CH497449A - Verfahren zur Herstellung von reaktionsfähigen veresterten 5-Hydroxy-thiazolidinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von reaktionsfähigen veresterten 5-Hydroxy-thiazolidinverbindungen

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CH497449A
CH497449A CH634868A CH634868A CH497449A CH 497449 A CH497449 A CH 497449A CH 634868 A CH634868 A CH 634868A CH 634868 A CH634868 A CH 634868A CH 497449 A CH497449 A CH 497449A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von reaktionsfähigen veresterten   S-Hydroxy-thiazolidinverbindungen   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von reaktionsfähigen veresterten 5-Hydroxy-thiazolidinverbindungen. Dieses zur Darstellung von wertvollen Zwischenprodukten geeignete Verfahren fand insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung und ist zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie   N-Acylverbindungen,    worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N -Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyloder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2 -disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
  auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss folgendem Formelschema durchzuführen:
EMI2.1     
  
EMI3.1     
  
Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:

  :
EMI4.1     

Zu den oben erwähnten, als Zwischenprodukte wertvollen reaktionsfähigen veresterten 5-Hydroxy-thiazolidinverbindungen der Formel
EMI4.2     
 worin Ac für eine Acylgruppe steht X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, und R1 für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und Y für eine reaktionsfähige, durch eine anorganische oder eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe stehen, gelangt man überraschenderweise, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3     
 mit einer anorganischen oder starken organischen Säure oder einem funktionellen Derivat davon behandelt. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.



   Funktionelle Säurederivate sind in erster Linie Säurehalogenide, wie -chloride oder -bromide, z.B. anorganische Säurehalogenide, wie Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid, oder organische Säurehalogenide, wie Oxalylchlorid oder Phosgen; weitere Säurederivate sind z.B.



  Anhydride (worunter auch innere Anhydride, wie Ketene, zu verstehen sind). Die Veresterung der Hydroxyverbindung kann auch mit Hilfe von freien Säuren, besonders organischen Säuren, in Gegenwart von Veresterungsmitteln erfolgen.



   Die Reaktion wird in Ab- oder Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wobei letzteres sich vorzugsweise gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält und/ oder diese zu lösen vermag, in An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Kondensationsmittel sind z.B. solche, welche entstehende Säure zu neutralisieren vermögen, wie Pyridin, wobei flüssige Basen zusätzlich als Lösungsmittel dienen können; weitere Kondensationsmittel, die sich zur Herstellung von reaktionsfähigen Estern eignen, sind z.B. Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid.



   Die im obigen Verfahren verwendeten 2,2-disubstituierten   3-Acyl-5-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäurede-    rivate werden nach den in den Patentschriften Nummern 497450 und 497447 beschriebenen Verfahren hergestellt.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnenoder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden; erhaltene Racemate können z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches eingesetzt werden.



   Acylreste Ac in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino -cephalosporansäure vorkommen, z.B. der Thienylacetyl-, wie 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert. -Butyloxycarbonylrest, oder irgendwelche andere geeignete Acylreste organischer Säuren.  



   Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe der Formel
EMI5.1     
 worin R2 und   R3    für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B.   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Me thylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenyl gruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, ins besondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthyl gruppen, sowie funktionell abgewandelte, wie veresterte
Carboxygruppen, z.B. Carbo-niederalkoxy-, wie Carbo methoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder, wenn zusam mengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4-Butylen- oder 1,5  -Butylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen.

  Die obgenannten
Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder   könnten    z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylgrup pen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen,
Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Halo genalkyl-, wie Trifluormethylgruppen, oder andere ge eignete Gruppen substituiert sein.



   Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe R1 ist insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten
Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen. wie Alkanolen, insbesondere
Niederalkanolen, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, cycloaliphatischen Alkoholen, wie
Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder araliphatischen
Alkoholen, wie Phenylalkanolen, z.B.

  Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-,   Niederalkoxy-    oder
Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten kön nen; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte
Niederalkanole, wie   2,2,2-Trichloräthanol.   



   Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen
R, sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte
Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am
Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls
Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy, Niederalkanoyloxy- oder
Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Tri fluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicyclische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie
Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-,
Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phos phorhaltige Reste, oder durch Acylreste, wie Reste von Carbonsäuren, z.B.

  Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B. Phenylsulfonylreste, mono- oder disubstituiert sein können, sowie Nitrilgruppen oder Azidocarbonylgruppen oder gegebenenfalls am Stickstoff z.B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazinocarbonyl- oder Azocarbonylgruppen.



   Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe wie die Gruppe Y ist eine durch eine anorganische Säure, insbesondere eine starke Mineralsäure, wie eine Halogenwasserstoffsäure,   z.B.    Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Säure, wie eine starke organische Carbonsäure, z.B.   4-Nitrobenzoesäure,    oder eine starke organische Sulfonsäure. z.B. Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, p-Brom-benzolsulfon- oder p- oder m -Nitrobenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.



   Bei der obigen Herstellung der Esterverbindungen    können als Nebenprodukte 9.2-disubstituierte 3-.4cyl-4-      -thiazelin-4-carbonsäuren    oder Derivate davon durch Dehydratisierung entstehen; Dehvdratisierung kann auch   z.B. durch Behandlung einer 9,2-disubstituierten 3-Acyl-      -5,3-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure    oder eines funktionellen Derivates davon mit einem geeigneten Adsorptionsmittel, wie Silicagel, eintreten. Diese Nebenprodukte sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI5.2     
 worin Ac, R, und X die oben gegebene Bedeutung ha ben.

  Diese ungesättigten   Verbindungen    lassen sich wie derum als wertvolle Zwischenprodukte verwenden; so können sie z.B. durch direkte oder indirekte Anlagerung on Wasser oder einer geeigneten Säure. z.B. einer Car    borsäure    oder einer   Halocenwasserstoffsäure,    in die   9,2-    disubstituierten   3 -Aeyl-5-hydroxy-thiazolidin-4-carbon-    säurederivate bzw. O-Ester davon, z.B. in die Verbin dungen der Formel V oder   VT.    übergeführt werden.



   Die   erfindungsremäss    erhaltenen Verbindungen kön nen, wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino  -cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werden: diese   Umwandlune    kann z.B. nach dem in den
Patentschriften (Case Wo 6/a) Nrn. 497 451, 497 456,
497 371. 497 369, 497 457,   49746i),      497379    und   497461    beschriebenen Verfahren erfolgen.

 

   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Eine Lösung von 66   e      L-2,^-Dimethyl-3-tert.-butyl-    oxycarbonyl -   53    - hydroxy - thiazolidin -4-carbonsäureme thylester in 900 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 141,5 ml Äthyl-diisopropylamin versetzt und unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von 150 bis 180 tropfenweise mit 51,7 ml Methan-sulfonylchlorid behandelt.

  Nach 25 Minuten ist die Zugabe beendet: das Reaktionsgemisch enthält den L-2.2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl -   5-    methylsulfonyloxy-thiazolidin - 4 -carbonsäuremethylester der Formel  
EMI6.1     

Beispiel 2
Eine Lösung von 33 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl   oxycarbonyl -      5 -    hydroxy-thiazolidin   - 4 - carbonsäureme-    thylester in 250 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 48 ml Triäthylamin versetzt, auf 150 gekühlt und tropfenweise innert 25 Minuten unter Rühren und Feuchtigkeitsausschuss mit 26   ml    Methansulfonylchlorid behandelt, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 15200 gehalten wird.

  Nach 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur enthält das Reaktionsgemisch den L-2,2-Di   methyl-3 - tert.-butyloxycarbonyl - 5, - methylsulfonyloxy-    thiazolidin-4-carbonsäuremethylester.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,291 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu   tyloxycarbonyl-5,8-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäureme-    thylester in 15 ml Methylenchlorid wird mit 0,536 g 4   -Nitro-benzoylchlorid    und 0,25 ml Pyridin versetzt und das Reaktionsgemisch während 64 Stunden am Rückfluss gekocht und dann mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt. Nach dem Extrahieren mit 20 ml 10%iger wässriger Zitronensäure und zwei Portionen zu 50 ml   1 -n.    wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird die organische Phase mit 50   ml    Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Das erhaltene semikristalline Produkt wird aus Hexan kristallisiert; aus der flüssigen Phase wird der L-2,2-Dimethyl   -3-tert.-butyloxycarbonyl-Sp-(4-nitrobenzoyloxy)-thiazoli-    din-4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI6.2     
 erhalten,   [a]o    = + 1090 + 0,30 (c = 2,89 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,72 ,   5,83,u,      5,92 ,      6,27F,      6.57y,      7,25 ,    7,45 , 8,6 ,   9,2y,      9,88 ,      10,55 ,    11,48   y    und   11,90 ;    Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol)   Xuiax    259   mp      (# = 21500).   



