CH497457A - Verfahren zur Herstellung von Azetidino(3,2-d)thiazolidinmethancarbonsäureester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Azetidino(3,2-d)thiazolidinmethancarbonsäureester

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CH497457A CH1697865A CH1697865A CH497457A CH 497457 A CH497457 A CH 497457A CH 1697865 A CH1697865 A CH 1697865A CH 1697865 A CH1697865 A CH 1697865A CH 497457 A CH497457 A CH 497457A
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    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Azetidino[3,2"d]thiazolidinmethancarbonsäureester   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von Azetidino[3,2d]thiazolidinmethancarbonsäureestern, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese   be-    sonders geeignet ist.



     7-Amino-cephalosporansäur,e    kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen   N-Acyldeívaten    der   7-Ainint > cephalosporan    säure, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z. B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:  
EMI2.1     
  
Die   Verbindung    IX wird wie   folgt    in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren derivate übergeführt:
EMI3.1     
   Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:

  :
EMI4.1     

Zu den oben erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen Azetidino[3,2-d]thiazolidimmethancarbonsäureestern der Formel
EMI4.2     
 worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das   disubstitu-    ierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet und   R;l    den Rest eines Alkohols bedeutet, gelangt man überraschenderweise, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3     
 mit einem Diformylmethylenmethancarbonsäureester der Formel
EMI4.4     
 worin R4 den Rest eines Alkohols   darstellt,    umsetzt.



  Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent in einen anderen Substituenten   über;ge-    führt und, wenn   erwünscht,    ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren getrennt werden.



   Substituenten in 4-Stellung sind Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie   Niederalkyl-,    z. B.   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyloder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-,   z.B.   



  Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie funktionell abgewandelte,   z.B.    veresterte Carboxylgruppen, wie   Carbbniederalkoxy-,    z. B.   Carbomethoxy-    oder   Carb    äthoxygruppen. Die beiden Substituenten können auch zusammengenommen werden und für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-,   z.B.   



     1,4-Butylen-    oder 1,5-Pentylengruppe. sowie eine Phthaloylgruppe oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten   Kohienwass erstoffre-    ste sind unsubstituiert oder können z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder   Äthoxygruppen,    Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen, oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.



   Ester der   Diformylmethylen-methancarbonsäure-    ester sind z. B. solche mit Alkoholen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen,   z.B.    Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylniederalkanolen,   z.B.    Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, wobei die   obgenannten    Alkohole unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können.



  Besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie   2,2,2-Trichloräthanol.   



   Die obige Reaktion wird so durchgeführt, dass die Addition unter weitgehender Vermeidung der Zersetzung des Olefins vor sich geht, d. h. bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen des Reaktionsgemisches bis etwa   180"C,    vorzugsweise zwischen etwa   50     und etwa   1200    C, wenn erwünscht, in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels und/oder eines Kondensationsmittels, wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss.  



   In erhaltenen Verbindungen können Substituenten in verschiedenartigen, z. T. nach an sich bekannten Methoden, in andere übergeführt werden. So lässt sich   z.B.    eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2,2,2-Trichloräthanol, veresterte Carboxygruppe in eigenartiger Weise mittels reduzierender Mittel in die freie   Carboxylgnippe      überfiihren.    Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten   z.B.    durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen   oder -amalgamen    auf was   serstoffabgebende    Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z. B.

  Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren,   z.B.    Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumamalgam oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem Äther oder von Niederalkanolen, ferner Alkalimetallen, z. B.



  Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, z. B. Caloium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein   2,2,2-Trihalogenäthyl-,    insbesondere ein   2,2,2-Trichloräthylester    durch Behandeln mit reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z. B.



  Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan,   Athylenglykol-dimethyläther    oder   Diäthylenglykol-dimethyläther,    in die freie Säure übergeführt werden.



   Verbindungen mit freier Carboxygruppe können z. B. in ihre Salze, wie z. B. Alkali- oder Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze, übergeführt werden. Freie Carboxygruppen können nach an sich bekannten Methoden,   z.B.    durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazo-niederalkan, z.B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, verestert werden. Dabei kann gleichzeitig eine der Formylgruppen in einen Enoläther übergeführt werden.



   Durch Behandeln mit komplexbildenden Schwermetallsalzen lassen sich die Verfahrensprodukte, falls   erwünscht,    in Salze, z. B. Kupfer-,   Eisen-,      Magnesiltm-,    Zink- oder Bleisalze, überführen.



   Bei der Behandlung der Verfahrensprodukte mit acylierenden Mitteln, wie Säureanhydriden oder -halogeniden, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen, wie Pyridin,   Coilidin    oder   Triäthylamin,    erhält man Enol   acrylate.   



