CH497447A - Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5B-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5B-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten

Info

Publication number
CH497447A
CH497447A CH1697265A CH1697265A CH497447A CH 497447 A CH497447 A CH 497447A CH 1697265 A CH1697265 A CH 1697265A CH 1697265 A CH1697265 A CH 1697265A CH 497447 A CH497447 A CH 497447A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acyl
group
thiazolidine
carboxylic acid
tert
Prior art date
Application number
CH1697265A
Other languages
English (en)
Inventor
Woodward Robert Burns Dr Prof
Original Assignee
Woodward Robert Burns Dr Prof
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CH1243169A priority Critical patent/CH539594A/de
Application filed by Woodward Robert Burns Dr Prof filed Critical Woodward Robert Burns Dr Prof
Priority to CH416669A priority patent/CH497452A/de
Priority to CH634868A priority patent/CH497449A/de
Priority to CH1697265A priority patent/CH497447A/de
Priority to CS666519A priority patent/CS157621B2/cs
Priority to CS665376A priority patent/CS157620B2/cs
Priority to CH968671A priority patent/CH520158A/de
Priority to CH1203766A priority patent/CH516582A/de
Priority to US573815A priority patent/US3483215A/en
Priority to US573876A priority patent/US3449336A/en
Priority to US573816A priority patent/US3479366A/en
Priority to US573891A priority patent/US3522266A/en
Priority to US573865A priority patent/US3481948A/en
Priority to US573886A priority patent/US3468933A/en
Priority to US573890A priority patent/US3483216A/en
Priority to SU1100364A priority patent/SU485599A3/ru
Priority to GB2438968A priority patent/GB1155028A/en
Priority to GB38570/66A priority patent/GB1155017A/en
Priority to GB2467568A priority patent/GB1155030A/en
Priority to FR74552A priority patent/FR1503612A/fr
Priority to FR74547A priority patent/FR1491655A/fr
Priority to FR74548A priority patent/FR1493157A/fr
Priority to GB2439068A priority patent/GB1155029A/en
Priority to GB2438666A priority patent/GB1155025A/en
Priority to GB38569/66A priority patent/GB1155016A/en
Priority to FR74549A priority patent/FR1491656A/fr
Priority to GB38651/66A priority patent/GB1155021A/en
Priority to GB3865466A priority patent/GB1155024A/en
Priority to GB38573/66A priority patent/GB1155020A/en
Priority to GB2438868A priority patent/GB1155027A/en
Priority to FR74554A priority patent/FR1495048A/fr
Priority to GB38653/66A priority patent/GB1155023A/en
Priority to GB38652/66A priority patent/GB1155022A/en
Priority to FR74551A priority patent/FR1491658A/fr
Priority to FR74553A priority patent/FR1495047A/fr
Priority to GB38571/66A priority patent/GB1155018A/en
Priority to DE19661620730 priority patent/DE1620730A1/de
Priority to DE19661620734 priority patent/DE1620734A1/de
Priority to DE19661620733 priority patent/DE1620733A1/de
Priority to DEW42347A priority patent/DE1287578B/de
Priority to DE19661620732 priority patent/DE1620732A1/de
Priority to DE19661620735 priority patent/DE1620735A1/de
Priority to DE19661593720 priority patent/DE1593720A1/de
Priority to DE19661620736 priority patent/DE1620736A1/de
Priority to DE19661620731 priority patent/DE1620731A1/de
Priority to BR182750/66A priority patent/BR6682750D0/pt
Priority to BE686669D priority patent/BE686669A/xx
Priority to BE686670D priority patent/BE686670A/xx
Priority to SE12163/66A priority patent/SE349810B/xx
Priority to SE07877/69A priority patent/SE360081B/xx
Priority to SE12164/66A priority patent/SE349811B/xx
Priority to NL6612760A priority patent/NL6612760A/xx
Priority to NL6612758A priority patent/NL6612758A/xx
Priority to US784193A priority patent/US3598832A/en
Priority to US784255A priority patent/US3584006A/en
Priority to US879616A priority patent/US3681370A/en
Priority to US00882301A priority patent/US3708476A/en
Publication of CH497447A publication Critical patent/CH497447A/de
Priority to US00258616A priority patent/US3828026A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   2,2-disubstituierten      3-Acyl-5,8-hydroxy-     -thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten   3-Acyl-5k-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren    und deren funktionellen Derivaten, das zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten und insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende   For-    mel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters   der    Kohlensäure, z.B. der tert. Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3.5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:  
EMI2.1     
  
EMI3.1     
  
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:
EMI4.1     

Zu den als Zwischenprodukte wertvollen Hydroxyverbindungen, wie z.B. zur Verbindung der Formel VI, gelangt man überraschenderweise, wenn man in einer 2,2-disubstituierten   3- Acyl -5-    acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure oder einem funktionellen Carbonsäurederivat davon die Acyloxygruppe durch Hydrolyse, Alkoholyse, Aminolyse oder Hydrazinolyse spaltet.

  Wenn erwünscht, kann man in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen Substituenten umwandeln, und/ oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennen.



