BE660853A

BE660853A -

Info

Publication number: BE660853A
Authority: BE
Priority date: 1962-03-14
Filing date: 1965-03-09
Publication date: 1965-09-09

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Nouveaux dérivés du fulvène. 



   La présente invention concerne'une nouvelle série de composés organiques. Plus particulièrement, elle concerne les 
 EMI1.1 
 2-(R-Rl-R2-méthyl)-(Rb)-6-R3-6-R4-fulvènes leurs sels d'addition d'acide, leurs composés d'ammonium quaternaires et leurs   N-oxyde3   ainsi que les procédés pour les préparer. Les fulvènes suivant l'invention répondent à la formule : 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Dans cette formule, R représente 'un atome   d'hydro-   gène ou un radical hydroxy et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur.

   Dans les formes de réalisation préférées de l'invention, R représentant un radical   alkyle   ou un atome d'halogène occupe la position 3 des nouveaux   fulvénes.   Chacun des radicaux'que représentent R1, R2, R3 et R, est choisi dans la classe formée par les radicaux alkyle inférieure, aryle hétérocycliques, phényle et phényle substitués étant enten- du que lorsque R représente un radical hydroxy au moins un de ces radicaux représentés par R1, R2, R3 et R4 n'est pas un radi- cal alkyle inférieur. Lorsque R représente un atome d'hydrogène, les nouveaux composés peuvent être appelés   [alpha]-R1-[alpha]-[(6-R3-6-R4)-   (R6)-2-fulvényl]-R2-méthanes.

   Lorsque R représente un radical hydroxy, on peut ils appeler   [alpha]-R1-[alpha]-[(6-R3-6-R4)-(R6)-2-fulvényl]-     R-méthanols.   ' 
Aux fins de l'invention, les radicaux'phényle substi- tués sont des radicaux phényle portant un ou plusieurs substituants, .tels que des radicaux alkyle inférieurs, hydroxy, hydroxy éthérifiés, comme alkoxy inférieurs, aryloxy ou aralkoxy, tels que   méthoxy,   éthoxy, isopropoxy, propoxy, allyloxy, phénoxy, benzyloxy,   halobenzyloxy,     'alkoxybenzyloxy   inférieurs, etc, et hydroxy estérifiés ,comme alkyle   oarbonyloxy   inférieurs ou arylcarbonyloxy.

   Ces substituants peuvent être également des radicaux nitro ou des atomes d'halogène, par exemple de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, ou des radi- caux amino ou amino substitués, des exemples représentatifs étant des radicaux acylamino, alkoxy-carbonylamino inférieurs, alkyl- ' amino inférieurs, dialkylamino inférieurs, amidino, hydr&zino ou hydrazino substituéset amino sulfonés. En outre, ces substituants peuvent être des radicaux mercapto ou mercapto substitués, tels que des radicaux alkylthio,comme méthylthio,   éthylthio   et propylthio et arylthio pu aralkylthio,comme benzylthio et phénylthio.

   Le ra- dical phényle peut, si on le désire, être haloalkylé, par exem- ple à l'aide d'un radical   chlorométhyle   trifluorométhyle, trifluo- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 roéthyle, perfluoroéthyle, ss-chloroéthyle, etc., ou acylé, par exemple, à l'aide d'un radical acétyle, propionyle, benzoyle, phénylacétyle,   trifluoroacétyle   et autres radicaux acyle analo- . gues. En outre, l'invention a pour objet des   composés   dans les- quels le radical phényle porte un radical sulfamyle, benzylthio- méthyle ou cyano. Le radical peut porter, en outre, un substituant carboxy pouvant apparaître à l'état de dérivation, par exemple dans   'Un   sel de métal alcalin ou dans un ester d'alkyle inférieur du radical carboxy, amide, hydrazide, etc.

   Il convient de noter que le radical phényle des composés suivant l'invention peut por- ter d'autres substituants que ceux cités en particulier ci-dessus , -et, qu'il peut être polysubstitué, ces substituants étant alors identiques ou différents,sans sortir du cadre de l'invention, la seule limitation étant celle imposée par les procédés permettant de fixer les divers substituants sur le radical phényle. 



   . Les radicaux aryle hétérocycliques peuvent être des radicaux hétéroaromatiques, penta à décagonaux dont les   hétéro-   atomes sont un ou plusieurs atomes ayant les fonctions   thia, .        aza ou oxa. On citera, par exemple, les radicaux aryle hétérocy- cliques monocycliques, pentagonaux ou hexagonaux comptant au moins un atome de soufre , d'azote ou d'oxygène et les radicaux aryle hétérocycles bicycliques jusqu'aux radicaux décagonaux et dont l'un des cycles est un noyau   hétéroaromatique..pentagonal '   ou hexagonal comptant au moins un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène.

