CH497461A - Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-desacetylcephalosporansäureverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-desacetylcephalosporansäureverbindungen

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CH497461A CH1698165A CH1698165A CH497461A CH 497461 A CH497461 A CH 497461A CH 1698165 A CH1698165 A CH 1698165A CH 1698165 A CH1698165 A CH 1698165A CH 497461 A CH497461 A CH 497461A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   7-Amino-desacetykephalosporansäureverbindungen   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Methodikverfahren zur Herstellung von   7-Amino-des a-      cety1cepliaiosporansäureverbindÜngen    das insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fand und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet ist.



   7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel zu:
EMI1.1     
 Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-cephalosporansäure, wie der Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.



   Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller   Arzneimittel    wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer 3,5-unsubstituierten 2,2disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z. B. einer Verbindung der Formel I
EMI1.2     
 auszugehen und die neuartige   Synthese    beispielsweise gemäss folgendem   Formelschema      durchzuftibren:     
EMI2.1     
  
Die Verbindung IX wird wie folgt in die erwünschte   7-Ammo-cephalosporansäure    und deren Derivate übergeführt:
EMI3.1     
   Die als Zwischenprodukt verwendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt:

  :
EMI4.1     

Zu den   7-Amino-desacetyl-cephalosporans äurever-    bindungen der Formel
EMI4.2     
 worin jede der Gruppen   Rt    und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und Ra für ein Wasserstoffatom oder den Rest eines Alkohols stehen, gelangt man überraschenderweise, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.3     
 durch Behandeln mit einem schwach basischen Mittel isomerisiert und die erwünschte 7-Amino-desacetylcephalosporansäure- verbindung der Formel XIVa isoliert. Wenn erwünscht, kann man in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen Substituenten überführen, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennen.



   Acylreste   R2    im Ausgangsmaterial sind in erster Linie solche von organischen Carbonsäuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren jeglicher Art, wie Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, Cycloalkancarbonsäuren, z. B.



  Hexahydrobenzoesäure, Benzoesäure, Phenyl-niederalkancarbonsäuren, z. B. Phenylessigsäure,   P4henylzniederalkancarbonsäuren,    z. B. Zimtsäure, Pyridin-, Thiophen- oder Furancarbonsäuren, sowie Pyridyl-, Thienyl- oder Furyl-niederalkancarbonsäuren, z.   13.      Nicotin-,    Isonicotin-,   Thienylessig,    wie 2-Thienylessig-, oder Furan-, wie 2-Furancarbonsäure, sowie Ameisensäure, Halbester der Kohlensäure, z. B.



  Kohlensäureäthylester, oder Carbaminsäuren, z. B.



  Carbaminsäure. Diese Säuren können gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkylgruppen, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-,   z.B.    Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder   Äthoxygruppen,    oder Halogen-,   z.B.    Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Mercapto- oder verätherte Mercapto-, z. B. Niederalkylmercapto-, wie Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Carboxyl- oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbomethoxyoder Carbäthoxy-, oder Cyanogruppen, oder Sulfonylgruppen, oder andere geeignete Reste als Substituenten enthalten.



   Acylreste   Rt    sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der   7-AminoWceplhalosporansäurc    vorkommen, wie   denThieF    nylacetyl-,   z.B.      2-Thienylacetyl-,    Cyanacetyl-,   Chlor-    äthylcarbamyl-, Phenylacetyl- oder einem, gegebenenfalls geschützte Amino- und/oder Carboxygruppe   auf    weisenden 5-Amino-5-carboxy-valerylrest oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure,   z.B.    der tert.-Butyloxycarbonylrest, oder irgendeinen anderen geeigneten Acylrest, wie einen Benzoyl- oder substituierten Benzoylrest,   z.B.   



     4-Nitro-benzoyl .'     
Reste Ra von Alkoholen sind vor allem solche von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, in erster Linie Alkyl-, wie Niederalkyl-, z. B.



  Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,   n-Butyl-    oder tert.-Butylester, oder Phenyl-niederalkyl-, wie Benzyl- oder Diphenylmethylester.



  Die Alkoholreste dieser Ester sind unsubstituiert, können aber auch z. B.   durch Niederallqrl-,    wie Methyl-, Athyl- oder Isopropylgruppen, oder Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxygruppen, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, oder insbesondere Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, substituiert sein; besonders bevorzugt als substituierte Alkoholreste sind Halogenniederalkyl-, z. B. 2,2,2-Trichloräthylgruppen.



   Die erfindungsgemässe Isomerisierung wird insbesondere durch Behandeln mit einem schwach basischen   Mittel    durchgeführt. Letztere sind   z.B.    organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner tertiäre aromatische Basen, z. B. solche des Anilin-Typs, wie Dimethylanilin oder Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie Triäthylamin,   Diisopropyläthylamin,    N-Methylpiperidin oder Benzyldimethylamin.

  Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N   Methyl-piperidinacetat,    sowie andere analoge Basen verwendet werden.



   Das verfahrensgemässe Verfahren wird vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wobei als Reaktionsmittel verwendete Basen auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, in einer Inertgasatmosphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.



   In einer erhaltenen Verbindung können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. So kann man z. B. Ester von Carbonsäuren mit einem 2,2,2-Trihalogenäthanol, besonders   2,2,2-Trichloräthanol,    in eigenartiger Weise mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen; geeignete Reduktionsmittel sind chemische Reduktionsmittel, wie nascierender Wasserstoff, erhalten z. B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf   wasserstoffabgebende    Mittel, wie Zink, Zinklegierungen,   z.B.    Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, Alkalimetall-, z. B.



  Natrium- oder Kaliumamalgam oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem   Äther    oder von Niederalkanolen, ferner Alkalimetallen,   z.B.    Lithium, Natrium oder Kalium, oder   Erdalkalimetallen,      z.B.   



  Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Niederalkanols. Ferner können   2,2,2-Trihalogenäthyl-,    insbesondere ein   2,2, 2-Trichloräthylester    durch Behandeln mit reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-Verbindungen, z. B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder   Äther,    z. B.



  Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Athylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden.



   Eine mit einer Diphenylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, freigesetzt werden.



   In einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre Derivate umgewandelt werden,   z.B.    in ihre Salze, wie   z.B.    Alkali- oder Erdalkalimetall-, sowie Ammoniumsalze, oder durch Behandeln mit komplexbildenden Metallsalzen,   z.B.    in Kupfer-, Eisen-, Magnesium-, Zink- oder Bleisalze. Freie Carboxygruppen können z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder Phenyldiazo-niederalkan, wie Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z. B. einem Alkohol, sowie einem Phenol oder einer N-Hydroxy-stickstoffverbindung, z.

  B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids,   z.B.    Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes oder Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden.



   Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden,   z.B.   



  veresterte Gruppen durch Umesterung, wie Behandeln mit einer Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, in eine andere veresterte Gruppe. Ferner können aktivierte Ester, wie   z.B.   



  Ester mit   N-Hydroxystickstoffverbindungen,    oder mit Halogenameisensäureester gebildete Anhydride durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen, ebenfalls in andere Ester übergeführt werden.

 

   Eine veresterte Acyloxygruppe kann z. B. mit basischen Mitteln oder enzymatisch gespalten werden; eine freie Hydroxygruppe kann durch Behandeln mit Säuren oder deren Derivaten, wie deren Halogeniden, z. B.



  Chloriden, oder Anhydriden, worunter auch innere Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d. h. Isocyanate oder Isothiocyanate, zu verstehen sind, wenn notwendig, in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, acyliert werden.



   In erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe kann diese nach an sich bekannten Verfahren substituiert,   z.B.    durch Behandeln mit Säuren oder   Säurederivaten von Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Halogeniden,   z.B.    Chloriden oder Anhydriden inkl.



  Ketenen, Isocyanaten oder Isothiocyanaten, acyliert werden. N-acylierte Aminogruppen können z. B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid, gefolgt von einem Alkohol, wie Methanol, und Spalten des   Irninoäthers,    freigesetzt werden.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden,   z.B.    durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden; erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen, in die Antipoden getrennt werden.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z. B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangs stoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden nach dem in der   Anmeldung    G. Nr.



  497 379 (Case Wo 13) beschriebenen Verfahren hergestellt.



   In den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind Acylreste   Rl    oder   Ro,    in erster Linie die oben erwähnten Reste von organischen Carbonsäuren, wobei funktionelle Gruppen in solchen Resten, wie im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest,   z.B.    durch Veresterung und/oder Acylierung geschützt sein können. Acylreste   R5    und R2 sind in erster Linie diejenigen von wirksamen 0- und N-Acylderivaten von 7-Aminocephalosporansäuren, wobei O-Acylgruppen in erster Linie Niederalkanoyl-, insbesondere Acetylgruppen, und N-Acylgruppen in erster Linie Thienylacetyl-, z. B.



  2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl-, Phenylacetyl- oder 5-Amino-5-carboxyvalerylreste sind, wobei funktionelle Substituenten, wie Aminound/oder Carboxylgruppen, gegebenenfalls geschützt sein können.



     Aikoholreste Ra    sind   voziigsweise    aliphatische oder   araliphatische    Reste und in erster Linie die oben er   wähaten      Niedbralkyl-    oder substituierten   Mederalkyl-,    besonders   Halogen-niederalkyl    sowie Phenyl-niederalkylgruppen.



   Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können als Heilmittel, insbesondere mit antibakteriellen Eigenschaften, oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden. Besonders wertvoll als neue Zwischenprodukte sind Ester der 7-Aminocephalosporansäure und ihren 0- und/oder N-Acylderivaten mit Halogenniederalkanolen, insbesondere   2,2,2-Trichloräthanol.   



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine frisch bereitete Lösung von 0,021 g    7-(2-Thienylacetylamino) isocephalosporansäure-methylester    in 2 ml Pyridin wird während 7 Tagen bei 200 stehen gelassen; die Reaktion wird durch periodische Messungen der optischen Drehung verfolgt. Nach mehrmaligem Abdampfen der Lösung mit Toluol unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 3 g Silicagel   chromatographiert,    wobei man 2,5 ml-Fraktionen eines 6:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester (Totalvolumen: 52,5 ml) und eines   4:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester (Totalvolumen: 25 ml) entnimmt.

  Fraktionen 9-13 ergeben den reinen 7-(2-Thienylacetylamino)   cephalosporan sällrewmelLylester    der Formel
EMI6.1     
 der nach Kristallisieren aus Methanol bei   185-185,5"    schmilzt;   taJ20    = +300   1      1"    (c = 1,063 in   Chlors    form); Infrarot-Absorptionsbanden   (Methyienchtorid)    bei   2,95 i±, 5,60,, 5,77 , 5,93 und 6,68y, während    man aus Fraktionen 1418 nichtisomerisiertes Ausgangsmaterial isoliert.



   Die obige Isomerisierung des 7-(2-Thienylacetylamino)   isocephalosporansäure-methylesters    kann auch in kochendem Pyridin oder durch Behandeln mit Triäthylamin in Benzol oder Acetonitril bei   20       durchgeführt    werden.



   Das Reaktionsprodukt kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 0,202 g   7 < 2-Thienylacetylamino)-      oephalosporansäure    in 3   ml    Methanol wird mit einem   Überschuss einer ätherischen Diazomethanlösung behandelt, wobei nach kräftiger Gasentwicklung ein farbloser kristalliner Niederschlag ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und man erhält den reinen 7-(2-Thienylacetylamino)   cephalosporansäure-methylester, F.185-185,5C.   



   Beispiel 2
Eine Lösung von 0,033 g 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure2,2,2-trichloräthylester in   1,5 mol    Methanol wird mit 0,027g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das eingedampfte Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der viskose Rückstand erweist sich auf Grund der Infrarot- und Kernresonanzspektren sowie Dünnschichtchromatographie als ein 6,5:1-Gemisch von   7-(2-Thienylacetylaminof    isocephalosporansäure-methylester und   7-(2-Thienylacetylamino)    cephalosporansäure-methylester.



  Das Gemisch kann durch Chromatographie nach dem im Beispiel   1.    beschriebenen Verfahren in die beiden Verbindungen getrennt werden.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,0446 g 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure2,2,2-trichloräthylester in 7 ml Pyridin wird 3 Tage stehen gelassen (konstante optische Drehung [a]D = 2490   +    10) und dann mehrmals bei jeweiliger Zugabe von Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Auf Grund der Dünnschichtchromatographie und Kernresonanzspektren erweist sich das erhaltene Produkt als ein Gemisch des 7-(2-Thienylacetylamino)cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI7.1     
 und des 7-(2-Thienylacetylamino)   isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylesters.   



  Das Gemisch wird durch Chromatographie an 3,5 g gereinigtem Silicagel aufgetrennt, wobei man mit 70 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 20 ml eines 3:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und Fraktionen zu 5 ml abtrennt. Der erwünschte 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure2,2,2-trichloräthylester wird aus Fraktionen 5-9 gewonnen und schmilzt nach zweimaligem Kristallisieren aus wenig Benzol bei   12e1230;      [a]D20    =   +140+20    (c = 0,95 in   Chlors,      form);

  ;    Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei   2,95etc,      5,60 lt      5,77,a,    5,93   lt    und   6,70 lt    Die nachfolgenden Fraktionen enthalten Gemische der beiden Produkte und reinen 7-(2-Thienylacetylamino)   isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester.   



   Der erwünschte 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure2,2,2-trichloräthylester kann auch wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 1,94 g   7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure    in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt; nach 5 Minuten beginnt ein farbloser kristalliner Niederschlag auszufallen. Nach   lt/2tündigem    Rühren bei Zimmertemperatur   werden    15 ml 2,2,2-Trichlor äthanol zugesetzt und die Lösung während 70 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter   Ölpum-    penvakuum eingedampft.

  Der Rückstand wird an 100 g Silicagel chromatographiert und mit 1460 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 550 ml eines 3:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, wobei 100 ml-Fraktionen abgetrennt werden. Fraktionen 7-13 enthalten den 7-(2-Thienylacetylamino)   cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester,    der nach zweimaliger Kristallisation aus wenig Benzol bei   120-123     schmilzt.

