird in einem Eisbad eine halbe Stunde lang fortgesetzt.

Die Mischung wird filtriert, und der Feststoff wird im Vakuum bei 500C getrocknet; Ausbeute: 13,35 g (85,5%) 3,4-O-Isopropylidenlincomycin-p-toluolsulfonat. Weitere 1,15 g (7,4%) können aus den Mutterlaugen gewonnen werden, indem 350 ml wasserfreier Äther zu der Mutterlauge der vorangehenden Filtration gegeben werden. und indem die Lösung eine Stunde lang gekühlt wird. Die so erhaltenen 14,5 g werden in 200 ml Äther suspendiert und mit 125 ml 5% Kaliumbicarbonatlösung heftig geschüttelt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther rückextrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert.

Der Äther wird im Vakuum verdampft: es bleiben 7,9 g (73,1SO) 3,4-0 -Isopropylidenlincomycin zurück, die in 25 ml Ätheracetat gelöst und auf ca. 10 bis 15 ml eingedampft werden.

Das Konzentrat wird mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann über Nacht gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit sehr wenig kaltem Äthylacetat gewaschen; Ausbeute: 4,55 g (42,2sec) 3,4-0 -Isopropylidenlincomycin mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 1280C und einer optischen Drehung von l0ll020 (c = 1; Methylenchlorid).

Zu einer Lösung von 6 g (0,0135 Mol) Isopropylidenlincomycin in 75 ml Pyridin wurden 12 g (überschuss) Chromsäure gegeben. Die Lösung erwärmt sich auf ca.

20C. Nach einer Stunde wurde die Mischung zu einer Lösung gegeben, die 250 ml Äthyläther und 250 ml Äthylacetat enthielt. Die Mischung wurde dann filtriert und zu einem Sirup (8,4 g) eingedampft. Dieser Sirup wurde einer 500stufigen Gegenstromverteilung unterworfen unter Verwendung des Systems Wasser: Äthylacetat Äthanol Cyclohexan (1:1:1:1). 7-Dehydro-3,4-O-isopropyliden- lincomycin wurde aus der Gipfelfraktion der Röhrchen 330-380 (K = 2,45) isoliert.

Analyse für C21H36NO < S: Ber.: C 56,72 H 8,16 N 6,30 S 7,21 Gef.: C 56,37 H 7,62 N 6,51 S 6,84
Zu 1,6 g < eCraig -reinem 7-Dehydro-3,4.O-isopropy- lidenlincomycin in 75 ml Methanol wurden 400 mg Natriumborhydrid gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde diese Lösung in einem Rotationsvakuumverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zu 25 ml Wasser gegeben und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 15 ml Wasser rückextrahiert, dann über Magnesiumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand (1,4 g) wurde einer 500stufigen Gegenstromverteilung unterworfen, wobei als Lösungsmittelsystem Wasser : Äthylacetat: Äthanol Cyclohexan (1 :1 :1 :1) diente; es wurde ein einziger Gipfel, der mit dem theoretischen übereinstimmte, bei K = 1,05 beobachtet. Das Material in den Röhrchen 240-280 wurde als ein Sirup isoliert.

Analyse für C21H38N2O6S: Ber.: C 56,47 H 8,58 N 6,27 S 7,18 Gef.: C 56,24 H 8,54 N 6,13 S 7,01
DC zeigt, dass dieses Material aus zwei Substanzen bestand. Die eine war 3,4-O-Isopropylidenlincomycin; die andere 3,4-O-isopropylidenepilincomycin, welches etwas langsamer lief.

Der zuletzt erwähnte Sirup wurde 5 Stunden lang in einer Lösung, die 60 ml 0,25 n Salzsäure und 40 ml Äthanol enthielt, bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Er wurde dann vier Tage lang bei OOC aufbewahrt. Nach Neutralisation der Lösung mit Natriumbicarbonat wurde sie auf 25 ml eingeeingt und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand eingedampft. Dünnschichtchromatographie des Rückstandes zeigte zwei Substanzen, die beide gegenüber S. lutea wirksam waren.

Der Rückstand wurde an einer Säule (35,5 X 1,9 cm) von Florisil (ein synthetisches Silikat des in der USA-Patentschrift 2 393 625 beschriebenen Typs) mittels Gradientelution chromatographiert, wobei die Zusammensetzung des Lösungsmittels von 100% Skellysolve B (technisches Hexan) bis zu 100% Aceton variiert wurde. Das Gesamtvolumen betrug 5000 ml.

Die zwei Verbindungen wurden so getrennt:
Fraktion I: Röhrchen 53-65 (je 40 ml) Epilincomycin
Gehalt: 450 Mg/ml.

Analyse für C1H34N2O6S: Ber.: C 50,92 H 8,55 N 6,60 S 7,56 Gef.: C 50,19 H 7,91 N 6,05 S 6,42
Fraktion II: Röhrchen 73 - 104. Lincomycin.

Gehalt: 950 Mg/mg.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxythiolincosaminiden der Formel EMI11.1 worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und Halo Chlor oder Brom ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI11.2 in einem inerten Lösungsmittel mit Triphenylphosphindichlorid oder Triphenylphosphindibromid umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 200 und 550C ausgeführt wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsprodukt mit Methanol behandelt wird, und dass die Lösung filtriert wird, um vorhandene Feststoffe, die während der Reaktion gebildet wurden, zu entfernen.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in der freien Basenform durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.