   Des exemples spécifiques de tels radicaux sont les ra- dicaux pyridyle, quinolyle, imidazolyle, pyrazinyle, pyrrolyle, thiényle, furanyle, thiazolyle,   thiadiazolyle,   pyrazolyle, oxazo- lyle et pyrimidinyle. De préférence,le radical aryle hétérocycli- que est un hétérocycle hexagonal comprenant uniquement un atome d'azote comme hétéroatome. Les radicaux aryle azahétérocycliques peuvent, si on le désire, être davantage.substituésau niveau des atomes d'azote. Par exemple une fonction 2- pyrrolyle peut être alkylée en fonction N-alkyl-2-pyrrolyle.

   En outre, la liaison entre   l'ato-   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 me de carbone et le radical aryle hétérocyclique, peut se faire à l'un quelconque des atomes de carbone de l'hétérocycle, par exemple en position 2, 3 ou   4   dans le cas du radical pyridyle. 



   L'atome d'azote des radicaux azahétérocycliques con- stitue également une base permettant d'obtenir les sels d'addi- tion   d'acides,composes   d'ammonium quaternaires et N-oxydes corres- pondants suivant l'invention. Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés par réaction avec un acide approprié, par exemple arec un acide inorganique,tel qu'.un hydracide halogéné,comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou tel que les acides sulfurique, nitrique, thiocyanique ou phosphorique, ou avec un acide   organique,tel   que les acides   acétique,propionique,   glyco- 
 EMI4.1 
 lique, lactique,pyruvique, oxalique,malonique, succinique, ma-   léique,picrique,   fumarique,   malique.tartrique,citrique.benzoïque,   cinnamique, mandélique,

     mthanesulfonique,     éthanesulfonique,hydro-   
 EMI4.2 
 xyèthanesulfonique.benzènesultoniquepp-toluènesulfonique,salicylique, p-aminosalcyliquee 2-phénoxy-benzolque, ou 2-acétoxy- benzolque. 



   Les composés d'ammonium quaternaires peuvent être préparés, en faisant réagir les bases tertiaires avec des agents   d'akylation   comme des halogénures   d'alkyle,   d'alkényle ou d'aralkyl ou les esters correspondants formés en   .faisant ,   
 EMI4.3 
 "',1:"' es ,satQls avec un acide contenant de l'oxygène, comme .'iad de.mê ,thyle, le bromure de méthyle, le chlorure de pro- .pyle, le bromure d'allyle, le chlorure de benzyle, les sulfates de dialkyle inférieurs,tels que le sulfate de   diméthyle   et le      sulfate de diéthyle, les arylsulfonates d'alkyle inférieurs tels que le   p-toluènésulfonate   de méthyle.

   La quaternisation peut être exécutée en présence ou non d'un solvant à la température ambiante ou avec refroidissement et sous la pression   atmosphéri-   que ou sous pression dans un récipient scellé. Les solvants con- venant à cette fin sont les éthers, comme l'éther diéthylique et 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 le tétrahydrofuranne, les   hydrocarbures,comme le   benzène et   l'hep-'   tane, les cétones,comme l'acétone et la butanone, les   alcanols   inférieurs comme l'éthanol, le propanol ou le butanol, les amides d'acides organiques comme le formamide et le diméthylformamide. 



  On utilise comme agents de quaternisation des halogénures d'alkyle ' inférieureton préfère l'éther   diéthylique   et le benzène comme solvants. 



   Les composés d'ammonium quaternaires obtenus peuvent être transformés en hydroxydes d'ammonium quaternaires corres- pondants. Cela peut se faire par réaction des halogénures d'am- monium quaternaires avec de l'oxyde d'argent,par réaction des sulfates d'ammonium quaternaires avec l'hydroxyde de baryum et par traitement des sels d'ammonium quaternaires à l'aide d'un échangeur d'anions,ou encore par électrodialyse. Les sels d'am- monium quaternaires peuvent être préparés à partir de la base correspondante par réaction avec des acides tels que ceux cités ci-dessus pour la préparation des sels d'addition d'acides,si on le désire avec un sulfate de monoalkyle inférieur,comme le sul- fate de méthyle ou le sulfate d'éthyle.

   Les sels d'ammonium qua- ternaires peuvent   êtr   transformés également en   aures   sels d'am- monium quaternaires directement sans passer par les hydroxydes d'ammonium quaternaires. 'Ainsi, un iodure d'ammonium quaternaire peut être mis à réagir avec du chlorure d'argent fraîchement préparé pour obtenir le chlorure d'ammonium quaternaire,ou bien il peut être transformé en chlorure correspondant par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique dans le méthanol anhy- dre,.

   Pour obtenii, les N-oxydes suivant l'mvention, ' 1'roxy- , 
Pour obtenir les N-oxydes suivant l'invention, l'oxy- , dation du radical aryle azahétérocyclique des cétones R1-CO-R2 et R3-CO-R4 de départ,comme décrit ci-après,est exécutée avan-   tageusement   à l'aide d'oxydants,comme le peroxyde d'hydrogène, aqueux dans l'acide acétique glacial. Par exemple, un groupe 2-pyridyle dans les positions occupées par les radicaux que repré- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 sentent R1, R2,   R ou   R4 peut être oxydé en 2-pyridyl-1-oxyde par traitement à   l'aide   de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30% en- tre 70 et 80 C dans l'acide acétique glacial. 