 

   Beispiel 4
Eine frisch bereitete Lösung von 0,01185 g 7-(2-Thienylacetylamino)   isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester    in 20 ml, über Bariumoxyd destilliertem y-Picolin wird während 2 Tagen bei 200 stehen gelassen und mehrmals bei jeweiliger Zugabe von Toluol unter vermindertem Druck abgedampft. Auf Grund der Dünnschichtchromatographie und Kernresonanzspektroskopie erweist sich das erhaltene Produkt als ein Gemisch von 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure2,2,2-trichloräthylester und Ausgangsmaterial, welches nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren getrennt wird.  



   Beispiel 5
Eine Lösung von 0,012 g 7-(2-Thienylacetylamino) -isocephalo   sporansäure-2,2,2-trichloräthylester    in 1 mi Pyridin wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend mehrmals bei Zugabe von Toluol eingedampft. Der Rückstand erweist sich auf Grund der Dünnschichtchromatographie und Kernresonanzspektroskopie als ein Gemisch des 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure- 2,2,2-trichloräthylesters und des Ausgangsmaterials, das nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren getrennt wird.



   Beispiel 6
Eine Lösung von 0,1 g 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure- 2,2,2-trichloräthylester in 1,8 ml 90   obiger    wässriger Essigsäure wird portio   nenweise    innert 30 Minuten mit 0,4 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zentrifugiert. Die klare Lösung wird mehrmals bei jeweiliger Zugabe von Toluol eingedampft, der Rückstand mit 5 ml Wasser und 25 ml Toluol geschüttelt und tropfenweise mit 2-n.



  Salzsäure versetzt, bis die wässrige Phase einen pH von etwa 2 erreicht hat. Nach dreimaligem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen wird die organische Lösung eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält so die 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure der Formel
EMI8.1     
 die bei   16() 160,5       schmilzt;      Infrarot-Absorptiostan-    den (Kaliumbromid) bei   3,10 ,m,      5,65 lt    5,75  , 6,05   und 6,55  ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol)   #max    239   mlt    (e = 13 600) und 262 m    (e    = 7750);   [aJ20    = +500 (c = 1,03   inAcetonitril).   



   Beispiel 7
Eine frisch bereitete Lösung von 0,2 g   7- [5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)    5-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonylamino)valerylamino]-isocephalosporansäure- 2,2,2-trichloräthylester in 3 ml Pyridin wird während 4 Tagen bei   20     stehen gelassen. Nach mehrmaligem Abdampfen der Lösung mit je 3 ml Toluol unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 60 g gereinigtem Silicagel chromatographiert, wobei mit 600 ml eines 4:1-Gemisches und 100 ml eines   3:1-Gemisches    von Benzol und   Essigsäu-    reäthylester eluiert wird, und Fraktionen zu je 30 ml entnommen werden.

  Fraktionen 12-14 ergeben den reinen   7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-    5-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonylamino)   valerylamino]-cephalosporansäurv    2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI8.2     
 der nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei 157-159  schmilzt;   [a]D20    = +400 (c = 0,76 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid bei   2,95 lt      5,63 lt      5,76 ,u,    5,95  , 6,1   lt    und 6,7   ;    Ultraviolett-Absorptionsbande (in Äthanol)   266 266 m  ( = 8600). Aus den Fraktionen 17-23    erhält man das Ausgangsmaterial, welches nach Umkristailisieren aus absolutem Äthanol bei   111-114     schmilzt.



   Beispiel 8
Eine Lösung von 0,3 g   7-[5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5 (2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)- valerylamino] -cephalosporansäure-    2,2,2-trichloräthylester in 7,2 ml 90 %iger Essigsäure wird portionenweise mit 1,8 g Zinkstaub versetzt und während 2 Stunden bei   Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Zentrifugieren wird die überstehende klare Lösung eingedampft, der Rückstand in 0,5 ml Wasser gelöst und durch eine Säule von 2g eines Ionenaustauschers   (Amberlite    IR 45; Acetatform) filtriert. Man wäscht mit 20 ml Wasser nach und lässt das Filtrat durch eine Säule von 5 g eines weiteren Ionenaustauscherpräparats (Dowex 50   X12)    fliessen und dampft unter vermindertem Druck ein.

  Aus dem Rohprodukt erhält man das   Cephalospo-    rin C der Formel
EMI9.1     
 welches sich nach Umkristallisieren aus Wasser und Aceton bei   173-175     zersetzt; Infrarot-Absorptionsbanden (in Paraffinöl) bei   2,94 sol,      3,06 lt'      5,77 lt    6,05   ,u,    6,29   ,u,    6,57   ,u,      7,17 lot,    7,36   lot und      7,61 lt    und in an sich bekannter Weise über das Bariumsalz isoliert und gereinigt werden kann.