   Als Ausgangsmaterial kann man 2.2-disubstituierte   3-Acyl-5sc-acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuren,    sowie deren funktionelle Derivate, oder die entsprechenden 2,2disubstituierten 3-   Acyl-SB-acyloxy-thiazolidin-4-carbon-    säuren, sowie deren funktionelle Derivate, oder Gemische der beiden Isomeren verwenden, worin die Acylgruppe in erster Linie den Rest einer aliphatischen   Car-    bonsäure, z.B. einer Niederalkancarbonsäure, insbesondere Essigsäure, oder einer aromatischen Säure bedeutet.



  Die Spaltung der Acyloxygruppe mittels Hydrolyse kann in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von basischen Hydrolysemitteln, wie von einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt werden: sie kann auch durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem wasserbeladenen oder feuchten Adsorptionsmittel, wie einem Diatomeenerdepräparat (Florisil) vor sich gehen.

  Alkoholyse, z.B. mittels eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, kann in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, wie eines Metall-, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes oder eines Ammoniumsalzes einer Carbonsäure, besonders einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, durchgeführt werden. Hydrazinolyse und Aminolyse werden durch Behandeln mit Hydrazin bzw. mit Ammoniak oder einem höchstens sekundären Amin vorgenommen.



   Die obigen Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels (wobei das Spaltungsreagens, wie zB. ein Niederalkanol, auch als Lösungsmittel dienen kann), wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einer Inertgasatmosphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.



   Dabei wurde festgestellt, dass man, von 2,2-disubstituierten   L-3-Acyl-5a-acyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuren,    sowie deren funktionellen Derivaten, oder den entsprechenden 2,2-disubstituierten   L-3-Acyl-5k-acyloxy-thiazo-    lidin-4-carbonsäuren, sowie deren funktionellen Derivaten, oder Gemischen der beiden Isomeren als den bevorzugten Ausgangsstoffen ausgehend, in überraschender Weise nahezu exklusiv die 2.2-disubstituierten L-3-Acyl   -5p-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren,    bzw. deren Derivate erhält.



   In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. So können erhaltene Säurederivate, wie Ester, in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.Butyloxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sich eine Carbo-niederalkoxy-, wie die Carbomethoxygruppe, durch Behandeln mit verdünnter Lauge, wie Kalilauge, oder eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen z.B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure in die freie Carboxylgruppe umwandeln: diese Umwandlung in die freie Carboxygruppe kann auch während der Spaltung der Acyloxygruppe erfolgen.



  In eigenartiger Weise lässt sich sodann eine mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders   2,2,2-Trichloräthanol,    veresterte Carboxygruppe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen. Geeignete Mittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B.



  Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchten Äther oder von Niederalkanolen, ferner Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetalle, z.B. Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, insbesondere 2,2,2-Tri     chloräthanol    auch durch Behandeln mit starkreduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B.



     Chrom-II-chlorid    oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkanocarbonsäuren oder Äther, z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycol-dimethyläther oder Diäthylenglycol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide umgewandelt werden. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazoniederalkan, z.B.



  Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B.



  einem Alkohol, einer Phenolverbindung oder einer N -Hydroxy-stickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid. sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden Base, verestert werden.



   Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B. veresterte Gruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolverbindungen, sowie mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen in andere Ester, bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden.

  In einer erhaltenen Amidoder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert werden, z.B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol, und/oder, in erster Linie in, eine Acyloxygruppe enthaltenden Amid- oder Hydrazidverbindungen, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid oder mittels anderen geeigneten Reagentien: ein N-unsubstituiertes Amid der Acyloxyreihe kann z.B. durch Dehydratisierung in das entsprechende Nitril umgewandelt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden können.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden getrennt werden; erhaltene Racemate von salzbildenden Verbindungen können z.B.



  durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen in die Antipoden getrennt werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2,2-disubstituierte   3-Acyl - 5sss -    hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionelle Derivate, insbesondere die Verbindungen der Formel VIa
EMI5.1     
 worin Ac für eine Acylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Acylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, und R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.



   Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7 -Amino-cephalosporansäure vorkommen, wie z.B. der Thienylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der   tert.Butyloxycarbonylrest.   



   Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.2     
 worin R2 und R3 für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte insbesondere veresterte Carboxygruppen wie Carboniederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppen oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.B.   1,4-Bu-      tylen-    oder   1 5-Pentylengruppe,    sowie eine Phthaloylgruppe oder für eine Oxo- od. Thionogruppe stehen.

  Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie   Methyl-    oder Äthylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen substituiert sein.

 

   Die Gruppe R1 steht für eine freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zu Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert. Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B. Benzylalkohol Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, insbesondere Phenol, oder mit N-Hydroxy-Stickstoffverbindungen, wie Hydroxamsäuren, z.B. N-Hydroxycarbaminsäureester, wie -methylester, oder N-Hydroxyimiden, z.B.

  N-Hydroxysuccinimid, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Nie  deralkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.



   Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R1 sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende, aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, so wie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyl gruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie
Reste von Carbonsäuren, z.B.

  Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoyl reste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B.



  Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitril- oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z.B. durch die oben erwähn ten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder poly substituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgrup pen.



   Vorzugsweise werden im vorliegenden Verfahren sol che Ausgangsstoffe verwendet und die   Reaktionsbedin-    gungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach dem in der Patentschrift Nr.   497 445    beschriebenen Verfahren erhalten.



   Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalo sporansäure und deren Derivate umgewandelt werden; diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Patentschriften Nrn. 497448, 497451, 497456,   497371   
497 369, 497 457, 497 460, 497 379 und   497461    beschrie benen Verfahren erfolgen.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 363 g des nach dem unten beschriebenen Verfahren erhaltenen Produkts in 8000 ml trockenem Methanol wird mit   150g    Natriumacetat versetzt und das Gemisch unter Rühren während 24 Stunden am Rückfluss gekocht und dann vorsichtig unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je 1500 ml Benzol verrührt und jeweils zur Trockne eingedampft und dann während 6 Stunden mit einem Totalvolumen von   5000ml    Methylenchlorid gut extrahiert. Die organische Lösung wird verdampft und das erhaltene dunkelbraune öl in 1000 ml trockenem Benzol gelöst und an   1900g    Silicagel, enthaltend 5% Wasser chromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von 2000 ml abgetrennt werden.

  Mit etwa 16000 bis 18000 ml Benzol, enthaltend 3% Essigsäureäthylester werden in erster Linie apolare Nebenprodukte ausgewaschen, und mittels 40000 ml Benzol enthaltend 5% Essigsäureäthylester und
8000 ml Benzol enthaltend 10% Essigsäureäthylester erhält man den   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-53-    -hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI6.1     
 als gelbes   Öl,    welches aus Hexan, enthaltend eine Spur von Äther als fast weisses Produkt kristallisiert, F. 101 bis 1020 (nach 3stündigem Trocknen bei 900/0,01   mm);       la]D = +31  + 10 (c = 1,14 in Chloroform):

  Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,80!,      5,75,u,      5,95 leu,      7,35 po    8,65   F    und   9.35,u;    Endabsorption im Ultraviolettspektrum (in 95% Methanol). Die anfallende Mutterlauge wird wiederum an Silicagel chromatographiert, und eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann so erhalten werden.



   Eluierte apolare Nebenprodukte sind in erster Linie der 2,2-Dimethyl - 3 - tert.butyloxycarbonyl-4-thiazolin-4 -carbonsäuremethylester. Kp.   650/0,001    mm Hg und F.



     34 - 36.50;    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,88   lF,    6,37   a,    7.34 u, 7,45   ys    7,62    > ,    8,24   ps      8,65  > ,      8,85 in,      9,32 ,    9,82   p    und   11,91 u;    Ultraviolett Absorptionsbanden (in   Äthanol)       ax    =   270 mi (s =    5320) und 316 mu   (s    = 5960), und der   L-2.2-Dimethyl-    -3- tert.butyloxycarbonyl-4-hydroxy-thiazolidin   - 5 - on - 4-    -carbonsäuremethylester, F.   113,5 - 1140;

  ;      [i  =      - 10     + 10 (c = 1 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,85 u, 5,70 u, 5,85   Lt,      7,60 u,    8,95    > ,    10,25   u    und 10,45   p;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (in   96'7c    Äthanol)   X 3X    =   237mlr. (E =    4350).



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 384 g des   L-2,2-Dimethyl-3-tert'.butyl-    oxycarbonyl-5-(N,N' - dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylesters werden 980 g Bieitetraacetat auf einmal zugegeben. Die Lösung verfärbt sich dunkelbraun und wird erhitzt, wobei die Lösung eine goldgelbe Farbe annimmt und das weisse Bleidiacetat auszufallen beginnt. Nach zweistündigem Rühren und Erhitzen unter Rückfluss wird 0,5 ml Äthylenglycol zugegeben, das Reaktionsgemisch durch ein Glasfilter filtriert und der Rückstand mit total 4000 bis 5000 ml trockenem Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe, ölige Rückstand dreimal in 500 ml trockenem Benzol aufgenommen und das Lösungsmittel jeweils unter vermindertem Druck verdampft. 

  Der langsam kristallisierende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung filtriert und verdampft, und das Produkt bestehend zur Hauptsache aus einem Gemisch des L   -2,2-Dimethyl -3-    tert.   butyloxycarbonyl-5a-acetyloxy-thi-    azolidin-4-carbonsäuremethylesters und dessen   5,8-Ace-    tyloxy-Isomeren. und das ebenfalls den 2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl -4- thiazolin-4-carbonsäuremethylester und den   L-2,2-Dimethyl-3-tertbutyloxycarbonyl-5-      -acetyloxy -5-    carbomethoxyazo-thiazolin-4- carbonsäuremethylester enthält, wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.  



   Beispiel 2
Eine Lösung von 0,084 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl-   5 -    acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure in   0,56ml l-n. Natronlauge wird 2 Stunden bei Zimmer-    temperatur stehengelassen und dann mit 0,13 g Zitronensäure versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden verdampft und man erhält die L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl- -5,ss-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel
EMI7.1     
 welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei 1850 schmilzt;   fr±]o20    =   + 1270     + 10 (c = 0,8 in 1-n.

  Natronlauge); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Kaliumbromid) bei   2,82 ,      5,75 ,    6,02 , 7,25 , 8,02 ,   8,40 ,      8,65 r,    9,20 , 9,70 , 10,89   (,    11,65   , 12,90      und   13,30,a.   