   Aux fins de l'invention, les radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs, peuvent être des radicaux en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle,   isopropyle,     butyle,     isobutyle,     t-butyle,   
 EMI6.1 
 pentyle, hexyleheptge etc ou méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoX1, butoxy, etc.,les atomes' d'halogène représentent des atomes de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, mais de préférence de chlore, et le   radical aryle   est de préférence un radical phényle ou phényle substitué. 



   Les composés suivant l'invention absorbent la lumière ultraviolette et.sont intéressants comme agents filtrant la lu- mière solaire dans des pommades et onguents. En   outre,. en   raison de leur solubilité dans les composés organiques, ils peuvent être utilisés comme agents absorbant la lumière ultraviolette dans les matières plastiques et résines,comme le polystyrène, le polyéthylène, le polypropylène, les résines polyacryliques   (polyméthacrylates)   les   polyacylamides   et les polyacrylonitriles, 
 EMI6.2 
 les polyamides (Nylon) et lespclyesters.

   Dans ce dernier cas, l'ad- dition de l'agent absorbant la lumière ultraviolette peut se faire à raison de 0,01 à 5% du poids du polymère pour obtenir une protection suffisante contre la lumière ultraviolette,par exem- ple dans les pellicules en   matière plastique.et   filtres optiques,,. 



  L'agent absorbant peut être incorporé au mélange des monomères avant la polymérisation ou bien au polymère à un stade quelconque de sa manipulation, par exemple par malaxage dans le polymère en même temps que d'autres constituants ou pendant le filage du polymère en fibres, etc. 



   Beaucoup des composés suivant l'invention sont égale- ment intéressants pour le traitement des arythmies cardiaques en raison de leur activité   antiarythmi@ue   et antifibrillatoire 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 marquée. 



   Il convient de noter que les composes suivant l'inven-. tion peuvent être obtenus sous l'une ou l'autre des deux formes   stéré@isomères   géométriquement possibles ou sous les deux suivant les conditions de réaction et la nature des composés de départ. 



  Les nouveaux composés peuvent avoir l'une ou l'autre des configu- rations. Les exemples ci-après concernent donc des espèces chi- miques et l'invention n'est nullement limitée par la configura- tion spécifique d'une telle espèce. 



   Les 2-(R-R1-R2-méthyl)-(R6)-6-R3-6-R4-fulvènes peuvent être préparés de diverses façons. Par exemple, les   [alpha]-R-[alpha]-[(6-R1-   6-R2)-(R6)-2-fulvényl]-R2-méthanols peuvent être obtenus en condensant une cétone de formule R1-CO-R2, par exemple la phényl- 2-pyridyl cétone,avec du cyclopentadiène ou un cyclopentadiène R6 substitué en présence d'un catalyseur basique comme un hydro- xyde, un alcoolate, un hydrure ou un amidure de métal alcalin, une amine tertiaire, une résine échangeuse d'ions basique ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire ou d'autres composés analogues, dans un solvant organique approprié. Des exemples de catalyseurs        basiques appropriés sont   les alcoolates de sodium, les alcoolates de potassium, la triéthylamine et l'hydroxyde de triméthylbenzyl ammonium.

   Parmi les solvants organiques appropriés, il convient de citer les hydrocarbures aromatiques comme le benzèhe, le toluè- ne, le xylène, etc., les alcools aliphatiques inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le t-butanol, etc., les mé- langes de tels hydrocarbures aromatiques et alcools aliphatiques, le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, la pyridine, etc. 



  Lorsque la condensation est terminée,   1'[alpha]-R1-[alpha]-[(6-R1-6-R2)-2-   fulvényl]-R2-méthanol est   isolé     par des   procédés classiques par exem- ple par filtration, dilution avec de l'eau puis extraction avec un solvant organique, chromatographie, etc. Un 6-R1-6-R2-fulvène peut apparaître également au cours de la condensationet peut être isolé par des procédés classiques également.

   Pour cette con- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   densation,   on peut remplacer le cyclopentadiène par un cyclopenta- 
 EMI8.1 
 diène' R6 substitue auquel cas le produit final contient égalemmt%' 
Dans certains cas, la condensation entre le   cyclopenta-        diène ou un cyclopentadiène R6 substitué et un composé de formule R1-CO-R2 en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans un solvant alcoolique donne le   fulvénol   correspondant ou son sel 'de métal alcalin.

   Le remplacement du solvant alcoolique par un solvant non hydroxylique comme le monoglyme, l'éther, le   tétra-     hydrofuranne,   etc. et l'addition d'une base forte,comme un hydrure ou un amidure de métal   alcalin'ainsi   que.l'introduction d'une 
 EMI8.2 
 cétone de formule R)-C-R4 permet d'obtenir les a-R-a-t(6-R-6- R4)-(R6)-2-fulvényl>-R2-méthanols. 



