CH495993A

CH495993A - Verfahren zur Herstellung von Indolyl-Vindolinen

Info

Publication number: CH495993A
Application number: CH765965A
Authority: CH
Inventors: Gorman Marvin; Carl Kornfeld Edmund
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1964-06-18
Filing date: 1965-06-01
Publication date: 1970-09-15
Also published as: DE1545768A1; FR1435519A; GB1115930A

Description

Verfahren zur Herstellung von Indolyl-Vindolinen
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuartigen Gruppe dimerer Indole, nämlich die Herstellung von Indolderivaten des Vindolins und dessen Abkömmlingen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen lassen sich durch folgende Formel wiedergeben
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in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff, Alk oder -CHO, R2 und R3 Wasserstoff oder -CO-Alk, R die NH-NH2-Gruppe oder eine -O-Alkgruppe, Z die -CH2-CH2- oder die -CH= CH-Gruppe und R den 1 8-Dihydrocleavaminyl-, 1 8-Ibog- aminyl-, 3-Perivinolyl-, 16-Epipervinolyl-, Vobasinolyloder den 4-Allylpenivinolyl-rest oder ein Derivat eines dieser Reste, bei welchem eine Alkylgruppe an das Stickstoffatom des Indolkernes gebunden ist, oder einen,x-Me- thylenindolrest der Formel
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bedeutet, in dem R4,

R5 und R6 einzeln Wasserstoff oder Alk bedeuten und R4 und R5 zusammengenommen eine Alkylenbrücke mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden.

In obiger Formel bedeutet Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nämlich einen Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl. Wenn R4 und R5 in Formel II eine geradkettige Alkylenbrücke mit 3 bzw. 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, werden die sich ergebenden Reste als 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolylrest bzw. 2,3-Dihydrocyclopent-[b]-indolylrest bezeichnet. Die durch R4 und R5, wenn diese Reste zusammengenommen werden, dargestellte Alkylenbrücke kann jedoch Teil eines ausgedehnten Ringsystems sein, wie es gemeinhin in einigen der natürlich vorkommenden monomeren Indolalkaloide vorliegt. Die möglichen Bedeutungen der Symbole R4 und R5 werden in der Beschreibung nachfolgend noch näher erläutert im Hinblick auf die Ausgangsstoffe, die zur Herstellung der durch die obige Formel dargestellten dimeren Indole verwendet werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der durch die Formel I wiedergegebenen Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, dass man in einem inerten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen ein Indol der Formel II
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mit dem 18-OH-dihydrocleavamin, 18-Chlordihydrocleavamin 18-OH-ibogamin, 3- Perivinol, 16 - Epiperivinol, Vobasinol 4-Alkylperivinol, einem solchen Derivat einer dieser Verbindungen, bei dem eine Alkylgruppe an das Stickstoffatom des Indolkernes gebunden ist, oder einem -Methylenindol der Formel III
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umsetzt, wobei in der Formel III X eine Gruppe bedeutet, die bei Behandlung mit Säure ein Carbeniumion liefert.

In der Formel III kann X eine -OH, -O-Alk oder Halogengruppe bedeuten. Wenn X Halogen bedeutet, kann es ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Jedoch kann X, wie erwähnt, jede Gruppe sein, die bei Behandlung mit Säure ein Carboniumion liefert und die Hydroxyl-, Alkoxy- und Halogengruppen, die vorstehend für X genannt wurden, sind lediglich übliche Beispiele derartiger Gruppentypen.

Die Umsetzung, die zur Bildung eines Indoldimeren führt, wie es durch die Formel I wiedergegeben wird, wird unter sauren Bedingungen und unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Z.B.

kann Chlorwasserstoff als saurer Katalysator und Methanol als inertes Lösungsmittel verwendet werden. Die sauren Umsetzungsbedingungen können auch die Verwendung eines nichtpolaren Lösungsmittels miteinschliessen, wie z.B. Benzol mit Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid als saure Katalysatoren. Im obigen Absatz wurde der Ausdruck Säure im weitesten Sinne in der Bedeutung von Lewis-Säuren verwendet, und die Umsetzungsbedingungen entsprechen im allgemeinen den als Friedel-Crafts Bedingungen allgemein bekannten.

Wegen der aussergewöhnlichen Umsetzungsfähigkeit der 15-Stellung im Vindolinmolekül, die zu einer Alkoxygruppe eine o-Stellung darstellt, geht die Kondensation zur Bildung des dimeren Indols im allgemeinen unter weit milderen Bedingungen vonstatten als sie üblicherweise für typische Friedel Crafts-Reaktionen notwendig sind; und die Umsetzungsbedingungen können sich denjenigen nähern, wie sie für die Hoesch-Reaktion und verwandte Kondensationen Anwendung finden.