   Beispiel 3
Eine Lösung von 2,05 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5    - acetyloxy - thiazolidin-4-carbonsäure in 13 ml 1-n. Natronlauge wird bei Zimmertemperatur während   21,4    Stunden stehengelassen, dann mit 2 g Zitronensäure versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte werden eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Hexan kristallisiert. Die erhaltene L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4- -carbonsäure der Formel
EMI7.2     
 schmilzt bei   1850;      [OC]D20    = +1230   +    10 (c = 1 in l-n. Natronlauge).



   Beispiel 4
Durch Behandeln von 0,035 g der L-2,2-Dimethyl-3   -tert.butyloxycarbonyl - 5 - hydroxy-thiazolidin-4-carbon-    säure in 2 ml Äther mit einer ätherischen Diazomethanlösung erhält man nach Filtration einer Lösung des Rohproduktes in einem   9:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester durch 1,2 g Silicagel den reinen L-2,2   -Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl- 5c-acetyloxy-thiazoli-      din-4-carbonsäuremethylester,    der mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 gewonnenen Produkt identisch ist.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 0,323 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.   butyloxycarbonyl-50-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-    -amid in 2 ml Methanol wird nach Zugabe von 1 ml   1-n.   



  Natronlauge während 160 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Verdampfen erhaltene Rohprodukt besteht zur Hauptsache aus dem L,2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4- -carbonsäureamid der Formel
EMI7.3     
 welches im Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,80 , 2,87    > ,    2,95 , 5,95   ,    6,40   u,    7,25  , 7,35 u, 7,45   ,u,    8,65  ,   9,20 ,      9,35 u,    9,83    >     und 11,66   F    zeigt.



   Beispiel 6
Durch Chromatographieren des nach dem untenstehenden Verfahren erhaltenen Produktengemisches an 180g eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) wird mit   1000 mol    eines   98: 2-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester als Hauptmenge der L-2,2-Dimethyl-3 -tert.   butyloxycarbonyl-5c-acetyloxy-thiazolidin-4-carbon-      säure-2.2,2-trichloräthylester    ausgewaschen, während man aus späteren, mit demselben Gemisch eluierten Fraktionen den   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hy-    droxy - thiazolidin-4-carbonsäure   -2,2,2-    trichloräthylester der Formel
EMI7.4     
 als farbloses Öl erhält, Kp.   1150/0,005    mm Hg;

  Infrarot Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,75 ,    5,65 11 5,72   ,    5,85   y,    5,90   x,    7,35   1,    8,60   ,    9,16   1,    9,32   y,      9,78 und 11,6 .   



   Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 6,24 g L-2,2 -Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-(N,N' - dicarbomethoxy-hydrazino) -thiazolidin-4-carbonsäure -   2,2,2 -    trichlor äthylester in 60 ml Benzol werden mit 10,33 g Bleitetraacetat behandelt und während 30 Minuten am Rückfluss gekocht.

  Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft, und man erhält einen gelben öligen Rückstand, der zur Hauptsache aus einem Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl   oxycarbonyl-5z    -acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,- 2-trichloräthylesters und dessen   58-Acetyloxy-Isomeren,    und aus dem L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5 -acetyloxy-5-carbomethoxyazo-thiazolidin-4- carbonsäure -2,2,2-trichloräthylester besteht und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.  



   Beispiel 7
Eine Lösung von 0,274 g des rohen   L-2,2-Dimethyl-    -3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amids in   3 mol    Dimethylformamid wird mit 0,05ml wasserfreiem Hydrazin versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt, in 30 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalziösung ausgegossen und dreimal mit 90 ml Methylenchlorid in drei Portionen extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und verdampft; das Rohprodukt wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und zweimal mit je   30ml      1 0%iger    wässriger Zitronensäure und einmal mit   30ml    Wasser gewaschen.

  Die sauren Extrakte werden mit wässrigem Ammoniak auf pH etwa 9 gestellt und mit 120 ml Methylenchlorid in 3 Portionen extrahiert.



  Die organischen Extrakte werden eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem Äther-Pentangemisch umkristallisiert. Man erhält so das L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl   - 53 -    hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäurehydrazid der Formel
EMI8.1     
 welches nach einem weiteren Umkristallisieren bei 154 bis 1550 schmilzt;   [x]D20    = +160   #    10 (c = 1,119 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,78   t,    2,92  , 3,03  , 6,00   "    6,19   ,    7,25  ,   7,36    7,50   tL    und 8,14  .



   Beispiel 8
Durch Behandeln einer Benzollösung von L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-5-carbometh oxyazo-thiazolidin-4- carbonsäure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid mit einem Diatomeenerdepräparat (Florisil) erhält man ausser dem Gemisch der   S;x-Acetoxy-    und   5-Acetyloxy-Isomeren    des L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl   oxycarbonyl - 5 -    acetyloxy-thiazolidin   - 4 - carbonsäure-    N -methyl-N-phenylsulfonylamids auch das L-2,2-Dimethyl   -3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hydroxy-thiazolidin-4-carbon-    säure-N-methyl-N-phenylsulfonyl-amid der Formel
EMI8.2     
 welches bei   177 - 1810    schmilzt;

  Infrarot-Absorptions   banden (in Methylenchlorid) bei 2,80 , 2,99 , 3,44      5,901l,      5,981l,    7,42   ,      8,30 y,    8,62  ,   9,20 ,    9,38  , 9,82 , 9,94   und 10,78   .   