  Un autre procédé pour obtenir les a-Rl-a (b-R3-b-R4)- (R6)-2-tulvényl-7-R2-méthanols consiste à faire réagir le réac- tif de Grignard dérivant du cyclopentadiène,,par exemple un halo- génure de cycloperitadiényl.magnésium,comme le bromure de cyclo- pentadiényl magnésium,avec un composé de formule R1-CO-R2 dans un solvant non hydroxylique pour former l'halogénure de fulvényl magnésium correspondant qui, à son tour, peut'être traité par une base forte et un composé de formule R3-CO-R4 pour obtenir le fulvényl méthanol recherché. 
 EMI8.3 
 



  Les a-Rl-a--(6-R3-6-R4)-(R6)-2-fulvényl-7-R2-méthanes sont obtenus en traitant un dérivé du cyclopentadiène et d'un métal)comme le cyclopentadiényl-sodium, par un agent d'alkylation de formule QH(,1 (R2-X, où X.représente un atome, d'halogène, par exemple le chlorure de benzhydryle, le bromure d "le, l orù 'd'a-(2-pyridyl)-benzyle, etc., dans un solvant organique,comme l'éthanol, le 1,2-diméthoxyéthane, benzène, etc., pour former le cyclopentadiène #( (R± -substitué correspondartqui,traité alors par une cétone de formule R--00-R, en présence d'un catalyseur bail sique dans.un solvant organique approprié,donne le fulvényl-méthane recherché. On peut   'emplacer   le cyclopentadiényl sodium par un réactif de Grignard dérivant du cyclopentadiène, par exemple par un halogénure de cyclopentadiényl magnésium.

   En outre, le cyclo- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   pentadiène   CH(R1)(R2) substitué peut être préparé par réduction 
 EMI9.1 
 d'un 6-Rl-6-R2-fulvène, par exemple à l'aide d'hydrures métalli ques complexes,comme l'hydrure de lithium aluminium dans(un sol- vant organique anhydre inerte,comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique du diéthylène glycol (diglyme)   etc...' - , -   
 EMI9.2 
 Les a-RI-a--(6-R3-6-R4)-(R6 )-2-fu.vényl Rz-méthanea peuvent être transformés ena-R1-a (b-R3-6-R)-(R6)-2-fu1vényl, , R2-méthanols de diverses façons.

   Par exemple l'a R1-a (6 H3-6- R4)-(R6)-2-fulvénYl-7-R2-méthane peut ette traité par un agent d'halogénation radicalaire,comme le N-bomosuco.iide,$as un solvant halocarboné,comme le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme,pour obtenir l'a-R1-a-Rb-R3-b-R)-(Rb)-2-fulvényl"l halométhane correspondant qui, par hydrolyse par l'eau dans   l'acé-   tone ou les hydroxydes alcalins dilués dans l'alcool aqueux donne 
 EMI9.3 
 3-6-R 4)-(R6)-2-fulvényl¯7-R,,-méthanol correspondant. En variante, l'a-Rl-a (b-R3-b-R)-(Rb)-2-fulvényl",7- R2-méthane peut être transformé en hexachloroantimoniate par ad- dition d'une solution de pentachlorure d'antimoine dans le sul- fure de carbone à une solution du fulvényl méthane dans le sulfure de carbone.

   Après environ 1 heure à la température ambiante, le solvant est chassé par évaporation puis de l'eau et du chloroforme sont ajoutés et le mélange est agité. 



   Le fulvényl méthanol obtenu passe dans la couche chloroformique qui peut être isolée par des procédés classiques. 



   Les fulvényl méthanols peuvent être obtenus également 
 EMI9.4 
 par hydroxylation d'un a-R1-a (b-R3-b-R)-(56)-2-fulvényl-R2- :rulvényl¯/-R,-méthane en solution dans l'acide acétique à l'aide d'anhydride chromique dans l'acide acétique à la température ambiante en 4 à 24 heures. 
 EMI9.5 
 



  D'autres procédés pour synthétiser les a-Rl-a-±-(6-R3-6- R4)-(R6)-2-fUlvényl-7-R2-méthanols consistent à condenser un 6-R3-b-R-fulvène.avec un composé de formule R i-CO-R2 en présence 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 d'oxychlorure de phosphore, d'acide sulfurique concentré;ou d'un l'acide Lewis comme trifluorure de bore etc,dans un solvant appro.. prié comme le sulfure de carbone, l'éther, le monoglyme, etc. 



   L'invention est illustrée,sans être limitée par les exemples suivants.. 



  EXEMPLE 1. - 
Une solution froide (bain de glace) d'éthylate de sodium, préparée par dissolution de 0,8 partie en poids de sodium métal- lique dans 380 parties en volume d'éthanol absolu,est additionnée 
 EMI10.1 
 de 64 parties en poids de phényl-2-pyrldylcétone, puis de 40 parties en-poids de cyclopentadiène   fraîchement   distillé qu'on introduit en 20 minutes. La solution de réaction est maintenue en atmosphère d'azote et s'assombrit rapidement pendant l'addition. La solu- tion est agitée la température du bain de glace pendant 2 heures, au terme desquelles des cristaux du produit commencent à se former. 