   Das Produkt ist in den papierchromatographischen Systemen n-Butanol:Essigsäure:Wasser (5:1:4), n-Pro   panol:Essigsäureäthylester:Wasser    (7:1:2) und n-Propanol:Wasser (7:1) mit dem fermentativ erhaltenen Cephalosporin C identisch.



   Die obige Reduktion des   7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-    (2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)   valerylamino] -cephalosporansäure-    2,2,2-trichloräthylesters mit Zink in   900/obiger    Essigsäure kann vorteilhafterweise auch bei   0     durchgeführt werden.



   Beispiel 9
2,2,2-Trichloräthylester-derivate von Cephalosporin C, die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlich sind, eignen sich vorzüglich als Zwischenprodukte zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure und deren spaltbaren Estern, insbesondere 2,2,2-Trichlor äthyl- oder Diphenylmethylestern. So lässt sich   z.B.   



  ein zur Abspaltung eines veresterten 5-Amino-5-carboxy-valerylrestes besonders geeigneter Diester des Cephalosporins C, insbesondere der Bis-diphenylmethylester, in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit erhalten, wenn man in der   7-[D-5-Carboxy-5-(2,2,2-trichloräthyloxy-    carbonylamino)-valerylamino] -cephalosporansäure (erhalten durch Behandeln des Natriumsalzes von Cephalosporin C mit   Chlorameisensäure-2,2,2-trichlor-    äthylester) mit einem Veresterungsmittel, insbesondere mit Diphenyldiazomethan, die beiden Carboxylgruppen nach an sich bekannten Methoden verestert und im erhaltenen   7-[D-5-Carboxy-5-(2,2,2-trichloräthyloxy-    carbonylamino)-valerylamino] -cephalosporansäure-diester, insbesondere dem Diphenylmethyl-diester,

   die   2,2,2-TricKoräthyloxycarbonylaminogrupee    durch   Re-    duktion, wie oben beschrieben,   z.B.    durch   Bchan-    deln mit Zinkstaub in Gegenwart von 90   Obiger    Essigsäure, in die Aminogruppe überführt. Die Spaltung des erhaltenen Cephalosporin C-diesters zum 7-Aminocephalosporansäureester, wie -diphenylmethylester, kann   z.B.    in inerten Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, vor allem chlorierten niederen Alkanen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, ferner z. B. Benzol, Nitromethan oder Dioxan erfolgen, wobei der Diester vorzugsweise in grosser Verdünnung (ca.   0,2-1 0/)    vorliegt.

  Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von Säure oder Säure und Base als Katalysator durchgeführt.



   Ferner kann auch der Cephalosporin C-bis2,2,2-trichloräthylester durch Behandeln mit einem in   erten      Lösungsmittel    in der obgenannten Weise zum    7-Amino-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester    gespalten werden und stellt deshalb ebenfalls ein ausgezeichnetes Zwischenprodukt zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure dar. Man erhält diesen Diester in einfacher Weise durch Behandeln des   7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5- (tert.-butyloxycarbonylamino)-valerylamino]    cephalosporansäure-2,2,2-trichlor äthylesters, den man z.

  B. durch Veresterung der beiden Carboxylgruppen der 7-(D-5-Carboxy-5-tert. -butyloxycarbonylamino-valeryl-amino)-cephalosporansäure mit   2,2,2-Trichloräthanol    in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bildet, mit einem sauren Mittel, z. B. mit Trifluoressigsäure.



   In den nach dem Abspalten des veresterten 5-Carboxy-5-amino-valerylrestes erhaltenen   7-Amin    cephalosporansäureestern kann die veresterte Carboxylgruppe in freie Carboxylgruppen übergeführt werden, ein Diphenylmethylester   z.B.    durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Anisol, oder ein 2,2,2-Trichloräthylester durch Reduktion, wie nach den oben erwähnten Methoden, z. B. durch Behandeln mit Zinkstaub in Gegenwart von wässriger Essigsäure.

 

   Die obigen Verfahren sind im folgenden Beispiel näher beschrieben:
Eine Lösung von 4,25 g des Natriumsalzes von Cephalosporin C und 2,1 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser wird unter Rühren innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 4 ml Aceton versetzt und anschliessend bei   20O    während 2 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit etwa 30 ml   Wasser entfernt man das Aceton unter vermindertem Druck; die wässrige Phase wird dreimal mit Essigsäure äthylester ausgewaschen, mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert.