Zu den -Methylenindolen, die durch die obige Formel III wiedergegeben werden und zur Herstellung der erfindungsgemässen dimeren Indole geeignet sind, gehören verschiedene Strukturen, wie oc-Chlormethylindol, a -Brommethylindol, a-Hydroxymethylindol, cc-Methoxyme- thylindol, p-Athyl-2-hydroxymethylindol und dgl. Wenn R4 und R5 eine gerade Alkylenbrücke bilden, kann das .-Methylenindol eine der folgenden Verbindungen sein: 1 -Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, 1-Chlor-1,2,3,4-te- trahydrocarbazol, 1-n-Propoxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und dgl.

Wie bereits ausgeführt, kann die durch R4 und R5 wiedergegebene Alkylenbrücke auch ein Teil eines ausgedehnten Ringsystems sein, wie es in zahlreichen natürlich vorkommenden Indolalkaloiden vorliegt. Beispiele für derartige komplexe Stoffe sind Perivinol, 18-OH-Dihydrocleavamin und 18 -OH-Ibogamin, deren Strukturen nachstehend aufgezeigt werden:
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N-Alkylderivate der obigen natürlich vorkommenden Alkaloide sind weiterhin geeignet als Ausgangsstoffe zur erfindungsgemässen Herstellung der neuartigen Indolyl Vindoline.

Zu den Vindolinen, die als die Ausgangsstoffe der Formel II des erfindungsgemässen Verfahrens geeignet sind, gehören Verbindungen wie: 4-Desacetylvindolin, 3,4-Dipropionylvindolin, Dihydrovindolin, 1-Desmethyl- vindolin, 1-Formyl-1-desmethyl-4-desacetylvindolin, 16 -Äthoxyvindolin und 4-Desacetylvindolin-3-hydrazid.

Die beim erfindungsgemässen Kondensationsverfahren erhaltenen Produkte, die dimeren Indole, können aus dem Umsetzungsgemisch nach den üblichen und dem Fachmann bekannten Arbeitsweisen isoliert werden. Wegen der komplexen Natur bestimmter Ausgangsstoffe, wo zu Vindolin und andere natürlich vorkommende Alkaloide oder deren Derivate, wie 18-OH-Dihydrocleavamin und Perivinol, die vorstehend erläutert wurden, gehören, kann die Abtrennung der dimeren Indole von den monomeren Indolen, von denen sie sich ableiten, ein ausserordentliche komplizierter Arbeitsgang sein. Die Anwendung der Chromatographie oder eines pH-Gradient-Abtrennungsverfahrens kann notwendig werden.

Die erfindungsgemässen hergestellten Verbindungen sind beispielsweise als Zwischenprodukte für die Synthese von Alkaloid-Drogen der Vinblastin-Klasse geeignet. Die Verbindungen können weiterhin eine anti-virale Wirksamkeit besitzen. Ausserdem können die Verbindungen eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen und das zentrale Nervensystem, wahrscheinlich durch einen adrenergischen Blockierungs-Mechanismus beeinflussen.

Das erfindungsgemässe Verfahren sei durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel I
Herstellung von 1-(15-Vindolinyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- carbazol
Eine methanolische Chlorwasserstofflösung wurde hergestellt durch langsames Hinzufügen von 15 ml Acetylchlorid zu 375 ml Methanol. Es wurden 16,84 g Vindolin und 2,18 g 1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol zu der sauren Lösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde etwa 1 Stunde lang unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt, und das Lösungsmittel dann durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der 1-(15-Vindolinyl)1,2,3,4-tetrahydrocarbazol enthaltende Rückstand wurde in einem Gemisch von Äther und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgenommen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet.

Es wurde wasserfreier gasförmiger Chlorwasserstoff in die Ätherlösung eingeleitet unter Bildung von 1 -(1 5-Vindolinyl)- 1 ,2,3,4-tetrahy- drocarbazol-Hydrochlorid, das in Form weisser Kristalle ausfiel. Die Kristalle wurden gesammelt und aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Das auf diese Weise hergestellte 1-(15-Vindolinyl)-1,2,3,4-te- trahydrocarbazol-Hydrochlorid schmolz bei etwa 2042070C.

Analyse: berechnet: C 65,32 H 6,82 N 6,18 gefunden: C 65,08 H 7,13 N 6,09
Die Struktur des Reaktionsproduktes, 1-(15-Vindolinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde ferner anhand der Infrarot- und der Kernmaguetresonanz-Spektroskopie sichergestellt.

