CH497450A - Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin

Info

Publication number
CH497450A
CH497450A CH1697165A CH1697165A CH497450A CH 497450 A CH497450 A CH 497450A CH 1697165 A CH1697165 A CH 1697165A CH 1697165 A CH1697165 A CH 1697165A CH 497450 A CH497450 A CH 497450A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
group
acid
compounds
agent
Prior art date
Application number
CH1697165A
Other languages
English (en)
Inventor
Woodward Robert Burns Dr Prof
Original Assignee
Woodward Robert Burns Dr Prof
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Woodward Robert Burns Dr Prof filed Critical Woodward Robert Burns Dr Prof
Priority to CH1697165A priority Critical patent/CH497450A/de
Priority to US573890A priority patent/US3483216A/en
Priority to GB2438768A priority patent/GB1155026A/en
Priority to FR74550A priority patent/FR1491657A/fr
Priority to GB3857266A priority patent/GB1155019A/en
Priority to DE19661620731 priority patent/DE1620731A1/de
Publication of CH497450A publication Critical patent/CH497450A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5463—Compounds of the type "quasi-phosphonium", e.g. (C)a-P-(Y)b wherein a+b=4, b>=1 and Y=heteroatom, generally N or O

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein   Me    thodikverfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidinverbindungen, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
XVI
EMI1.1     

Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyloder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste.



  wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten   Thiazolidin-4-carbonsäure,    z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:  
EMI2.1     
  
EMI3.1     
  
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:

  :
EMI4.1     

Zu den als Zwischenprodukte wertvollen Carboxyaminothiazolidinverbindungen der Formel
EMI4.2     
 worin Ac eine Acylgruppe bedeutet, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings darstellt,   R1    für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und Ra für den Rest eines Alkohols stehen, gelangt man überraschenderweise, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3     
 worin   Ra    und Rb Reste von Alkoholen darstellen, mit einem nitrosierenden Mittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem basischen Mittel behandelt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent in einen anderen übergeführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird so durchgeführt, dass man das Ausgangsmaterial mit einem nitrosierenden Mittel, wie einem Nitrosylhalogenid,   z.B.    Nitrosylchlorid, Nitrosofluoroborat oder Nitrosoperchlorat, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, oder einem Alkalimetall-, wie Natriumnitrit in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Eisessig, umsetzt.



  Das erhaltene, die Nitrosogruppe enthaltende Zwischenprodukt kann gleichzeitig oder nachträglich durch Behandeln mit einem basischen Mittel, z.B. einem Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, oder einem Alkalimetallhydroxyd, oder mit einer organischen Base, wie Pyridin, welches gleichzeitig bei der Nitrosierungsreaktion als Verdünnungsmittel dienen kann, wenn notwendig in Gegenwart eines Lösungsmittels in das erwünschte Produkt übergeführt werden.



  Die obigen Reaktionen werden, wenn notwendig, unter Kühlen (insbesondere die Nitrosierung), als auch bei Zimmertemperatur und/oder in einer Inertgasatmosphäre vorgenommen.



   In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie eine tert.Butyloxycarbonylgruppe in 3-Stellung, entfernt wird. So kann eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.



  Ferner lässt sich in eigenartiger Weise eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders   2,2,2-Trichloräthanol,    veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie naszierender Wasserstoff, erhalten z.B.

   durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen,   z.B.    Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren,   z.B.    Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-,   z.B.    Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchtem Äther oder von Niederalkanolen, ferner Alkalimetalle,   z.B.    Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetalle, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein   Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Trichloräthanol, auch durch Behandeln mit stark reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B.

  Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazo äthan, oder einem Phenyldiazoalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol, einer Phenolverbindung oder einer N-Hydroxystickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B.

  Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes einer Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden.



  Amide werden nach an sich bekannten Methoden Sulfonylamide z.B. auch durch Behandeln mit einem Sulfonylisocyanat, aus der freien Carbonsäure erhalten.



   Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten
Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B. in veresterte Gruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Ferner können Ester und insbesondere akti vierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxy-stickstoffverbindungen oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolverbindungen, sowie mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen in andere Ester in Amide oder Hydrazide übergeführt werden.