  Die über Natriumsulfat getrocknete organische Lösung wird eingedampft und man erhält 7-   [D-5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylarnino)-      5-carboxy-valerylamino] -cephalosporansäure    der Formel
EMI10.1     

Eine Lösung von 4 g   7-[D-5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino) 5-carboxy-valerylamino] -cephalosporansäure    in 40 ml eines 8:2-Gemisches von Dioxan und Methanol wird unter Rühren bei   20     mit einer filtrierten Lösung von 3,5 g Diphenyl-diazomethan in 25 ml Petroläther versetzt. Nach einer Stunde Stehen bei   20     dampft man unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird mehrmals mit je 50 ml von 1:1-Gemischen von Petroläther und Äther digeriert und dann in Essigsäureäthylester gelöst.

  Die organische Lösung wird mit 10   0/obiger    Phosphorsäure und 10   O/oiger    Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und man erhält so den   7- [D-5-(Carbo-diphenylmethoxy)-5-    (2,2,2-trichloräthyloxycarbonylamino)   valerylamino] -cephalosporansäure-    diphenylmethylester der Formel
EMI10.2     
   [ D20    =   +240-r1O    (c = 1 in Chloroform), der ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.



   Ein Gemisch von 4 g   7-[D-5-(Carbo-diphenylmethoxy)-5-(2,2,2-      trichloräthyloxycarbonylamino)-valerylamino]    cephalosporansäure-diphenylmethylester in 40 ml 90   0/obiger    Essigsäure wird unter Rühren portionenweise mit insgesamt 25 g Zinkstaub versetzt, während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäure äthylester extrahiert.

  Die vereinigten organischen Extrakte werden   mit    kalter   Natriumhydrogencarbonatlö-    sung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhält den Cephalosporin C-bis-diphenylmethylester der Formel
EMI10.3     
  welcher wie folgt zur 7-Amino-cephalosporansäure gespalten werden kann:
12,6 g Cephalosporin C-bis-diphenylmethylester werden in 2000 ml abs. Methylenchlorid gelöst, mit 2   ml    2-n. wässriger Essigsäure versetzt und 8 Tage bei 220 im Dunkeln stehen gelassen. Man   dampft    unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in einem Gemisch von 5 Teilen Toluoyl, 2 Teilen Essigsäureäthylester, 3 Teilen Alkohol und 3 Teilen 2-n.



  wässriger Salzsäure auf. Nach vollständiger Lösung bei kräftigem Schütteln werden die Phasen getrennt und die Unterphase mit zwei weiteren Oberphasen (5 Teile Toluol und 2 Teile Essigsäureäthylester) ausgeschüttelt. Die 3 Oberphasen werden noch 4 mal mit einem 1:1-Gemisch von   Äthanol    und 2-n. Salzsäure nachextrahiert. Die produkthaltigen Unterphasen werden vereinigt, mit   50 0/obiger    wässriger Trikaliumphosphatlösung auf pH 6 gestellt und unter vermindertem Druck vom Äthanol befreit. Hierauf stellt man mit der Trikaliumphosphatlösung auf pH 8,0 und extrahiert 3 mal mit Essigsäureäthylester.

  Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt gibt beim Eindampfen den 7-Amino-cephalosporansäurebenzhydrylester, der aus   Ather    in zu Drusen vereinigten Nadeln kristallisiert; F.   122-124 ;    er zeigt im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System n-Butanol-Eisessig (10:1) gesättigt mit Wasser einen   Rf-Wert    von 0,64 (schmutziggelber Fleck mit   Ninhydrin-Collidin)t.   



   Zur   Überführung    des Esters in die freie 7-Aminocephalosporansäure löst man 6,8 g = 1 Teil Ester in 1 Teil Anisol und versetzt mit 5 Teilen Trifluoressigsäure Man dampft anschliessend sofort bei 0,2 mm Hg innerhalb 20 Minuten ein, nimmt in 30 ml Essigsäure äthylester auf und giesst die Lösung gleichzeitig mit ca.



  13 ml 50   O;oiger    wässriger Trikaliumphosphatlösung unter Rühren auf 20 ml 3   Oblige    wässrige Dikaliumhydrogenphosphatlösung. Die beiden Zuflüsse sind dabei so bemessen, dass das pH zwischen 6-8 gehalten wird und am Ende auf 7 stehen bleibt. Die abgetrennte wässrige Phase wird noch 2 mal mit je 10 ml Essigsäureäthylester und die 3 organischen Phasen werden 2 mal mit je 5 ml 3   Oioiger    wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Man verwirft die organischen Phasen, vereinigt die wässrigen und stellt mit ca.



  4 ml konz. Salzsäure auf pH 3,5. Das nach 15 Stunden Stehen bei   0     abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so die reine   7-Amino-cephalosporansäure.   