   Beispiel 9
Eine Lösung von 0,456 g   L-2.2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl -   5 - hydroxy -      thiazolidin - 4 -    carbonsäure in   7 mol    Äther wird innert 10 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 0,322g Diphenyldiazomethan in 5 ml Äther tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbliche sirupartige Rückstand wird an 39 g Silicagel chromatographiert; die Säule wird mit Benzol hergestellt und   50ml    Fraktionen entnommen, wobei man mit einem   19 :1 -    Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.

  Die Fraktionen 4- 8 werden eingedampft und zusammen genommen und das Produkt bei   500/0.01 mm    Hg über Nacht getrocknet. Man erhält so den gelblichen, glasartigen   L -2,2 -    Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl   - 5p - hy-    droxy-thiazolidin-4-carbonsäure-diphenylmethylester der Formel
EMI8.3     
 der im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,75 u, 3,45   ,u,    5,72   pt,    5,90   ii    und 7,35    >     zeigt.



   Beispiel 10
Eine Lösung von 0,104 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl - 5p - acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure  -phenyl-sulfonylamid in 2 ml Dioxan wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit Eis gekühlt und schnell unter Rühren mit 4,54 ml einer   0,1-n    Natronlaugelösung versetzt. Die Lösung wird während 10 Minuten bei 00 gerührt, dann mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 10 ml einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung und mit   50ml    Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 

  Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Pentan kristallisiert und man erhält das L-2,2-Dimethyl -3   -tert.butyloxycarbonyl-5.p-hydroxy-thiaz carbon-    säure-N-phenylsulfonylamid der Formel
EMI8.4     
 welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan bei   164 - 1650    schmilzt;   kiD20    = - 260   i    10 (c = 1,62 in Chloroform); Infrarot  absorptionsspektrum (in Methylenchlorid), Banden bei 2,75   iF,    3,00   dss    5,85   p    und 6,075   ,u.   



   Das Ausgangsmaterial erhält man durch Behandeln der   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-    -thiazolidin-4-carbonsäure mit Phenylsulfonylisocyanat in Gegenwart von Triäthylamin und in wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel. Das   L-2,2-Dimethyl-3-tert-      butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-    -N-phenylsulfonylamid der Formel
EMI9.1     
 schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Äther und Pentan bei   150-1520:      [D20    = +570   + 10    (c = 1,032 in Chloroform);

  Infrarotabsorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   3,0 ,      5,73,u,      5,83 ,      5,95 lt'    6,07 , 7,06 , 7,25   1,      793411    8,20 ,   843l, 8,50lSt,    9,20 , 9,85 , und   10,361l;    Ultraviolettabsorptionsbanden (in Äthanol)   ) ax    223 m    (s    = 23000),   260ml    (E = 810), 267 m  (E = 1100) und   273 mm      ( = 920).   



   Beispiel 11
Eine Lösung von 5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl -   5p-    acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methyl- ester in   150ml    eines   1 :1-Gemisches    von Tetrahydrofuran und Methanol wird auf 150 abgerührt und langsam mit 30 ml einer 0,5-n wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt; die Zugabe dauert etwa eine Stunde.



  Nach dem Ansäuern mit   2 mol    Essigsäure (pH etwa 6) und Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml werden unter Rühren 200 ml Wasser langsam zugegeben. Sobald ein öliger Niederschlag auftritt, wird mit einer kleinen Menge L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4- -carbonsäure-methylester angeimpft und das Gemisch mit Eis gekühlt, wobei man mit der weiteren Zugabe von Wasser unter Rühren fortfährt. Nach   1 stündigem    Rühren bei   0     wird filtriert; der Filterrückstand wird über Calciumchlorid unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Der so erhaltene rohe L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-5ss-hydroxy-thiazolidin-4- -carbonsäure-methylester schmilzt bei   98 - 990    und kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

  Durch zweimalige Extraktion des Filtrats mit 100 ml Methylenchlorid erhält man in roher Form eine weitere Menge des erwünschten Hydroxyesters.



   Dieser kann wie folgt gereinigt werden: 21,4 g des rohen L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5ss-hydro- xy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylesters in 150 ml Äther werden auf   80ml    konzentriert, mit   160ml    Hexan verdünnt und unter normalem Druck auf   100 mol    konzentriert. Nach dem Animpfen wird langsam auf Zimmertemperatur gekühlt und dann bei   - 100    über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird filtriert und der so erhaltene   L-2,2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl-5.P-      -hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure.methylester    schmilzt bei   100- 1030.   



   Beispiel 12
Eine Lösung von 20 g kristallinem L-2,2-Dimethyl-3 -tert.   butyloxycarbonyl-5p-acetyloxy-thiazolidin-4-carbon-    säure-methylester und 8 g wasserfreies Natriumacetat in 400 ml wasserfreiem Methanol wird unter Anschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur gerührt. Sobald sich eine klare Lösung bildet, wird mit dem Rühren aufgehört; die Lösung wird 10 Tage stehengelassen und dann auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und unter Kühlen mit Eis langsam mit   400ml    Wasser behandelt.