   Beispiel 4
Durch eine Lösung von 0,5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-   -butyloxycarbonyl-Scc-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-    methylester in 20 ml Methylenchlorid wird nach Zugabe von 0,4 ml Triäthylamin während 2 Minuten ein Strom trockenes Phosgen durchgeleitet. Dabei erwärmt sich die Lösung zum Sieden und Triäthylammoniumchlorid fällt aus. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in 50 ml Äther aufgenommen, das unlösliche Salz abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

  Man erhält so den farblosen L-2,2 - Dimethyl   -3-    tert.-butyloxycarbonyl-5ss-chlor- -thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel
EMI6.3     
 dessen Infrarot-Absorptionsspektrum   (in    Methylenchlorid) Banden bei 5,70 , 5,90 ,   7,26 ,      7,40.,      8,35 u    8,63  , 9,35   y,      10,10 i    und 11,67  zeigt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 5
Nach Zugabe von 0,2 ml Triäthylamin zu einer Lösung von 0,07 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl -   5p-    hydroxy -   thiazolidin - 4-    carbonsäureamids in 5 ml Methylenchlorid wird das Gemisch während 2 Minuten mit einem Strom Phosgen behandelt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml heissem Äther extrahiert und man erhält nach dem Filtrieren der Ätherlösung aus dieser einen Rückstand, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird.

  Das   L -2,2- Dimethyl -3-    tert. - butyloxy-carbonyl   - 4 - cyan-5,,3-    -chlor-thiazolodin der Formel
EMI6.4     
 wird mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; das Produkt sublimiert bei 800/ 0,0005 mm Hg und zeigt im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende Banden:   4,53 ,      5,90 i, 7,26 , 7,36 y, 7,50 , 8,70 , Q38 9,38p, 11,78  und 1l,90   
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,358 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu   tyloxycarbonyl-5,p-hydroxy-thiazolidin-4    - carbonsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid wird mit 1,5 ml frisch destilliertem Di-isopropyl-äthyl-amin (grosser Überschuss) und 0,1 ml Methansulfonylchlorid versetzt und in einem geschlossenen Gefäss stehengelassen.

  Nach 72 Stunden wird als Hauptprodukt immer noch Ausgangsmaterial festgestellt; 0,1 ml zusätzliches Methansulfonylchlorid wird zugesetzt und das Gemisch während 23 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der nach dem Eindampfen unter milden Bedingungen erhaltene Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst, zweimal mit eiskalter 10%iger Zitronensäure extrahiert und einmal mit Wasser  gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Verdampfen erhält man ein braunes viskoses öl, das an 23 g 5% Wasser enthaltendem Silicagel chromatographiert wird. Mit einem 98: 2-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den   2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-thiazolin -4- car-    bonsäuremethylester als viskoses   öl.   



   Man erhält den 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbo   nyl - 4 - thiazolin - 4 -    carbonsäuremethylester auch als Hauptprodukt bei der Veresterung des L-2,2-Dimethyl-3   -tert.-butyloxycarbonyl-5,-hydroxy    -thiazolidin-4-carbonsäuremethylester mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines   1:1-Gemisches    von Pyridin und Methylenchlorid oder eines 1: 4-Gemisches von Collidin und Methylenchlorid als Lösungsmittel, und einer wasserfreien Aufarbeitung des Reaktionsgemisches.



   Beispiel 7
Eine Lösung von 0,435 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu   tyloxycarbonyl-53-hydroxy-thiazolidin -4- carbonsäure-2,    2,2-trichloräthylester in 9 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,7 g N,N-Diisopropyl-N-äthylamin und dann mit 0,35 g Methan-sulfonylchlorid in 2 ml Dimethylformamid versetzt.

  Nach 50minütigem Rühren bei Zimmertemperatur enthält das Gemisch den L-2,2-Di   methyl-3-tert,      butyloxycarbonyl-58    - methyl - sulfonyloxy   -thiazolidin - 4 -    carbonsäure   -2,2,2-    trichloräthylester der Formel
EMI7.1     

Beispiel 8
Eine Lösung von 0,418 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu   tyloxycarbonyl-5p-hydroxy-thiazolidin-4-    carbonsäure-diphenylmethylester in 1,6 ml kochendem Dimethylformamid wird mit 0,4 ml N,N-Diisopropyl-N-äthylamin versetzt und dann mit einer Lösung von 0,17 ml Methansulfonsäurechlorid in 0,2 ml Dimethylformamid tropfenweise behandelt.

  Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur enthält das Reaktionsgemisch den L-2,2-Di   methyl 3-    tert. -   butyloxycarbonyl-5p-methyl sulfonyloxy-    -thiazolidin-4-carbonsäure-diphenylmethylester der Formel
EMI7.2     

Beispiel 9
Eine Lösung von 0,582 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-bu   tyloxy-carbonyl-5,+-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäureme-    thylester in 2 ml Dioxan wird mit 0,405 g Triäthylamin, dann mit 3 ml einer   Imolaren    Lösung von Thionylchlorid in Dioxan versetzt; die Temperatur steigt auf   40-45.   