Beispiel 2
Herstellung von Cleavodesacetylvindolinnydrazid
Es wurden 4 g Dihydrocleavamin in 192 ml Methylendichlorid aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,47 g Tri äthylamin gegeben, die dann auf etwa OOC abgekühlt wurde. Es wurden dann 1,7 g frisch hergestellte tert.-Butyl-Hypochloritlösung unter Rühren hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die sich ergebende Lösung weitere 40 Minuten lang bei etwa OOC gerührt. Die organische Schicht wurde dann einmal mit einem Eis-Wasser Gemisch gewaschen, abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt durch Absorption im Vakuum, wobei als Rückstand 9-Chlortetrahydrocleavamin zurückblieb.

Unter den in der Folge angeführten Reaktionsbedingungen lagert sich das 9-Chlortetrahydrocelavamin in die entsprechende 18-Chlorverbindung um, die dann in üblicher Weise reagiert.

1,12 g 9-Chlortetrahydrocleavamin und 1 g Desacetylvindolinhydrazid wurden in einen 200-ml-Kolben gegeben. Es wurden dann 100 ml einer methanolischen Chlorwasserstofflösung, die durch Zugabe von 4 ml Acetylchlorid zu 100 ml wasserfreiem Methanol hergestellt worden war, in den Kolben gegeben. Die erhaltene Lösung wurde während etwa 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt und eine gesättigte Lösung von wässrigem Natriumbicarbonat hinzugefügt. Es wurde soviel 15 n Ammoniumhydroxyd zugegeben, dass die wässrige Schicht basisch reagierte. Die Methylendichloridschicht wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde der Dünnschichtchromatographie unterworfen, und zwar an Siliciumdioxyd unter Verwendung von wasserfreiem Methanol als Lösungsmittel.

Das Dünnschichtchromatogramm zeigte das Vorliegen eines dimeren Indolalkaloids.

Der obige Rückstand wurde daher einem pH-Gradient-Abtrennungsverfahren nach der Arbeitsweise von Svoboda, Lloydia 24, (1961) 173, unterworfen. Zur Durchführung dieses Verfahrens wurde der obige Rück stand in 25 ml eines 1: 1-Chloroform-Benzol-Lösungs- mittelgemisches gelöst und die sich ergebende Lösung mit 25 ml einer 0,1 m Zitronensäurelösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Dünnschichtchromatographie-Arbeitsweise unterworfen, um die Zusammensetzung des im Rückstand zurückgebliebenen Stoffgemisches zu prüfen. Der pH-Wert der Zitronensäurelösung wurde dann erhöht, und zwar in Schritten von je einer halben pH-Einheit durch Zufügen von 7n wässrigem Ammoniumhydroxyd.

Bei jedem neuen pH-Wert-Niveau wurde die wässrige Lösung mit 25 ml eines 1:1-Chloroform- Benzol-Lösungsmittels extrahiert und der hieraus gewonnene Rückstand der Dünnschichtchromatographie unterworfen. Es zeigte sich, dass in dem Chloroform-Benzol Extrakt, der bei einem pH-Wert von 6,0 erhalten worden war, nur zwei Alkaloid-Stoffe vorhanden waren. Das Auskristallisieren dieses Rückstandes ergab einen Stoff, der nur einen Chromatogramm-Fleck zeigte und bei etwa 189-1930C schmolz. Dieses neue dimere Indol wurde Cleavodesacetylvindolinhydrazid genannt; seine Struktur wurde durch Infrarot- und Kernmagnetresonanz-Spektroskopie sichergestellt.

Beispiel 3
Herstellung von Perivindolin
Entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden 1 g Perivinol und 1,2 g Vindolin in methanolischem Chlorwasserstoff während etwa 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das so gebildete Perivindolin wurde isoliert gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1. Das Rohprodukt wurde gereinigt mittels einer pH-Gradient Arbeitsweise, wie sie im Beispiel 2 aufgezeigt wird, unter Verwendung von Benzol als Extraktions-Lösungsmittel.

Es wurde gefunden, dass die Extrakte beim pH-Wert von 6,5 Perivindolin enthielten. Die freie Perivindolin-Base war amorph, aber es konnte anhand der Infrarot- und der Kernmagnetresonanz-Spektroskopie gezeigt werden, dass sie die erwartete Struktur besass.

Die freie Perivondolin-Base wurde in wässrigem Methanol gelöst und der pH-Wert der erhaltenen Lösung durch Zusatz von 1OJ,iger Schwefelsäure auf etwa 3 eingestellt. Eindampfen der erhaltenen Mischung im Vakuum ergab Perivindolinsulfat als Rückstand. Das Perivindolinsulfat wurde aus Methanol umkristallisiert; es schmolz oberhalb 340cC.