  In einer erhaltenen Amidoder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid und/oder einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentien, ein N-substituiertes Amid kann z.B. durch Dehydratisierung in das entsprechende Nitril umgewandelt werden.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- od.



  Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene
Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen in die Antipoden getrennt werden.



   In den   erfindungsgemäss    erhaltenen Verbindungen sind.



   Acylreste Ac in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.Butyloxycarbonylrest.



   Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.1     
 worin R2 und   R3    für Kohlenwasserstoff-. insbesondere aliphatische Kohlenwassertoffreste. wie Niederalkyl-, z.B. Äthyl-, n-Propyl-,   Isopropyl-    oder vorzugsweise   Methylgruppen,    sowie aromatische, insbesondere Phenyl   gruppe,    oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-. z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte. insbesondere veresterte Carboxygruppen. wie Carbo-niederalkoxy-, z.B.

  Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.B.   1,4-Bu-    tylen- oder   l,5-Pentylengruppe,    sowie eine Phthalgruppe oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert od.



  können z.B. durch Niederalkyl-. wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-. wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie   Trifluormethylgruppen,    oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.



   Die Gruppe   R1    steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie   Alkanolen,    insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie   Cycloalkanolen,      z.B.    Cyclohexanol. oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B.

  Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, insbesondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-Stickstoffverbindungen, wie Hydroxamsäuren,   z.B.    N-Hydroxycarbaminsäureester, wie -methylester, oder N-Hydroxyimiden,   z.B.    N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2 Trichloräthanol.

 

   Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R1 sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte   Carboxylgnlppen,    wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende, aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoff  reste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z.B.

  Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylrest, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B.



  Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitril- oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z.B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgruppen.



   Reste von Alkoholen Ra sind z.B. die Reste der oben erwähnten, zur Veresterung der Carboxylgruppen   R1    geeigneten Alkohole, insbesondere von aliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder substituierten, in erster Linie halogenierten Niederalkanolen.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden. So können z.B. die als Zwischenprodukte gebildeten Verbindungen der Formel
EMI6.1     
 worin Ac, R, Ra und X die oben gegebene Bedeutung haben und Rb den Rest eines Alkohols darstellt, isoliert werden und durch Behandeln mit einem basischen Mittel in die erwünschten Produkte übergeführt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden,
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach dem in der Patentschrift Nr. 497446 beschriebenen Verfahren hergestellt.



   Die Verfahrensprodukte können als besonders wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIa
VIa
EMI6.2     
 worin Ac, X und R, die oben gegebene Bedeutung haben, wie z.B. der Verbindung der Formel VI des vorstehenden Formelschemas, verwendet werden.



   Diese Produkte erhält man in überraschender Weise, wenn man eine verfahrensgemäss erhaltene Verbindung der Formel I mit einem nitrosierenden Mittel und gleichzeitig oder nachträglich mit einem basischen Reagens behandelt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.



   Die, obige Reaktion wird wie die früher beschriebene Nitrosierung vorgenommen; in erhaltenen Verbindungen können Substituenten z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren in andere übergeführt werden, oder erhaltene Isomerengemische können wie oben erwähnt in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Ferner werden auch diejenigen Ausführungsformen umfasst, wonach eine als Zwischenprodukt anfallende Verbindung der Formel
EMI6.3     
 worin Ac, R1 und Ra die oben gegebene Bedeutung haben, als Ausgangsstoff verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit dieser durchgeführt werden, oder wonach Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte in situ gebildet oder in Form von Derivaten verwendet werden.



   In erhaltenen Verbindungen mit freier Hydroxygruppe kann diese z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Derivat einer organischen Carbonsäure, wie einem Halogenid oder Anhydrid davon, oder durch Überführen der Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogenatom (z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Säurehalogenid, wie Phosgen) oder in eine organische Sulfonyloxy-, wie Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe (z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid) und Umsetzen des erhaltenen Zwischenprodukts mit einer geeigneten Carbonsäure oder vorzugsweise einem Salz, z.B. einem Alkalimetallsalz davon, in die Acyloxygruppe übergeführt werden.



   Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Patentschriften Nrn. 497448, 497451, 497456, 497371, 497369, 497457, 497460, 497379 und 497461 beschriebenen Verfahren erfolgen.



   In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Zu einer mit einer Eis-Kochsalzmischung auf   -140      bis - 160 abgekühlten Lösung von 10 g L-2,2-Dimethyl-    -3-tert. butyloxycarbonyl -   5p - (N,    N' - dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 135 ml Pyridin werden auf einmal 13 ml Nitrosylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 205 Minuten bei   -120    bis   140    gehalten und dann auf ein Gemisch von   1000 mol    Eis und   2000ml    Wasser ausgegossen. Die überstehende Lösung wird abgesogen und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid gelöst.

  Die  organische Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft; der Rückstand enthält den   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5    -(N,N' -dicarbomethoxy-N' -nitroso-hydrazino)-thiazolidin -4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI7.1     
 und wird in einem Gemisch von 210 ml Methanol und   280ml    Methylenchlorid während 38 Stunden mit 1,7 g wasserfreiem Natriumcarbonat gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.

  Man erhält so den L-2,2-Di   methyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5,ss-(N-carbomethoxy-ami-    no)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI7.2     
 als Rohprodukt, welcher durch Kristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan rein erhalten wird, F. 144 bis   1450;    [α]o = + 1680 + 80 (c = 0,1583 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,9       (breit) und 5,85   r    (breit). Man erhält eine weitere Menge des Produkts aus der Mutterlauge und der abgesogenen wässrigen Pyridinlösung.



   Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung von 4,03 g L-2,2-Dimethyl-3- tert. butyloxycarbonyl -   5,ss - (N -    carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 60 ml Dioxan und   60ml    Wasser werden über eine Zeitspanne von 38 Stunden 15 ml   l-n    wässrige Natronlauge zugegeben; das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa die Hälfte des Volumens eingedampft, mit Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Der wässrige Anteil wird mit Zitronensäure angesäuert und viermal mit Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte (500 ml) werden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.

  Der gummiartige Rückstand wird in 9 ml Methylenchlorid aufgenommen; die erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-   -5: - (N - carbomethoxy-amino) - thiazolidin-4-carbonsäure    der Formel
EMI7.3     
 kristallisiert sofort und wird mit Methylenchlorid gewaschen; F.   185 - 1870    (mit Zersetzen);   Ea]D    = +2400 + 10 (c = 0,705 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Mineralöl) bei 2,95   u.    5,8   F    und 6,2  .



   Beispiel 3
Eine Lösung von 3,117 g der L-2,2-Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl -      5,3 - (N-    carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure in 90 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt und, nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, werden 1,45 ml Benzolsulfonyl-isocyanat auf einmal unter Feuchtigkeitsausschluss zugegeben; die exotherme Reaktion wird mittels Wasserkühlung unter Kontrolle gehalten und das Gemisch dann bei Zimmertemperatur 6 Stunden stehengelassen und dann in eine Lösung von 6g Zitronensäure in   150ml    Wasser ausgegossen. Nach dem Schütteln wird die wässrige Phase mit   100 ml    Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen mit 100 ml Wasser gewaschen und verdampft.

  Der Rückstand wird durch Gegenstromverteilung zwischen Benzol und einem Phosphatpuffer (pH etwa 5,9) in 6 Scheidetrichtern, enthaltend je 300 ml der beiden Phasen, gereinigt. Die wässrigen Phasen werden mit Zitronensäure angesäuert (pH etwa 3-4) und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Benzollösung und die Methylenchlorid-Waschlösung einer jeden Fraktion werden vereinigt und die Fraktionen der ersten 4 Scheidetrichter zusammen ergeben das reine L-   2,2-Dimethyl -3 -    tert.   butyloxycarbonyl - - (N -    carbomethoxy-amino) - thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenyl-sulfonyl-amid der Formel
EMI7.4     
 welches durch Kristallisieren aus Äther und Pentan und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Äther und Pentan bei   100 - 1030    schmilzt; 

  ;   [D20      + 110    + 10 (c = 1,124 in Chloroform); Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid), bei 2,92  , 5,75    > ,    5,89  , 6,26   ,    6,74   ,,    7,41   ,    8,43    >     und 9,21    1.   