  Après que le mélange ait été agité pendant 15 heures en atmosphère. d'azote à la température du bain de glace, le produit cristallin est recueilli par filtration. Le filtrat contient du 6-phényl-6- 
 EMI10.2 
 (2-pyridyl)-fulvne. Le produit solide est constitué par 49 par- ties en poids de cristaux oranges fondant de   144   à   168 C.   Une 
 EMI10.3 
 recristallisation dans l'éthanol absolu donne l'a-phényl-a-/j5-phé- nyl-6-(2-pyridyl)-2-fulvényjy-2-pyridineméthanol pur en prismes oranges P.F.   164 C   à   170 C.     .   



  EXEMPLE 2. - 
Une solution tiède (35 C) d'éthylate de sodium pré- parée par dissolution de 2,3 parties en poids de sodium métallique dans 150 parties en volume d'éthanol absolu est additionnée en 20 minutes de 18,3 parties en poids de   phényl-4-pyridylcétone,puis   de 11,5 parties en poids de   cyclopentadiène   fraîchement distillé. 



  La solution de réaction est maintenue en atmosphère d'azote et s'assombrit rapidement pendant l'addition. Elle est agitée à la température du bain de glace pendant 2 heures,au terme desquelles des cristaux du produit commencent à se former. Après que le mé- 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 lange ait été agité pendant 15 heures en atmosphère d'azote à la température du bain de glace, le produit cristallin est recueilli par filtration.

   Le filtrat contient du   6-phényl-6-(4-pyridyl)-'     fulvène.   Le produit solide est constitué par 12,8 parties en poids de cristaux oranges fondant de 192 à   195 C.   Deux recristal- 
 EMI11.1 
 lisations (dans l'éthanol absolu) donnante l'a-phényl=a 6-phényl- 6-(4-pyridyl)-2-fulvény>-4-pyridineméthanol pur en prismes organes P.F.   206 C   à   209 C.   



    EXEMPLE 3.-    
Une solution froide (bain de glace) d'éthylate de sodium préparée par dissolution de 0,8 partie en poids de sodium métallique dans 380 parties en volume d'éthanol absolu est additionnée en 20 minutes de   64   parties en poids de phényl-3- pyridylcétone puis de   40   parties en poids de cyclopentadiène fraîchement distillé. La solution de réaction est maintenue en atmosphère d'azote et s'assombrit rapidement pendant l'addition. 



  Après que le mélange ait été agité pendant 15 heures en atmosphè- re d'azote à la température du bain de glace, le produit est sé- 
 EMI11.2 
 paré .La solution contient du 6-phényl-6(3-pyr;dyl)-fulvène. 



  Le produit est constitué par l'a-phényl-a -phényl-6-(3-pyridyl)' -2-fulvény>-3-pyridineméthanol. 



    EXEMPLE 4.-    
Une solution froide (bain de glace) d'éthylate de sodium,préparée par dissolution de 0,3 partie en poids de sodium métallique dans 100 parties en volume d'éthanol absolu,est ad- ditionnée en 20 minutes de 25 parties en poids de 2,2-dipyridyl- cétone,puis de 15,7 parties en poids de cyclopentadiène fraîche- ment distillé. La solution de réaction est maintenue en atmosphère d'azote et s'assombrit rapidement pendant l'addition. Elle est agitée à la température du bain de glace pendant 2   heuresau   terme desquelles des cristaux du produit commencent à apparaître. Après que le mélange ait été agité pendant 15 heures à la température du bain de glace, le produit cristallin est recueilli par filtra- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 tion. Le filtrat contient du 6,6(di-2-pyxidyl)-fulvéne.

   Le pro- duit solide est constitué par 13.parties en poids de cristaux oranges fondant à 141-144 C. Une recristallisation dans l'acétate 
 EMI12.2 
 .d'éthyle donne le di-2-pyridyl-(b,b-di-2-pyridyl-2-fulvényl) méthanol pur en prismes organes P. F. 146,5 C à 147.5 C. 



  EXEMPLE 5. - 
A 400 cm3 d'éthanol absolu,on ajoute 1,2 g de sodium métallique. Lorsque la dissolution du sodium   es   achevée, on refroidit le ballon'entre 0 et 5 C dans un bain de glace puis on y introduit en une fois, sous agitation, 3,3 g (0,05 mole) de cyclopentadiène fraîchement distillé. Cette solution est addi- 
 EMI12.3 
 tionnée de 21,75 g (0,1 mole) d'a-u-chlorobenzoylpyr1dine. La suspension obtenue est agitée jusqu'au lendemain et réchauffée jusqu'à la température ambiante. La solution rouge foncé limpide obtenue est évaporée presque jusqu'à siccité sous pression rédui- te. Le sirop visqueux foncé est repris dans l'éther (600 cm3) .puis lavé avec de l'eau (600 cm3). La couche aqueuse est extraite trois fois par des fractions de 250 cm3 d'éther.