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden,   z.B.    durch fraktioniertes Kristallisieren,   Adsorptionschromatographie    (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden; erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z. B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangs stoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach den in den Anmeldungen   G. Nr.   



  497 456 (Case Wo 8), bzw. G. Nr. 497 369 (Case Wo 10) beschriebenen Verfahren hergestellt.



   In verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen der Formel XIa steht Ra z. B. für einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Niederalkyl- oder einen Halogen-niederalkyl-, z.B. den 2,2,2-Trichloräthylrest, sowie einen Phenyl-niederalkylrest.



   Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7   Amin <  > cephalospoansäure      vorkommen,    wie der   Thie      nylacetyi-,    z. B.   2-Thienylacetyl-,      Chloräthylcarbamyl-,      Cyanacetyl-    oder Phenylacetylrest, oder   leicht      abepalt-    bare Acylreste, wie der Rest eines   Halbmessers    der Kohlensäure, z. B. der   tert.-Butyloxycarbonylrest.   



   Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.1     
 worin   Rt    und R2 für die oben genannten Kohlenwasserstoff-, insbesondere die aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffreste, sowie funktionell abgewandelten Carboxylgruppen stehen, wobei die beiden Substituenten auch   z,usammengenotnmen    werden und bivalente   Kohlenwasserstoffreste,    sowie Phthaloylreste, oder Oxo- oder Thionogruppen bedeuten können.

 

   Verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen werden, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalosporansäure oder deren Derivate umgewandelt; diese Umwandlung kann z. B. nach dem in den Anmeldungen   0. Nr.    497 460 (Case Wo 12),   0. Nr.    497 379 (Case Wo 13) und G. Nr. 497 461 (Case Wo 14) beschriebenen Verfahren vorgenommen werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
In 2 parallelen Ansätzen gibt man tropfenweise zu 400 ml schwach siedendem n-Octan innert 60 Minuten unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine   Lösung von 6g 3,3-Diformyl-milchsäure2,2.2-trichloräthylester in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan, wobei gleichzeitig durch einen Destillationsaufsatz   240 ml    Lösungsmittelgemisch abdestilliert werden Nach dem Abküblen wird unter Feuchtigkeitsausschluss   filtriert    und das Filtrat,   enthaltend    den 3,3-Diformyl-acrylsäure2,2,2-trichloräthylester, mit 1 g des 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4dimethyl-azetidinol[3,2-d]thiazolidin-2-ons versetzt. Das   Reaktionsgemisch    wird während 9 Stunden bei   110    C erhitzt und dann im Wasserstrahlvakuum singedampft. Der Rückstand wird mit 60 ml Benzol extrahiert.



   Die aus beiden Ausätzen erhaltenen Benzolextrakte   werden    vereinigt und fünimal mit je 75 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässrigen Lösungen werden einmal mit Benzol ausgeschütteh und die organischen Lösungen vereinigt; sie   enthalten    zur Hauptsache polymeres Ausgangsmaterial.



  Die Natriumhydrogencarbonatextrakte werden nach Zagabe von Methylenchlorid mit Zitronensäure auf pH etua   @    angesäuert and man erhält aus der organischen Phase den rohen 3-tert.-Butyionycarbonyl-n-diformylmethyl4,4-dimethyl-3-oxo-1-azetidino[3,2-d] thiazolidin-essigsäure-2,2,2trichloräthylester der Formel
EMI6.1     

1,158 g des Rohprodukts werden an 45 g säuregewaschenem Silicagel chromatographient; durch fraktio tiertes Eluieren mit Benzol,   enthaltend    10 %   Essigsäu-      reäthylester,    erhält man zuerst das amorphe Isomere B; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,7  , 5,8   (breit), 5,85  , 6,0   6,12   und 11,75   (breit);

   gefolgt von einem Gemisch der beiden Isomeren A und B, bestehend zur Hauptsache. aus Isomerem A, dann mit einem 85:15-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester nahezu reines Isomeres A, gefolgt von reinem amorphem Isomerem A; [a]D =   -122       +    20 (C = 0,460 in Chloroform), Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,7  , 5,8   (breit), 5.9  ,
6,05   (?,    6,25   G    und 12,15     (breit),    welches mit einem    75:25-Gemisch    der gleichen Lösungsmittel vollständig ausgewaschen wird.



   Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,09 g
3-tert-Butyloxycarbonyl-4,4 dimethyl-azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on und 0,27 g des rohen
3,3-Diformyl-acrylsäure-2,2,2 trichloräthylesters in 10 ml Xylol wird während 10 Stunden bei 1100 C erhitzt und dann   eingedaluplc.    Der Rückstand wird in
Benzol aufgenommen, die organische Lösung dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extra hiert, die vereinigten   wässrigen    Lösungen mit Zitro nensäure angesäuert und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat werden die   organischen      E=trakLe    einge dampft und der erhaltene   Rückstand    an säuregewa schenem Silicagel chromatographiert.

  Der reine
3-tert.-Butyloxycarbonyl-a diformylmethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-1 azetidino[3,2-d]thiazolidinessigsäure-2,2,2    trichloräthylester    wird wie im Beispiel 1   beschrieben    als ein Gemisch der reinen Isomeren A und B mit Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.



   Beispiel 3
Zu 400 ml schwach siedendem n-Octan (Kp.



   125-129 ) wird unter Rühren und Durchleiten eines schwachen Stickstoffstroms eine Lösung von 6 g des    3,3-lDiformyl-äpfelsäure-2,2,2-trichloräthylesters    in
100 ml 1,2-Dimethoxyäthan innert 45 Minuten zuge tropft. Dabei wird die Badtemperatur so eingestellt, dass gleichzeitig; mittels eines Destillieraufsatzes 170 ml    Lösungsmittel    abgetrennt werden kann. Nach vollstän diger Zugabe werden noch weitere 20 ml Lösungsmit tel abdestilliert und das Gemisch in Eis gekühlt. Nach dem Filtrieren wird zum klaren, tiefgelben Filtrat, ent haltend den
3,3-Diformyl-acrylsäure
2,2,2-trichloräthylester.



   1,2 g des   3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-    azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-ons zugegeben und das Gemisch wird während 21 Stunden bei   80    erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reak    tionsgemisch    mit   75 mg    einer gesättigten   Natriumhy-    drogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach dem Ab trennen der beiden Phasen wird das entstandene gelbe
Harz in Methylenchlorid   aufgenommen;    die beiden organischen Lösungen werden 6mal mit je 75 ml einer gosättigten Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert.



   Die alkalisch-wässrigen Extrakte werden einmal mit
100 ml   Ather    gewaschen, dann mit   kristalliner    Zitro    nensäure auf pEv @ 3I, angesänert und zweimal mit      Methylenchlorid extrahiert. Man erhält so den erwünschten 3-tert.-Butyloxycarbonyl- -diformylmethyl4,4-dimetyhyl-2-oxo-1-azetidino[3,2-d]thiazolidinessigsäure-2,2,2-trichloräthylester.



  Das rohe Produkt wird in 6 Stufen zwischen je 100   ml    und   100 ml    Phosphatpuffer (pH 8,0) verteilt, wobei die Pufferlösung als mobile Phase und die Benzollösung als stationäre Phase dient; die Produkte werden aus den wässrigen Phasen   durch    Ansäuern mit kristalliner Zitronensäure gewonnen.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 12 g   3.3-13iformyl-milchsäure-2,2,2-    trichloräthylester in   200 ml      1,2-Dim-ethoxy-ätlian    wird während 30 Minuten langsam zu 800 ml schwach siedendem Octan gegeben. Ein langsamer Strom trockener Stickstoff wird durch die Lösung geleitet und   durch      Destlllatiou    200 ml der Flüssigkeit während und 100 ml nach der Zugabe abgetrennt. Die gelbe Lösung wird dann ge   kühlt    und filtriert und das Filtrat, enthaltend den 3,3-Diformyl-acrylsäure-2,2,2trichloräthylester, wird mit 2 g 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethylazetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on versetzt und während 67   1,      Stunden    gerührt.



   Das Reaktionsgemisch wird bei   50     und unter Wasserstrahlpumpenvakuum auf ein Volumen von 300 ml   konzeniriert    und mit 200 ml   Ather    verdünnt.



  Die Lösung wird abdekantiert und 5mal mit 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Jedes   Einzelextrakt    wird mit 150 ml Pentan gewaschen, wobei die gleiche organische Lösung für alle wässrigen Extrakte verwendet wird. Die wässrigen Phasen werden jeweils sofort in 250 ml eiskaltes Methylenchlorid gerührt und die Suspension mit fester Zitronensäure sauer gestellt; die nachfolgenden Natriumhydrogencarbonatlösungen werden zur gleichen Suspension gegeben und diese mit fester Zitronensäure sofort angesäuert. Die organische Lösung wird abgetrennt, die saure Phase wird 2mal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und eingedampft; man erhält so ein  saures  Produkt.



   Die Äther-Oetan-Lösung wird mit der Pentanlösung vereinigt, getrocknet und eingedampft; man erhält so ein  neutrales  Produkt.



   Das nach dem Dekantieren der Äther-Oetan- Lösung erhaltene gummiartige Material wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und 5mal mit 100 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert.



  Jedes der fünf wässrigen Extrakte wird mit Zitronensäure angesäuert und wie oben beschrieben zum  sauren  Produkt aufgearbeitet. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und liefert eine weitere Menge des    Neutrai -Produkts.    Das vereinigte  saure  Material wird in 110 g mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert:   Fraktion Lösungsmittel Volumen (in ml) Eluat (in g)   
1- 3 Benzol:Essigsäureäthylester (97:3)   909    0,055
4- 9 Benzol:Essigsäureäthylester (9:1) 1800 0,110 10-16 Benzol:Essigsäureäthylester (9:1) 2100 0,554 17-19 Benzol:Essigsäureäthylester (9:1) 900 0,105 20-30 Benzol:Essigsäureäthylester (9:1) 3300 0,283 31-37 Benzol:Essigsäureäthylester (85:

  :15) 2100 0,152 Die Fraktionen 10-16 (nicht reines Addukt B) werden mittels Gegenstromverteilung mit Hilfe eines pH 6,8-Phosphatpuffers über 13 Stufen gereinigt, wobei man jeweils 40 ml eines   l:l-Gemisches    von Benzol und Äther als stationäre Phase und 40   ml    des Puffen auf jeder Stufe   verwendet    Die wässrige Phase wird auf jeder Stufe mit Zitronensäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiem und der Methylenchloridextrakt mit der Äther-Benzol-Lösung vereinigt, getrocknet und verdampft. 

  Aus den Stufen 6-12 erhält man das reine Isomere   13    des   3-tert.-Butyloxycarbonyl-&alpha;-diformylmethyl-      4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidino    [3,2-d]thiazolidin-essigsäure2,2,2-trichloräthylesters;   Infraro+-Absorptionsspektrum    (in Methylenchlorid): banden bei 3,2   (breit), 3,5   (breit), 5,65   (Schulter), 5,7  , 5,88  , 6,02   und 6,15  ;   [&alpha;]D    = -188  +1  (c = 0,72 in Chloroform).

 

   Das A-Isomere des 3-tert.-Butyloxycarbonyl-a- diformylmethyl4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidino [3,2-d]thiazolidinessigsäure-2,2,2   trichloräthylestcrs     wird rein aus den Fraktionen 20-37 erhalten und zeigt Infrarot-Absoprtionsbanden (in Methylenchlorid) bei   zur    (breit),   3,5 cm    (breit),   5,65    (Schulter),   5,7,      5,9 i, 6,06 und 6,25 u; [a]D = -1220 + 2" (c =    0,46 in Chloroform).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Azeti dino [3,2-d] thiazolidinmethancarbonsäureestern der Formel EMI8.1 worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstim- ierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet und R" den Rest eines Alkohols bedeutet, sowie deren Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.2 mit einem Diformylmethylen-methancarbonsäureester der Formel EMI8.3 worin Ra den Rest eines Alkohols darstellt, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial die beiden Substituenten in 4-Stellung aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder eine Oxo- oder Thionogruppe sind.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial die beiden Substituenten in 4-Stellung Methylgruppen sind.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester der Diformylmethylen-methancarbonsäure Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen, Halogen-niederalkanolen oder Pbenyl- niederalkanolen verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur vornimmt, bei welcher die Zersetzung des Olefins weitgehend vermieden wird.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, Idass man die Reaktion bei einer Temperatur unter 1800 vornimmt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 1200 C vornimmt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ma gemäss Patentanspruch oder deren Tautomeren herstellt, worin Ac für den in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einen 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, X die Gruppe der Formel EMI8.4 darstellt, worin die Gruppen R2 und R3 aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellt, Ra einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XIa gemäss Patentanspruch und deren Tautomere herstellt, worin Ac für einen Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI8.5 hat und Ra für einen Niederalkyl-, Halogenuiederalkyl- oder einen Phenylniederalkylrest steht.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-tert.-Butyloxycarbonyl-&alpha;-diformyl- methyl-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidino [3,2-d]thiazolidinessigsäure-2,2,2trichloräthylester oder dessen Tautomeren herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Isomere A des 3-tert.-Butyloxycarbonyl-adiformylmethyl-4,4-dimethyl-2-oxo 1-azetidino[3,2-d]thiazolidin-essigsäure- 2,2,2-trichloräthylesters herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Isomere B des 3-tert.-Butyloxycarbonyl-&alpha;- difromylmethyl-4,4-dimethyl-2-oxo1-azetidino [3,2-d]thiazolidin-essigsäure- 2,2,2-trichloräthylesters herstellt.
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