  Sobald ein öliger Niederschlag auftritt, wird mit einer kleinen Menge   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-    -5ss-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester angeimpft; nach beendigter Zugabe des Wassers wird das Reaktionsgemisch bei   0     während 20 Minuten gerührt, dann filtriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und während 3 Tagen über   Calciumchlorid    bei 15 mm Druck getrocknet. Der so erhaltene L-2,2-Dimethyl - 3 - tert. butyloxycarbonyl - 5p -   hydroxy.thiazolidin-4-    -carbonsäure-methylester schmilzt bei 92 -   950.   



   Aus dem wässrigen Extrakt kann eine weitere Menge des Hydroxyesters in roher Form durch Extraktion mit Methylenchlorid erhalten und wie folgt gereinigt werden: 4,8 g des rohen L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-   .5p.hydrnxy -    thiazolidin - 4 - carbonsäure -   melhylesters    in   120 ml    Hexan wird durch eine Kolonne von 24 g Silicagel enthaltend 5% Wasser filtriert. Nach dem Vorwaschen mit   180 ml    Hexan wird der L-2.2-Dimethyl-3 -tert.butyloxycarbonyl -   5,8    -   hydroxy.thiazolidin.4-carbon-    säure-methylester mit 200 ml eines Benzol-Essigsäure äthylester-Gemisches eluiert, F. 94 - 980.



   Beispiel 13
Eine Lösung von 0,773 g des kristallinen L-2,2-Dimethyl-3- tert. butyloxycarbonyl -   5p -    acetyloxy-thiazolidin-4 -carbonsäure-2.2,2-trichloräthylesters in 12 ml Methanol wird auf   - 100    abgekühlt und innert 2 Minuten mit 1.72 ml einer 1N wässrigen Natronlaugelösung behandelt.



  Nach 18minütigem Rühren bei   - 100    wird das Reaktionsgemisch in mit Eis gekühlte 2N wässrige Zitronensäure ausgegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Eindampfen der organischen Lösung erhaltene farblose Öl wird an 10 g Silicagel enthaltend 5% Wasser chromatographiert. Mit Benzol wird eine kleine Menge des   2,2-Dimethyl-3-tert.bu tyloxycarbo-      nyl-4-thiazolin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylesters    ausgewaschen; mit Methylenchlorid gewinnt man als Hauptfraktion den L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5ss- hydroxy-thiazolidin-2,2,2-trichloräthylester und mit Methylenchlorid, enthaltend 10% Methanol als Umesterungsprodukt den   L.2,2.Dimethyl-3.tert.butyloxycarbo-      nyl - 5 - hydroxy-thiazolidin - 4 - carbonsäure.methylester.   

 

  Der   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-Sp-hydroxy-    -thiazolidin-2,2,2-trichloräthylester kristallisiert aus einer konzentrierten n-Hexan-Lösung und schmilzt bei 104 bis 1050.



   Beispiel 14
Die durch nachträgliches Auswaschen aus dem unten beschriebenen Chromatogramm erhältlichen Fraktionen werden zusammengenommen, mit Natriumacetat in Methanol verseift und an der 60fachen Menge Silicagel enthaltend 5% Wasser. chromatographiert; man erhält nach Auswaschen mit Benzol enthaltend 3% Essigsäureäthylester den   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5p-hy-    droxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester der Formel  
EMI10.1     
 durch Eluierung mit Benzol enthaltend 5% und   10%   
Essigsäureäthylester.



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 1,265 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl    oxycarbonyl-5,8-(N,N'-dicarbomethoxy-hydrazino)-thiazo-       lidin - 4 - carbonsäure    - methylester in 90 ml trocke nem Benzol enthaltend 0,3 ml Eisessig wird mit 2,9 g
Bleitetraacetat versetzt und das Gemisch am Rückfluss gekocht; nach dem Auflösen des festen Reagens beginnt sich ein Niederschlag von Bleidiacetat zu bilden, und nach etwa 2 Stunden kann kein Oxydationsmittel mehr festgestellt werden. Das Reaktionsgemisch wird mittels eines Filtrierhilfsmittels (Celite) filtriert; es wird mit
Benzol nachgewaschen und das gelbe Filtrat verdampft, einige Male in einem Benzol-Heptangemisch aufgenom men und dieses jeweils bis zur vollständigen Entfernung der Essigsäure verdampft.

 