Beispiel 4
Herstellung vofl 16-Epiperivindolin
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden 16 Epiperivinol und Vindolin in methanolischer Chlorwasserstofflösung umgesetzt, wobei sich 16-Epiperivindolin bildete, das entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 1 isoliert und durch ein pH-Gradient-Abtrennungsverfahren gereinigt wurde, wie es im Beispiel 3 aufgezeigt wird.

Ein Benzolextrakt bei einem pH-Wert von 4,5 ergab 16-Epiperivindolin als Rückstand beim Verdampfen zur Trockne. Das so dargestellte 16-Epiperivindolin schmolz bei etwa 224-2280C nach Umkristallisieren aus einem Äther-Methylendichlorid-Lösungsmittelgemisch.

16-Epiperivindolinsulfat wurde hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 3; es schmolz oberhalb 3250C.

Beispiel 5
Herstellung von Vobavindolin
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden Vobasinol und Vindolin in methanolischem Chlorwasserstoff miteinander umgesetzt unter Bildung von Vobavindolin, das nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 isoliert und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt wurde unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel. Vobavindolin wurde in Eluatfraktionen gewonnen, die nach der Elution des unumgesetzten Vobasinols erzielt worden waren. Die Dünnschichtchromatographie des Rückstandes, der nach Abdampfen des Methylendichlorids aus dem Extrakt erhalten worden war, liess erkennen, dass nur eine einzige Substanz vorlag und dass diese einen gegenüber allen anderen Ausgangsstoffen unterschiedlichen Rf-Wert besass.

Beispiel 6
Herstellung von 4-Allylperivindolin
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden 4-Allylperivinol und Vindolin in methanolischem Chlorwasserstoff miteinander umgesetzt unter Bildung von 4-Allylperivindolin, das nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 isoliert und durch ein pH-Gradient-Abtrennungsverfahren nach der Methode des Beispiels 2 gereinigt wurde. Das 4-Allylperivindolin wurde aus Benzolextrakten bei einem pH-Wert von 3,5, 4,0 und 4,5 erhalten. Das Verdampfen des Lösungsmittels führte zu 4-Allylperivindolin in amorpher Form. Die freie 4-Allylperivindolin-Base wurde in das Sulfat-Salz umgewandelt gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 3. Das 4-Allylperivindolinsulfat schmolz oberhalb 3200C nach Umkristallisieren aus Aceton.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Indolylvindolinen der Formel I EMI4.1 in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff, Alk oder -CHO, R und R3 Wasserstoff oder -CO-Alk, R7 die NH-NH2-Gruppe oder eine -O-Alkgruppe, Z die -CH2-CH2- oder die -CH= CH-Gruppe und R den 18-Dihydrocleavaminyl-, 18-Ibogaminyl-, 3-Perivinolyl-, 16-Epipervinolyl-, Vobasinolyloder den 4-Allylperivinolyl-rest oder ein Derivat eines dieser Reste, bei welchem eine Alkylgruppe an das Stickstoffatom des Indolkernes gebunden ist, oder einen cc- -Methylenindolrest der Formel EMI4.2 bedeutet, in der R4, R5 und R6 einzeln Wasserstoff oder Alk bedeuten und R4 und R5 zusammengenommen eine Alkylenbrücke mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, dadurch gekennzeichnet,

dass man in einem inerten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen ein Indol der Formel II EMI4.3 mit dem 18-OH-dihydrocleavamin, 18-Chlordihydrocleavamin, 18-OH-ibogamin, 3-Perivinol, 16-Epiperivinol, Vobasinol, 4-Allylperivinol, einem solchen Derivat einer dieser Verbindungen, bei dem eine Alkylgruppe an das Stickstoffatom des Indolkernes gebunden ist, oder einem x-Methylenindol der Formel III EMI5.1 umsetzt, wobei in der Formel III X eine Gruppe bedeutet, die bei Behandlung mit Säure ein Carbeniumion liefert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen eine geradkettige Alkylenbrücke bilden und das a-Methylenindol ein in l-Stellung substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol oder 2,3-Dihydrocyclopent-[b]-indol ist, wobei der Substituent in 1-Stellung die Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoff Perivinol verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X die OH-Gruppe, einen O-Alk-Rest oder ein Halogenatom bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Chlorwasserstoff enthaltendem Methanol durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem einen Friedel Crafts-Katalysator enthaltenden nicht polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid enthaltendem Benzol durchgeführt wird.