   In ähnlicher Weise kann man zur 7-Amino-cephalosporansäure und deren 2,2,2-Trichloräthylester gelangen, wenn man, ausgehend von 7-(D-5-Carboxy-5-tert.-butyloxycarbo   nylamino-valerylamino)-cephalosporansäure,    diese durch Verestern mit   2,2,2-Trichloräthanol    in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in den 7-[D-5-tert.-Butyloxycarbonylamino   5-(carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-valerylamino] -    cephalosporansäure-2, 2,2trichloräthylester überführt, in diesem die tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure spaltet und den erhaltenen Cephalosporin C-bis-2,2,2-trichlor äthylester in Methylenchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure in den 7-Aminocephalo   sporansäure-2,2,2-trichloräthylester    überführt;

   die 7-Amino-cephalosporansäure erhält man aus letzterem durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90    /0iger    Essigsäure.



   Den in der obigen Variante verwendeten Ausgangsstoff erhält man z. B. wie folgt:
Eine Lösung von 9,43 g Cephalosporin C in 250 ml 1-n. wässriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 3,62 ml tert.-Butyloxycarbonylazid, gelöst in 150 ml Dioxan, versetzt und 5 Stunden bei 400 gerührt. Die anschliessend im Vakuum bei 0,5 mm Hg und   30     auf ca.   150ml    eingeengte Lösung verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mehrere Male mit Essigsäureäthylester. Die mit I(ochsalz gesättigte, wässrige Phase wird darauf bei pH 2,0 in der Kälte erschöpfend mit Essigsäureäthylester ausgezogen.

  Trocknen des mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen Extraktes über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum gibt amorphes, farbloses N-tert.-Butyloxycarbonyl-cephalosporin C;   Rf-Wert    im Papierchromatogramm im System n-Butanol-Essigsäure (10:1), gesättigt mit Wasser: 0,80; im System Wasser-gesättigtes n-Butanol und 1   O/o    Eisessig: 0,51.



   Beispiel 10
Eine Lösung von 3,45 g 7-   [D-5-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-amino) -    5-carboxy-valeryl-amino] -cephalosporansäure in einem Gemisch von 15 ml 2,2,2-Trichloräthanol, 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und 1,5 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser tropfenweise mit einer Lösung von 2,55 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Ein Niederschlag beginnt sofort auszufallen; das Gemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter   Ölpumpen-Vakuum    zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand wird mit drei Portionen zu je 15 ml Benzol trituriert und der Benzolunlösliche   N,N'-Dicyclohexylharnstoff,    F.   2100,    wird abfiltriert und die klare Benzollösung mit Hilfe einer   Öldiffusions-Vakuumpumpe    zur Trockne eingedampft.



  Der viskose Rückstand wird in 50 ml eines   4:1-Gemi-    sches Benzol und Essigsäureäthylester an einer Kolonne von 500 g Silicagel (Säure-gewaschen; die Kolonne wird in einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester hergestellt) chromatographiert.



  Die Kolonne wird mit 6300 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, gefolgt von 900 ml eines 3:1-Gemisches Benzol und Essigsäure äthylester eluiert, wobei man Fraktionen zu 300 ml entnimmt.

 

   Die vereinigten Fraktionen 11-15 werden eingedampft; sie enthalten ausser dem   7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)    -5    (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)- valerylamino] -cephalosporansaure-    2,2,2-trichloräthylester eine kleine Menge N,N'-Dicyclohexylharnstoff. Der Rückstand wird an 60 g Silicagel (Säure-gewaschen) chromatographiert, wobei man mit 3:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und 50 ml Fraktionen entnimmt. Fraktionen 4-7 ergeben den   7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-    (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)valeryl-amino] -cephalosporansäure-2,2,2trichloräthylester als ein viskoses Öl, welches aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert und nach 3 Umkristallisationen aus dem  gleichen. Lösungsmittel bei   157-159     schmilzt.

  Das Produkt kristallisiert in grossen Kristallen aus 1 ml absolutem Äthanol beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur während   20 Stunden,      F. 157-159     nach Trocknen bei   60 /0,01    mm Hg während 20 Stunden.



   Die kombinierten Fraktionen 17-24, enthaltend ausser etwas N,N'-Dicyclohexylharnstoff den 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5   (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-valeryl- amino]-isocephalos poransäure-2,2,2-    trichloräthylester, werden eingedampft. Die nach dem Filtrieren erhaltene Lösung des Rückstandes in 10 ml eines 3:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird an 100 g Silicagel (Säure-gewaschen; die Kolonne wird in einem 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester hergestellt) chromatographiert, wobei man Fraktionen zu 150 ml entnimmt.

  Nach dem Eindampfen ergeben Fraktionen 3-5 den   7-[ > 5-(Carbo¯2,2,2 trichloräthoxy)-5- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino) valeryl-amino]-isocephalosporansäure-    2,2,2-trichloräthylester als viskoses   Öl,    welches aus 1 ml absolutem Äthanol nach 16-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur kristallisiert und nach zweimaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel bei   111-114     schmilzt; ein nochmals aus absolutem   Athanol    umkristallisiertes und bei   60 /0,01    mm Hg während 20 Stunden getrocknetes Produkt schmilzt ebenfalls bei   111-114 .   



   Beispiel 11
Eine Lösung von 0,2 g 7- [D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5   (2,2, 2-trichloräthoxycarl:onylarno)    valeryl-amino]-isocephalosporansäure2,2,2-trichloräthylester in 3 ml trockenem Pyridin wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und   dann    nach Zugabe von je 3 ml Toluol 3 mal unter vermindertem Druck vorsichtig eingedampft. Der Rückstand wird an 60 g Silicagel (Säure-gewaschen) chromatographiert, wobei man mit 600 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und dann mit 100 ml eines 3:1-Gemisches von Benzol und   Essbigsäureäthyl-    ester eluiert und Fraktionen zu 30 ml entnimmt.

 

   Fraktionen 12-14 ergeben den reinen, aber viskosen   7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5- (2,22-trichloräthoxyearbonyl-amino)-    valeryl-amino]-cephalosporansäure2,2,2-trichloräthylester, der nach Kristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei   157-159     schmilzt. Aus Fraktionen 17-23 wird der reine viskose   7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)- 5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)- valeryl-amino] -    2,2,2-trichloräthylester erhalten, der nach Kristallisieren aus   Äthanol    bei   111-114     schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-desacetyl-cephalosporansäureverbindungen der Formel EMI12.1 worin jede der Gruppen Rt und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und Ra für ein Wasserstoffatom oder den Rest eines Alkohols stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI12.2 durch Behandeln mit einem schwach basischen Mittel isomerisiert und die erwünschte 7-Amincdesacetyl-cephalosporansäure- verbindung der Formel XIVa isoliert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial die Gruppe -COORa einen Ester darstellt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man organische stickstoffhaltige Basen verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Basen des Pyridin-Typs verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Basen des Anilin-Typs verwendet.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Salzen von schwachen bis mittelstarken Basen mit schwachen Säuren isomerisiert.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XIVa gemäss Patentanspruch herstellt, worin Rt Wasserstoff, den in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder den Rest einer aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Säure, Ameisensäure, eines Halbesters der Kohlensäure oder einer Carbaminsäure bedeutet und Ra für ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XIVa gemäss Patentanspruch herstellt, worin Rt ein Wasserstoffatom, einen Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl-, Phenylacetyloder einen gegebenenfalls geschützte Amino- und/oder Carboxylgruppen enthaltenden 5-Amino-5-carboxyvalerylrest, den Rest eines Halbesters der Kohlensäure oder den 4-Nitro-benzoylrest bedeutet, R2 für ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Niederalkancarbonsäure steht und Ra ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, einen Halogen-niederalkyl- oder einen Phenylniederalkylrest darstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalospo- ransäure-methylester herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalospo ransäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.
    13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienylacetylamino)cephalosporansäure herstellt.
    14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 7- [D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)5-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonylamino) valerylamino]-cephalosporansäure-2,2,2- trichloräthylester herstellt.
    15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Cephalosporin C herstellt.
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US573886A US3468933A (en) 1965-09-10 1966-08-22 Hydroxymethane carboxylic acid esters and process for their manufacture
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US573865A US3481948A (en) 1965-09-10 1966-08-22 2,2 - disubstituted - 3 - acyl - 5alpha - azidothiazolidine-4-carboxylic acids and derivatives
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SU1100364A SU485599A3 (ru) 1965-09-10 1966-08-27 Способ получени 4,4-дизамещенных 3-ацил-2-кетоацетидино/3,2- /тиазолидиновых соединений
GB2438968A GB1155028A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Reactive Esters of Hydroxy-Thiazolidine Compounds and process for their manufacture
GB38569/66A GB1155016A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Process for the Temporary Protection of Carboxyl Groups
GB3865466A GB1155024A (en) 1965-09-10 1966-08-30 7-Amino-Desacetyl-Isocephalosporanic Acid Compounds and process for their manufacture
FR74552A FR1503612A (fr) 1965-09-10 1966-08-30 Procédé de préparation de composés azétidiniques
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GB2467568A GB1155030A (en) 1965-09-10 1966-08-30 7-Amino-Desacetyl-Cephalosporanic Acid Compounds and process for their manufacture
GB2438666A GB1155025A (en) 1965-09-10 1966-08-30 Hydroxy-Thiazolidine Compounds and process for their manufacture
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