   Der goldgelbe, viskos-ölige Rückstand, enthaltend den   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-5-acetyloxy-     -5- carbomethoxy-azo-thiazolidin -4- carbonsäuremethyl ester wird an 39g eines Diatomeenerdepräparats (Flo risil) innerhalb von 3 Stunden chromatographiert. Man erhält durch Auswaschen mit Benzol, Äther und einem
Gemisch von Äther und Methanol ein Rohprodukt, des sen Hauptkomponente den   L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyl-    oxycarbonyl - 5p - acetyloxy- thiazolidin-4-carbonsäureme thylester darstellt, der nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Äther, Methyenchlorid und Hexan bei
145 -   148O    schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5,B-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5-acyloxy-thiazo lidin-4-carbonsäure oder einem funktionellen Derivat davon die Acyloxygruppe durch Hydrolyse, Alkoholyse, Aminolyse oder Hydrazinolyse spaltet.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylgruppe im Ausgangsmaterial den Acylrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest der Essigsäure bedeutet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppe durch Hydrolyse in Anwesenheit eines basischen Hydrolysemittels spaltet.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat oder eine organische Base als Hydrolysemittel verwendet.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppe durch Behandeln des Ausgangsstoffes mit einem wasserbeladenen oder feuchten Adsorptionsmittel spaltet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppe durch Alkoholyse spaltet.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkoholyse mit einem Niederalkanol in Gegenwart eines Alkoholysekatalysators durchführt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppe durch Hydrazinolyse mit Hydrazin spaltet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acyloxygruppe durch Aminolyse mit Ammoniak oder einem höchstens sekundären Amin spaltet.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester in die freie Säure überführt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI10.2 herstellt, worin Ac für eine Acylgruppe, X für das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings und R1 für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI10.3 herstellt, worin Ac den in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel EMI10.4 steht, worin R2 und R3 für aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, oder, wenn zu sammengenommen, für einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Oxo- oder Thionogruppe stehen und Rg eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe bedeutet.
    13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI11.1 herstellt, worin Ac für einen Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest oder den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel EMI11.2 bedeutet und Rl für eine freie oder mit einem Niederalkanol oder halogenierten Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe steht.
    14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert.butyloxycarbonyl-c-hy- droxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester herstellt.
CH1697265A 1965-09-10 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5B-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten CH497447A (de)

Priority Applications (58)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1243169A CH539594A (de) 1965-09-10 1965-09-10 Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren
CH416669A CH497452A (de) 1965-09-10 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-thiazolidinverbindungen
CH634868A CH497449A (de) 1965-09-10 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von reaktionsfähigen veresterten 5-Hydroxy-thiazolidinverbindungen
CH1697265A CH497447A (de) 1965-12-09 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5B-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten
CS666519A CS157621B2 (en) 1965-09-10 1966-08-15 Method of 7-amino-3-desacetyloxymethyl-3-formylisocephaelospora acid's derivatives making
CS665376A CS157620B2 (en) 1965-09-10 1966-08-15 Method of 2-oxoazetidino (3,2-d)-thiazolidinmethanecarboxyl acid's esters making
CH968671A CH520158A (de) 1965-09-10 1966-08-19 Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivaten
CH1203766A CH516582A (de) 1965-09-10 1966-08-19 Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-azido-thiazolidin-4-carbonsäuren oder Säurederivaten davon
US573815A US3483215A (en) 1965-09-10 1966-08-22 Azetidino(3,2-d)thiazolidines and process for their manufacture
US573876A US3449336A (en) 1965-09-10 1966-08-22 Process for preparing novel intermediates useful for preparing 7-amino-cephalosporanic acid and derivatives thereof
US573816A US3479366A (en) 1965-09-10 1966-08-22 Hydrazino-thiazolidines
US573891A US3522266A (en) 1965-09-10 1966-08-22 5-hydroxythiazolidines
US573865A US3481948A (en) 1965-09-10 1966-08-22 2,2 - disubstituted - 3 - acyl - 5alpha - azidothiazolidine-4-carboxylic acids and derivatives
US573886A US3468933A (en) 1965-09-10 1966-08-22 Hydroxymethane carboxylic acid esters and process for their manufacture
US573890A US3483216A (en) 1965-09-10 1966-08-22 2,2-disubstituted 3-acyl-5-amino-thiazolidine-4-carboxylic acids
SU1100364A SU485599A3 (ru) 1965-09-10 1966-08-27 Способ получени 4,4-дизамещенных 3-ацил-2-кетоацетидино/3,2- /тиазолидиновых соединений
GB2438968A GB1155028A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Reactive Esters of Hydroxy-Thiazolidine Compounds and process for their manufacture
GB38570/66A GB1155017A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Hydrazine Compounds and process for their manufacture
GB2467568A GB1155030A (en) 1965-09-10 1966-08-30 7-Amino-Desacetyl-Cephalosporanic Acid Compounds and process for their manufacture
FR74552A FR1503612A (fr) 1965-09-10 1966-08-30 Procédé de préparation de composés azétidiniques
FR74547A FR1491655A (fr) 1965-09-10 1966-08-30 Procédé pour la protection temporaire de groupes acides
FR74548A FR1493157A (fr) 1965-09-10 1966-08-30 Procédé pour la préparation de composés hydraziniques
GB2439068A GB1155029A (en) 1965-09-10 1966-08-30 7-Amino-3-Desacetyloxymethyl-3-Formyl-Isocephalosporanic Acid compounds and process for their manufacture
GB2438666A GB1155025A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Hydroxy-Thiazolidine Compounds and process for their manufacture
GB38569/66A GB1155016A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Process for the Temporary Protection of Carboxyl Groups
FR74549A FR1491656A (fr) 1965-09-10 1966-08-30 Procédé de préparation de composés acyloxy
GB38651/66A GB1155021A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Azetidine Compounds and process for their manufacture
GB3865466A GB1155024A (en) 1965-09-10 1966-08-30 7-Amino-Desacetyl-Isocephalosporanic Acid Compounds and process for their manufacture
GB38573/66A GB1155020A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Azido-Thiazolidine Compounds and process for their manufacture
GB2438868A GB1155027A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Amino-Thiazolidine Compounds and process for their manufacture
FR74554A FR1495048A (fr) 1965-09-10 1966-08-30 Procédé de préparation d'esters de l'acide azétidinothiazolidine-méthane-carboxylique
GB38653/66A GB1155023A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Azetidino-Thiazolidinemethane Carboxylic Acid Derivatives and process for their Manufacture
GB38652/66A GB1155022A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Hydroxymethane Carboxylic Acid Esters and process for their manufacture
FR74551A FR1491658A (fr) 1965-09-10 1966-08-30 Procédé de préparation de composés azido
FR74553A FR1495047A (fr) 1965-09-10 1966-08-30 Procédé de préparation d'esters d'acides hydroxyméthane-carboxyliques
GB38571/66A GB1155018A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Acyloxy Thiazolidine Compounds and process for their Manufacture
DE19661620730 DE1620730A1 (de) 1965-09-10 1966-09-02 Acyloxyverbindungen
DE19661620734 DE1620734A1 (de) 1965-09-10 1966-09-03 Hydrazinverbindungen
DE19661620733 DE1620733A1 (de) 1965-09-10 1966-09-03 Azetidinothiazolidinmethancarbonsaeureestern
DEW42347A DE1287578B (de) 1965-09-10 1966-09-03 Verfahren zum voruebergehenden Schutz von Carboxylgruppen
DE19661620732 DE1620732A1 (de) 1965-09-10 1966-09-03 Azetidinverbindungen
DE19661620735 DE1620735A1 (de) 1965-09-10 1966-09-03 Azidoverbindungen
DE19661593720 DE1593720A1 (de) 1965-09-10 1966-09-03 Ester der von Diformylmethylenmethancarbonsaeure
DE19661620736 DE1620736A1 (de) 1965-09-10 1966-09-03 Verfahren zur Reduktion von Formylverbindungen
DE19661620731 DE1620731A1 (de) 1965-09-10 1966-09-03 Urethanverbindungen
BR182750/66A BR6682750D0 (pt) 1965-09-10 1966-09-09 Processo para a fabricacao de acidos azetidino-tiazolidinometano carboxilicos
BE686669D BE686669A (de) 1965-09-10 1966-09-09
BE686670D BE686670A (de) 1965-09-10 1966-09-09
SE12163/66A SE349810B (de) 1965-09-10 1966-09-09
SE07877/69A SE360081B (de) 1965-09-10 1966-09-09
SE12164/66A SE349811B (de) 1965-09-10 1966-09-09
NL6612760A NL6612760A (de) 1965-09-10 1966-09-09
NL6612758A NL6612758A (de) 1965-09-10 1966-09-09
US784193A US3598832A (en) 1965-09-10 1968-12-16 5-esterified hydroxy-thiazolidine-4-carboxylic acid compounds
US784255A US3584006A (en) 1965-09-10 1968-12-16 5-amino-thiazolidine-4-carboxylic acid compounds
US879616A US3681370A (en) 1965-09-10 1969-11-24 Certain acyloxy thiazolidines and process for their manufacture
US00882301A US3708476A (en) 1965-09-10 1969-12-04 Azetidino-thiazolidinemethane carboxylic acids and process for their manufacture
US00258616A US3828026A (en) 1965-09-10 1972-06-01 Process for the temporary protection of carboxyl groups