  Nach   2%    Minuten wird die Suspension bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mehrere Male mit total 30 ml Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand bei 600 während etwa 15 Minuten unter Wasserstrahlpumpenvakuum getrocknet. Der so erhaltene L-2,2-Di   methyl -3 -    tert. - butyloxycarbonyl-   5c-chlor-thiazolidin-4-    -carbonsäure-methylester wird ohne weitere Reinigung verwendet; er enthält nur Spuren des entsprechenden   5ss-chloresters.   



   Beispiel 10
5,82 g   L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5J-    -hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 20 ml Dioxan werden mit 5,6 ml Triäthylamin und, nach dem Abkühlen auf 100, mit 30 ml einer   Imolaren    Lösung von Thionylchlorid in Dioxan unter Rühren behandelt.



  Nach 3 Minuten (ein Niederschlag wird gebildet und Schwefeldioxyd entweicht) werden 250 ml Toluol zugegeben, es wird während einer Minute gerührt, filtriert und mit 50 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten   orga-    nischen Lösungen werden auf 100 gekühlt und wiederum filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei   25-300    eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in 150 ml Pentan aufgenommen, unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kann destilliert werden; man gewinnt den leicht gelblichen L-2,2-Dimethyl-3 -tert. - butyloxycarbonyl -   5 - chlor -    thiazolidin -4-carbonsäure-methylester bei   80-850/0,001    mm Hg, der keinen entsprechenden   Sz-Chlorester    enthält. Er kristallisiert u.



  schmilzt bei   35-370;      [a]D"O    = + 1640 + 10 (c = 1,05 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei   5,68 iu,      5,88 u,      7,38 lot,      7,52,    8,35    > ,    8,62   y,    9,22   y,    9,35 u, 10,10    >     und 11,65   p.   



   Beispiel 11
Eine Lösung von 0,409 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl -   Sp - hydroxy -    thiazolidin   -4- carbonsäure-    -2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Dioxan wird mit 0,3 ml Triäthylamin behandelt; die klare Lösung wird auf 100 abgekühlt und mit 1,5 ml einer   Imolaren    Lösung von Thionylchlorid in Dioxan versetzt. Kurz nach Beendigung der Zugabe bildet sich ein Niederschlag und das Gemisch verfärbt sich gelb. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 2 ml eingeengt und mit 25 ml Toluol verdünnt. 

  Nach 2 Minuten wird die Suspension filtriert, der Filterrückstand wird mit Toluol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur eingedampft: das gelbe ölige Produkt wird mit n Hexan extrahiert und die Lösung unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur eingedampft. Das erhaltene klare gelbe öl wird in n-Hexan mit einem Aktivkohlepräparat (Carboraffin) behandelt und der erwünschte L-2,2 - Dimethyl-3 -   tert.-butyloxycarbonyl-5p-      -ehlorthiazolidin - 4-    carbonsäure - 2,2,2 - trichloräthylester der Formel  
EMI8.1     
 wird als farbloses öl erhalten,   1X]D    = + 950 + 10 (c = 1,005 in Chloroform); 

  Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei   5,65 ,      5,72tau,      5,9qu,      8,65 ,    9,2    > ,    9,35   p    und   9,85 l.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von reaktionsfähigen veresterten 5-Hydroxy-thiazolidinverbindungen der Formel EMI8.2 worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet, und R1 für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und Y für eine reaktionsfähige, durch eine anorganische oder eine starke organische Säure veresterte Hydroxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.3 mit einer anorganischen oder starken organischen Säure oder einem funktionellen Derivat davon behandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelle Derivate einer Säure anorganische oder organische Säurehalogenide, Anhydride oder Ketene verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch herstellt, worin Ac den in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel EMI8.4 steht, worin R2 und R3 für aliphatische, aromatische, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine Oxo- oder Thionogruppe stehen, R1 eine veresterte Carboxy-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyloder eine Azocarbonylgruppe bedeutet, und Y eine mit einer starken organischen Carbon- oder Sulfonsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxylgruppe darstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxy-carbonyl-Sp-methyl sulfonyloxy - thiazolidin -4 - carbonsäuremethylester herstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy - carbonyl-5o-(4-ni- trobenzoyloxy)-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester herstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-2,2- Dimethyl-3-tert.-butyloxy-carbonyl-5p-chlor- -thiazolidin-4-carbonsäuremethylester herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L -2,2- Dimethyl - 3-tert.-butyloxy-carbonyl-5,8-me- thyl-sulfonyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichlor- äthylester herstellt.
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