   Les extraits éthérés combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium,puis l'éther est chassé sous vide. Le solide amorphe orange obtenu 
 EMI12.4 
 qui est l'a-R-chlorophényl-<ï-/j6-p-chlorophényl-6-(2-pyridyl)-2fulvény-2-pyridineméthanol,fond (ramollissement graduel) à 90-108 C. 



    EXEMPLE 6.-    EXEf. lPLE   ilne   solution agitée froide ( 0 à 5 C) de   0,345   g de sodium dans 300 cm3 d'éthanol absolu est additionnée de 1,0 g (0,015 mole) de cyclopentadiène fraîchement distillé,   '   puis de 7,0 g (0,03 mole) de   2-benzoylquinoléine.   La suspension formée est agitée à 0 C jusqu'au lendemain. Le mélange de réac-      tion est réchauffé à température ambiante tandis que l'agitation est poursuivie. Après 3 heures, le mélange de réaction devient homogène et prend une couleur rouge.

   Après 3 heures encore, le mélange de réaction est additionné d'un supplément de 0,25 g 

 <Desc/Clms Page number 13> 

   (0,004   mole) de cyclopentadiène et la réaction est poursuivie pendant encore 66 heures à la température ambiante. Un solide rouge-orange' se sépare du mélange de réaction et est recueilli      par filtration sous vide puis séché à l'air, P. F. 203,5-204,5 C (décomposition). Deux recristallisations dans un mélange de   ben- '   
 EMI13.1 
 zène et de cyclohexane donnent l'a-phényl-a-±$-phényll(2-quinolyl) -2-fulvénxl7-2-quino.léine-méthanol pur; P.F.xO?-207.5 C.(dec.) ; mCN 33g m (C = 22.300) , 321 mu ((21.600), 302 mu   (#:19.700).   



  'EXEMPLE   7.-   
Une solution de 2,1 g (0,03 mole) d'éthylate de so- dium anhydre dans   400   cm3 de pyridine est additionnée de 54 g (0,3 mole) de   benzophénone..La   solution refroidie (bain de glace) est additionnée, sous agitation, de 20 g (0,3 mole) de cyclopen-   tadiène,   puis la solution brun rouge formée est agitée à   25 C ,   pendant   24   heures. La solution est alors concentrée sous vide, -diluée avec de l'éther et lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de   l'eau   puis séchée sur du sulfate de magnésium an- hydre et concentrée sous vide. L'huile brun rouge résiduelle est chromatographiée sur de l'alumine neutre.

   Après élution du diphénylfulvène et de la benzophénone à l'aide de 50% d'éther dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 30 à   60 C),   le produit recherché est élue à l'aide de 50% d'éther dans le chloroforme et est obtenu sous la forme d'une huile rouge qui est recristallisée. La recristallisation dans le cyclohexane 
 EMI13.2 
 donne l'a-(6,6-diphényl-2-fulvénßl)-benzhydrol en cristaux oranges P.F.   129-130.5 C.   



  Analyse Calculé pour C31H24O: C,   90,26 ;  H, 5,86% 
Trouvé :   C,89,96 ,   H, 5,99% EXEMPLE 8. - 
Une solution.de 10   g'(0,043   mole) de benzhydryl 
 EMI13.3 
 cyclopentadiénee de 7,16 g (0,039 mole) de 2-benzoylpyridiney' et de 0,0043 mole d'éthylate de sodium dans 100 cm3 d'éthanol 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 est chauffée, à ébullition 7'jainutes et au reflux. pen- dant 30 minutes. La solution rouge   foncé.est verses dans   de l'eau glacée contenant 90 cm3 d'acide chlorhydrique dilué. Le mélange faiblement acide formé dépose une gomme rouge. La   so-   lution surnageante est décantée et extraite à l'aide d'une so- lution d'éther dans le benzène.

   La couche organique est alors extraite à l'aide'd'eau   jùsqu'à   ce que les eaux de lavage soient ' neutres. La couche organique est combinée avec la solution dans l'éther et le benzène de la gomme rouge et séchée sur du sulfate de magnésium. Après élimination de l'agent desséchant, la solu- tion est évaporée à siccité pour donner 15 g d'un produit huileux. 



  Un échantillon de 8,3 g de l'huile est soumis à trois extrac- tions à l'aide de fractions de 250 cm3 d'éther de pétrole bouil-' 
 EMI14.2 
 lant (1ntervaIJ,." d"ébullition :30-60oc Les extraits combinés sont refroidis à 0 C pour donner des aiguilles, oranges en amas qui sont recueillies par filtration, P.F.   134-136 C   et purifiées par recristallisation dans l'hexane pour donner le   2-benzhdryl-6-   
 EMI14.3 
 phényl-6-(2-pyridyl)-tulvène en cristaux oranges; P.F. '135-136 C. 



  Analyse:(Calculé pour C30H23N: C,   90,64 ;   H, 5,83;   N, 3,52%   
Trouvé C,   90,49;     H, 5,85;   N, 3,77%. 