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1697265A CH497447A (de) 1965-12-09 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5B-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH497447A true CH497447A (de) 1970-10-15

Family

ID=4421773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1697265A CH497447A (de) 1965-09-10 1965-12-09 Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5B-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH497447A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2857263B2 (de) Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2228012B2 (de) -Aminophenylacetamido] -penicülansäure und Verfahren zu seiner Herstellung
CH631987A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)octan-2-carbonsaeure-derivaten.
DE1620730A1 (de) Acyloxyverbindungen
DE1695957A1 (de) 2-substituierte 4,5-Dianisylthiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD209835A5 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von penicillansaeureestern
CH497447A (de) Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5B-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten
DE2720088C2 (de)
CH623578A5 (de)
DE1445685A1 (de) Antibiotisch wirksame Cephalospransaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD209443A5 (de) Verfahren zur herstellung von acylaminoderivaten von 1-(aryl- oder subst.-aryl)amino-1-thioalkancarboxysaeuren
CH649087A5 (de) 6-alpha-brompenicillansaeureester, ihre sulfoxide und sulfone.
DE1271720B (de) Verfahren zur Herstellung von L-(-)-beta-3, 4-Dihydroxyphenyl-alpha-methyl-alanin
CH497450A (de) Verfahren zur Herstellung von Carboxyaminothiazolidin
DE2841363C2 (de)
DE1620731A1 (de) Urethanverbindungen
EP0005507A1 (de) Fragmentierungsverfahren von 3-(2-Hydroxyimino-acetylamino)-2-oxo-azetidin-Verbindungen und die erhaltenen Verbindungen
DE2759395B1 (de) 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin
CH497445A (de) Verfahren zur Herstellung von Acyloxyverbindungen
CH497451A (de) Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten
AT339912B (de) Verfahren zur herstellung von neuen azetidinverbindungen
AT275745B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiaminderivats
AT264537B (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-desacetyloxymethyl-3-formyl-isocephalosporansäureverbindungen und ihren Salzen
AT359989B (de) Verfahren zur herstellung von neuen omega- -amino-carbonsaeureamiden und von deren salzen
DE2405255A1 (de) Neue tetrazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased