CH520158A

CH520158A - Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivaten

Info

Publication number: CH520158A
Application number: CH968671A
Authority: CH
Inventors: Woodward Robert Burns Dr Prof
Original assignee: Woodward Robert Burns Dr Prof
Priority date: 1965-09-10
Filing date: 1966-08-19
Publication date: 1972-03-15
Also published as: CH516582A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Aeyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivaten
Im Hauptpatent Nr. 497 451 wird ein Methodikverfahren zur Herstellung von 2,2disubstituierten 3-Acyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivate unter Schutz gestellt, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist, und das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäure oder einem funktionellen Derivat davon die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert.

Es wurde nun gefunden, dass sich das im Hauptpatent unter Schutz gestellte Verfahren besonders gut durchführen lässt, wenn man als Reduktionsmittel Metallstannite, Metallarsenite oder -thioarsenite oder reduzierende Sulfide verwendet.

Metallstannite sind z. B. Alkalimetallstannite, wie Natriumstannit (Na2SnO2) und Metallarsenite oder -thioarsenite, z. B. Alkalimetallarsenite oder -thioarsenite, wie Natriumarsenit (Na3AsO3) oder Natriumthioarsenit (Na3AsS3), wobei diese Reagentien vorzugsweise unter Kühlen und in wässrigen Medien, enthaltend z. B. mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, verwendet werden.

Reduzierende Sulfide sind z. B. Alkalimetallsulfide, wie Natriumsulfid, oder Ammoniumsulfid, wie in organischen Lösungsmitteln lösliche Ammontumsulfide, z. B. Ammoniumsulfid oder Tetraammoniumsulfid.

Die obige Reaktion wird in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, besonders solchen, welche sich, sofern dies erwünscht ist, gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre, vorgenommen.

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.-Butyl-oxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in eine freie Carboxylgruppe umwandeln. In eigenartiger Weise lässt sich sodann eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders 2,2,2-Trichloräthanol, veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen, wobei die Azidogruppe gleichzeitig zur Aminogruppe reduziert werden kann.

Geeignete Reduktionsmittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z. B. durch die Einwirkung von Metall, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z. B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetal]-, z. B. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem Äther oder von Niederalkanolen, femer Alkalimetallen, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, z. B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols.

Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Trichlor äthanol auch durch Behandeln mit stark-reduzierenden Metallsalzen, wie Chorm-II-verbindungen, z. B.

Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z. B Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Athylen- glykol-dimethyläther oder Di äthyl englykol-dimethyl- äther, in die freie Säure übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z. B.

Diazomethan oder Diazoäthan, oder mit einem Phenyldiazoalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z. B.

einem Alkohol oder einer Phenolverbindung, oder einer N-Hydroxy-stickstoffverbindung, z. B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmit- tels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden.

Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z. B.

veresterte Gruppen ineinander durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N Hydroxystickstoffverbindungen oder Anhydride, z. B.

mit Chlorameisensäureester, wie -methyletser, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolen, bzzw. mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen, in andere Tester, bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden. In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z. B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäure- derivat, wie mit einem Säurehalogenid, und/oder einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentien; ein N-unsubstituiertes Amid kann z. B. durch Dehydratisierung in ein Nitril umgewandelt werden.

Wenn notwendig, kann die freie Aminogruppe während diesen zusätzlichen Verfahrensmassnahmen vorübergehend, z. B. durch geeignete Acylierung, geschützt werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, durch Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchro- matographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven, salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z. B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z. B. nach dem im Patent Nr. 497 448 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2,2-disubstituierte 3-Acyl-5a-azuno-thiazolidin- 4-carbonsäuren und insbesondere deren funktionelle Derivate, wie die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Ac für eine Acylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Acylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und Rt für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.

Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylacetyl-, z. B. 2-Thienyiacetyl-, CElNäthylcarb- amyl- oder Phenyiacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kühlen säure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, oder irgendwelche andere geeignete Acylreste organischer Säuren.

Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI2.2
worin R2 und R3 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z. B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carboniederalkoxy-, z. B. Carbäthoxy- oder Carbomethoxygruppen, oder wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z. B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen.

Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Sithylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen, substituiert sein.

Die Gruppe Rl steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z. B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z. B.

Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.

Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen Rt sind z. B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-, Phenyl-niederalkylidenoder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z. B.

Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäure, z. B. Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitrilgruppen oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z. B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazino-carbonyl- oder Azocarbonylgruppen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 1,2 g Natriumsulfid in 3 ml Wasser wird mit 0,74 g rotem Arsensulfid (Realgar, As2S2) versetzt und die entstandene Lösung bei 0 mit einer Lösung von 0,158 g L-2, 2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a- azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 3 ml Äthanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bis zum Ende der Gasentwicklung bei 0 gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert.