    EXEMPLE 9.-    
Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir 
3 de   2,4   g de sodium et de 15 cm d'éthanol est additionnée de 36,6 g de 2-benzopyridine (0,2 mole) et de 16 g(0,2 mole) de 
 EMI14.4 
 methyieyclopentadiéne. Le mélange de réaction est mis à repo- ser pendant 3 jours en étant refroidi à   OC.   Le précipité orange est recueilli par filtration, P.F. 139-145 C.

   La cristallisa- tion fractionnée'dans   l'éthanol   à   95%   donne 3,2 g   d'[alpha]-phényl-[alpha]-   
 EMI14.5 
 -phényl-b-(2-pyridyl)-3-méthyl-2-fulvény 2-pyridineméthanol " en cristaux; P.F.167-168 C., (isomère A du   fulvéne).   
 EMI14.6 
 Analyse (Calculé pour C30HZ4N20 : C, 84,08; Hue5-65; $ N,6,54% Trouvé C,   84,20 ;     Il,-5.,70 ;   N, 6,41%. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



   En refroidissant les liqueurs mères   de"l'isomère   A du fulvène" puis en recristallisant le précipité obtenu deux fois dans l'éthanol et une fois dans l'hexane, on obtient 4,6 g 
 EMI15.1 
 d'a-hényl-a -phényl-6-(2-pyridyl)-3-méthyl-2-tulvény-2- pyridine-méthanol en cristaux oranges, P.F. 147-148 C., (isomère de   tulvène)   
 EMI15.2 
 Analyse (Calculé pour C;OH24N20: c,'84,08 ; H, 5,fi5; N , 6,54%. 



  Trouvé : C, 84,,11; H, 5,71 ; N, 6,1,gaz. 



  EXEMPLE 10.- EXEMPLE échantiiion 18,3 (0,1 nole) 2-benzoylpyri- Un échantillon de 18,3 g (0,1 mole) de 2-benzoylpyri- dîne dans 60 cm3 d'acide acétique glacial est mis à réagir avec 14,7 cm3 de peroxyde d'hydrogène à   30%   par chauffage entre 60 et 80 C sous agitation pendant 12 heures. Le mélange de réac- tion est alors agité à la température ambiante pendant   16   heures.. 



  La solution est distillée sous pression réduite pour chasser la majeure partie du solvant. L'huile résiduelle est dissoute dans le chloroforme et lavée avec une solution de carbonate de potas- sium puis séchée sur du. sulfate de magnésium après quoi le sol- vant est évaporé. Le résidu cristallise par refroidissement et est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther 
 EMI15.3 
 pour donner des cristaux blancs de 2-benzvylpyriàIne-3-oxyde }P.3 99-100 C. 
 EMI15.4 
 Analyse (Calculé pour C12I9 N02 : C, '72,5; Ey,,55âNy 7,03% 
Trouvé C,   72,18 ,  H,4,67;

   N,   7,31%     EXEMPLE 11.-    
Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,63 g   (0,027   atome-gramme) de sodium et   de   60 cm3 d'éthanol est additionnée de 2,5g   (0,037   mole) de cyclopentadiène et   'dit!   
 EMI15.5 
 5,0 g (0,025 mole) de wbenzoylpyridine-N-oX1de. La eol'utîon obtenue est mise à reposer en atmosphère d'azote à 0 C   pendent   

 <Desc/Clms Page number 16> 

 65 heures. Le solide jaune formé est recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol aqueux pour donner   l'a-phényl-   
 EMI16.1 
 a--phénYl-6-(2-pyridYI-N-oXYde)-2-fulvény17-2-pyridine-N- oxyde-méthanol en cristaux jaunes ; P.F.   220 C.   (déc.). 



  EXEMPLE 12. - 
Une solution d'éthylate de sodium préparée en dis- ' solvant 0,2 g de sodium dans 350 cm3 d'éthanol absolu est addi- ;   tionnée   de 16,2 g (0,088.mole) de di-4-pyridyl cétone. Du   cycle'*   pentadiène fraîchement préparé (8 g, 0,12 mole) est ajouté rapi- dement à la suspension chaude de cétone non dissoute. Une colo-, ration rouge apparaît immédiatement et le mélange de réaction ., est refroidi au bain de glace. Après agitation à froid pendant 19 heures, des cristaux oranges sont recueillis par filtration. 
 EMI16.2 
 



  Deux recristallisati <ns 'dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (1:3) donnent le di-h-pyridyl.-(6,6..di-l-py'idyl-1.  vényl)-méthanol ,en cristaux oranges ;p'. 236-238 C.; mat 238   (14.900)   259 (12.600) 266   (12.300)   et 318 m   (24.400). 



    EXEMPLE 13 . -,    
 EMI16.3 
 Un échantillon de 1,0 g d'a-phényl-a-/"6-phényl-6- (2-pyridyl)-2-fulvényl"-2-pyrid3ne méthanol et 2 g d'ioduré de méthyle sont dissous dans 125 cm3   d'une   solution   éther-acé-   tone (6: 1). Le ballon est bouché et abandonné pendant   11   jours à la température ambiante au terme   desquels,les   parois se sont recouvertes d'un dépôt de fins cristaux. Le contenu du ballon est évaporé à petit volume à la température ambiante.