   Beispiel 4
Eine mit einer Kochsalz-Eis-Mischung gekühlte Lösung von 0,102 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl   -    (N- carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure   -methylester in 4 ml Pyridin wird auf einmal mit 0,15 ml Nitrosylchlorid behandelt; nach einstündigem Rühren bei   -100    wird das Reaktionsgemisch, enthaltend den   L - 2,2 - Dimethyl-3-tert.    butyloxycarbonyl   - 5p - (N- carbo-    methoxy-N-nitroso-amino) -thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel
EMI8.1     
 mit 40 ml Wasser verdünnt und über Nacht gerührt, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert.

  Durch Eluieren mit einem   9:l-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den reinen L-2,2 -   Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hydroxy-thia-      zolidin-4-carbonsäure-methylester    der Formel
EMI8.2     
 welcher nach Trocknen bei   900/0,01 mm    Hg während 3 Stunden bei   101 - 1020    schmilzt:   [o    = +480   +    10 (c = 1,14 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Chloroform) bei 2,80 u,   5,75leu    5,95   ,    7,35   ,    8,65    y    und   9,35p;    Endabsorption im Ultraviolett-Spektrum (in 95%igem Äthanol).



   Beispiel 5
Zu einer mit einem Eis-Kochsalz-Gemisch auf - 150 gekühlten Lösung von 0,15 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5 - (N-    carbomethoxy-amino)-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenylsulfonyl-amid in 6 ml Pyridin wird unter Rühren auf einmal 0,15 ml Nitrosylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch während    Stunden    bei   - 150    und während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit Zitronensäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt in einer Gegenstrom-Extraktion mit einem Puffer von pH 6,4 gereinigt.

  Das reine L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxy   carbonyl-5,3-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-phenyl-    sulfonyl-amid der Formel
EMI8.3     
 kristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid   und Hexan, F. 164- 1650;'[a]o = -260 1  (c = 1,62    in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,75   u,3,00      zu, 5,85      p    und 6,075   u.   



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 0,2 g   L-2.2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl -   5p -    carbomethoxy-amino - thiazolidin-4-carbonsäure, 0,084 g 4-Nitrophenol und 0,124 g Dicyclohexylcarbodiimid wird mit 6 ml Äther verdünnt und die Suspension während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 3 ml Benzol aufgenommen. Es wird eine Spur Pyridin zugegeben und über Nacht gerührt; das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen; die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.

  Das Rohprodukt wird aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert und man erhält den reinen L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl   oxycarbonyl - -      carbomethoxy -    amino-thiazolidin-4-carbonsäure-4'-nitrophenylester der Formel
EMI8.4     
 welcher bei 1030 schmilzt; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,9 u und   6,5 .   



   Beispiel 7
Eine Lösung von 0,09 g der L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5p-    carbomethoxy-amino-thiazolidin-4 -carbonsäure in wässrigem Dioxan wird mit 3 ml wässriger   l-n    Natronlauge versetzt und während 16 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.



  Die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und man erhält die rohe   L-2,2-Dimethyl-3-ter.t.bu-    tyloxycarbonyl -   5,8 -    amino-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI8.5     
  welche Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,5   ,u    und   6,u    zeigt
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidinverbindungen der Formel    (I)   
EMI9.1     
 worin Ac eine Acylgruppe bedeutet, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings darstellt, R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und Ra für den Rest eines Alkohols stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel  (11)
EMI9.2     
 worin Ra und   Rh    Reste von Alkoholen darstellen, 

   mit einem nitrosierenden Mittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem basischen Mittel behandelt.