Der nach dem Eindampfen des organischen Extraktes erhaltene Rückstand zeigt im Dünnschichtchromatogramm (System: 3:1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester) die Anwesenheit des Ausgangsmaterials; Infrarotbande: (in Methylenchlorid) bei 4,70 ,u, und des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5 a- amino-thiazolidin-4carbonsäurmethylesters; charakteristische Infrarotbanden (in Methylenchlorid) bei 2,90 ,u 2,97 , 10,05 , und 10,25 ,; verunreinigt durch den entsprechenden SB-Aminoester.

Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,222 g Zinn-II-chlorid-dihydrat (SnCl2.2H2O) in 4 mol einer 1-n. Natronlaugelösung wird während 5 Minuten bei 0 gerührt, die erhaltene Suspension wird filtriert und der unlösliche Anteil mit 1 mi Wasser gewaschen. Das Filtrat wird auf 0 gekühlt und auf einmal zu einer auf 0 abgekühlten Lösung von L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a- azido-thiazolidin-4-carbon säure-methylester in 5 ml absolutem Athanol gegeben; das Reaktionsgefäss wird im Eisbad gekühlt und das Reaktionsgemisch während 5 Minuten bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt.

Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird je 1 mal mit 10 ml und 3 ml Methylenchlorid extrahiert und die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte eingedampft.

Der farblose ölige Rückstand wird aus 1 mi Pentan kristallisiert (00, 16 Stunden) und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert; der L-2,2-Dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5a amino-thiazolidin4-carbons äure-methylester schmilzt bei 61-650.

Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,63 g Zinn-II-chlorid-dihydrat wird während 5 Minuten bei 0 mit 6,8 ml l-n.

Natronlauge verrührt und das Gemisch auf einmal zu einer eisgekühlten Lösung von 0,332 g L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5aazido-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten bei 0 gerührt und dann mit 10 ml Wasser und 30 ml Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft; der erhaltene ölige Rückstand enthält immer noch eine grössere Menge Ausgangsmaterial und wird wie folgt weiterbehandelt: 0,324g des erhaltenen Produkts in 6 ml Tetrahydrofuran wird auf 0 gekühlt und mit einem aus 0,61 g Zinn-II-chlorid-dihydrat und 6,7 ml 1-n.

Natronlauge (5 Minuten, 00) hergestellten Natriumstannit-Aufschläminung versetzt und mit einem magnetischen Rührer während einer Stunde bei 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie oben beschrieben aufgearbeitet; das farblose ölige Produkt kristallisiert beim Stehen und wird aus 1,6 g Pentan bei -15" umkristallisiert; der so erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-5aamino-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester schmilzt nach nochmaligem Kristallisieren aus 1 g Pentan bei 6465,50.

Beispiel 4
Eine Lösung von 0,166 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a azido-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 10 ml trockenem Äthanol wird auf 0 abgekühlt und auf einmal mit einer Aufschlämmung von Natriumstannit (hergestellt durch Behandeln von 0,3 g Zinn-IIchlorid-dihydrat mit 4 ml einer 1-n. Natriumhydroxydlösung in Wasser während 5 Minuten und bei 00) versetzt. Nach 2 1/2-minütigem Rühren wird die Reaktion durch Zugabe von 1 ml einer 200/oigen wässrigen Lösung von Zitronensäure unterbrochen und das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und je einmal mit 20 ml und 10 ml Methylenchlorid extrahiert.

Die getrockneten Methylenchloridextrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft, das erhaltene Öl in Pentan gelöst, die Lösung filtriert und auf ein Volumen von etwa 1 ml eingedampft und während 16 Stunden bei -15" gekühlt. Der kristalline L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl-5a aminó-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl- ester schmilzt bei 49-620; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85-2,9,a, 5,70,u, 5,85-5,92 (breit), 6,25 , 7,40,a, 8,65 u und 9,40 tal

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-amino-thiazoldin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten nach dem im Patentanspruch des Hauptpatentes Nr. 497 451 beschriebenen Verfah- ren durch Reduzieren der Azidogruppe in einer 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5 a-azidothiazolidincar- bonsäure oder einem funktionellen Derivat davon zu einer Aminogruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Metallstannite, Metallarsenite oder -thioarsenite oder reduzierende Sulfide verwendet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumthioarsenit verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumstannit verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z. B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 herstellt, worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das substituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und Rt für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, das man Verbindungen der Formel EMI4.2 herstellt, worin Ac für einen in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 7-Amino-caphelosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, X die Gruppe der Formel EMI4.3 darstellt, worin die Gruppen R2 und R3 aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder, wenn zusammengenommen, einen bivalenten aIi- phatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Oxo- oder Thionogruppe darstellen, und Ra für eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe steht.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.4 herstellt, worin Ac für eine Thienylacetyl-, Chloräthyl carbamyi- oder Phenylacietylgruppe oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI4.5 hat und R, eine freie oder eine mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a- amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3 -tert.-butyloxycarbonyl-5a amino-thiazolidin-4-carbons äure herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyearbonyl-5a- amino-thiazolidin-4carbons äure2, 2, 2-trichloräthylester herstellt.