   Le produit 
 EMI16.4 
 qui est le diméthiodure d'Ct-phényl-a-/"6phényl-6-(2'-pyrldyl)-2-' fulvényl> 2-pyridine méthanol et séparé par décantation et ob-.. tenu ainsi en quantité de 0,6 g. après séchage:   EXEMPLE   14.- 
A 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, on ajoute   4,15   g 
 EMI16.5 
 dea-phênyl-a-Z-6-phényl-6-(2-pyridyl)-2-tulvënyl¯7-2-pyrîdine méthanol. Le mélange est agité à'la température ambiante jusqu'à 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 dissolution des solides pour donner une solution de chlorhydrate 
 EMI17.1 
 da-phényl-a b-phényl-6-(2-pyridyl)-2-fulvényl",' 2-pyridine méthanol. 



   REVENDICATIONS. 
 EMI17.2 
 



  --ww-w---we-.w--www-w--wwWw-.1 1.- Composé de formule déstructure générale 
 EMI17.3 
 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, Il,$ R2, R3 et R4 représentent des radicaux alkyle inférieurs, aryle hétérocycliques, phényle ou phényle substitués, ces radicaux 
 EMI17.4 
 aryle hétérocycliquescomprenant un hétérocycle aromatique penta. gonal ou hexagonal comptant au moins un   atomq   de soufre, d'azo- te ou d'oxygène, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle   inférieur,étant   entendu que lorsque R représente un radical hydroxy, au moins un des radicaux représentés par les symboles R1,R2,R3,R4   t'est   pas un radical alkyle inférieur,ainsi que leurs sels d'addition d'acides,composés d'ammonium quaternai- res et amine oxydes.

   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

2. - Composé de formule de structure générale : EMI17.5 où R1, R, R3 et R4 représentent des radicaux alkyle inférieurs, aryle hétérocycliques, phényle ou phényle substitues,étant entendu qu'au moins un des radicaux que représentent R1, R2,R3 et R4 n'est pas un radical alkyle inférieur, ce radical aryle hé- térocyclique comprenant un hétérocycle aromatique pentagonal ou hexagonal comptant au moins un atome de soufre, d'azote ou d'oxy- ' <Desc/Clms Page number 18> gène ainsi que leurs sels d'addition d'acides,composés d'ammo- nium quaternaires et amine oxydes.

3.- Composé de formule de structure générale : EMI18.1 où R1, R2, R3 et R, représentent des radicaux. alkyle infé- rieurs, aryle hétérocycliques, phényle ou phényle substitues, ' EMI18.2 les radicaux aryle hétérocycliques couprEr18l1t un l'&érocyc1e ar,omatLque pentagonal ou hexagonal comptant au moins un atome de.soufre, d'azote ou d'oxygène,ainsi que leurs sels d'addition d'acides, EMI18.3 de composésid.'ammonium quaternaires et amine oxydes.

4.- Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, dont le radical aryle hétérocyclique est un radical pyri- dyle ou quinolyle. EMI18.4

5.- L'a-bhényl-a-±$-phényl-6-(2-pridyl)-2-fulvény fi- 2-pyridineméthanol.

6.- L'a-phényl-a i-phényl-6-(3-pyridyl)-2-tulvény> 3-pyridineméthanol.

7. -L ' a-phënyl-a--phënyl-6- (4-pyridyl) -2-fulvény7- 4-pyridineméthanol.

8.- Le di-2-pyridyl-(6p6edi-2-pyridyl-2-tulvényl) méthanol. ' 9. L'a-p-chlorophenyl-a-'/<?-p-chlorophényl-6- (2-pyridyl)-2-fulvén 1 2- ridineméthanol.

10.-L'a-phényl-a -phényl-6-(2-quinolyl)-2-fulvény>- 2-quinoléineméthanol. tll.-L'n-(6,6-diphényl-2-fulvényl)-benzhydrol.

12.- Le 2-benzhydryl-6/phényl-6-(2-pyridyl)-fulvène.

13.- Lea-phenyl-a-0-phényl-6-(2-pyridyl)-3-méthyl- 2-fulvény 2-pyiidineméthanol.

14.- L'a-phényl-a-/6-phényl-6-(2-pyridyl-N-oxyde)- <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 2-fulvényjy-2-pyridine-N-oxyde-méthanol.

15.- Le di-4-pyriyi-(6,fi-di-4-pyridyl-2-fulvényl)- , méthanol.

16,- Le diméthiodure d'a-phényl-a- phényl-b-(2- . ' pyridyl)-2-fulvényjy-2-pyridine-méthanol.

17.- Le chlorhydrate d'a-phényl-a-/?-phënyl-6-(2- pyridyl)-2-fulvény;7-2-pyridine-méthanole 18.- Composition pharmaceutique pour le traitement de l'arythmie cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.