Claims (1)

  1. UNTERANSPRüCHE
    1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrosylhalogenid, wie -chlorid, als nitrosierendes Mittel verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrosofluoborat als nitrosierendes Mittel verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrosoperchlorat als nitrosierendes Mittel verwendet.
    4. Verfahren nach einem der Unteransprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das nitrosierende Mittel, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallnitrit, wie Natriumnitrit in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure als nitrosierendes Mittel verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man gleichzeitig oder nachträglich mit einem basischen Mittel behandelt 7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt mit einem Alkalimetallcarbonat, -hydrogencarbonat oder -hydroxyd oder mit einer organischen Base als basischem Mittel behandelt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer Estergruppe, diese in die freie Säuregruppe überführt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 - 3 und 5 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I herstellt, worin Ac den in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel EMI9.3 steht, worin R2 und Rs für aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Oxo- oder Thionogruppe stehen, R1 eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazincarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe bedeutet und Ra den Rest eines aliphatischen Alkohols bedeutet.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3 und 5-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I herstellt, worin Ac für eine Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylgruppe oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI9.4 hat und R1 eine freie oder mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt, und Ra den Rest eines Niederalkanols oder halogenierten Niederalkanols bedeutet.
    12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, 5-7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5-(N- -carbomethoxy-amino) -thiazolidin-4-carbonsäure-methylester herstellt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1via) EMI9.5 worin Ac, R1 und X die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gemäss Verfahren des Patentanspruchs I erhaltene Verbindung der Formel I mit einem nitrosierenden Mittel und gleichzeitig oder nachträglich mit einem basischen Mittel behandelt.
CH1697165A 1965-09-10 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin CH497450A (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1697165A CH497450A (de) 1965-12-09 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin
US573890A US3483216A (en) 1965-09-10 1966-08-22 2,2-disubstituted 3-acyl-5-amino-thiazolidine-4-carboxylic acids
GB2438768A GB1155026A (en) 1965-12-09 1966-08-30 Process for the manufacture of Hydroxy-Thiazolidine Compounds
FR74550A FR1491657A (fr) 1965-12-09 1966-08-30 Procédé de préparation de composés uréthanne
GB3857266A GB1155019A (en) 1965-12-09 1966-08-30 Urethane Derivatives of Thiazolidine Compounds and process for their manufacture
DE19661620731 DE1620731A1 (de) 1965-09-10 1966-09-03 Urethanverbindungen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1697165A CH497450A (de) 1965-12-09 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH497450A true CH497450A (de) 1970-10-15

Family

ID=4421762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1697165A CH497450A (de) 1965-09-10 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin

Country Status (2)

Country Link
CH (1) CH497450A (de)
GB (2) GB1155019A (de)

Also Published As

Publication number Publication date
GB1155019A (en) 1969-06-11
GB1155026A (en) 1969-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2331078C2 (de) 3-Substituierte 7β-Amino-cepham-4-carbonsäureverbindungen
DE2400067C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7β-Amino-3-methylen-cepham-carbonsäureverbindungen
DE1620730A1 (de) Acyloxyverbindungen
CH615184A5 (de)
AT328085B (de) Verfahren zur herstellung neuer penicilline
EP0543343A2 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-Hydroxy-beta-aminocarbonsäuren
CH497450A (de) Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin
DE2534926A1 (de) Sauerstoffanaloge von cephalosporinen
CH589653A5 (en) Acyloxyalkyl esters of penicillin and cephalosporin cpds - - readily absorbed after oral admin and less toxic
DE1620731A1 (de) Urethanverbindungen
CH520158A (de) Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivaten
AT264537B (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-desacetyloxymethyl-3-formyl-isocephalosporansäureverbindungen und ihren Salzen
CH497447A (de) Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5B-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten
CH497452A (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-thiazolidinverbindungen
CH497451A (de) Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten
CH497445A (de) Verfahren zur Herstellung von Acyloxyverbindungen
AT339912B (de) Verfahren zur herstellung von neuen azetidinverbindungen
US3598832A (en) 5-esterified hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid compounds
AT340587B (de) Verfahren zur herstellung neuer cephemderivate
AT205661B (de) Verfahren zur Herstellung von Estern der Penicilline G und X
DE2015317C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor- oder -Brommethyl-Delta hoch 3 cephalosporinestern
CH497457A (de) Verfahren zur Herstellung von Azetidino(3,2-d)thiazolidinmethancarbonsäureester
CH497446A (de) Verfahren zur Herstellung von Hydrazinothiazolidinverbindungen
CH497379A (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-desacetylisocephalosporansäureverbindungen
CH497460A (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoformylverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased