CH498821A - Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- und 17a-Halogenalkinylgruppen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- und 17a-Halogenalkinylgruppen

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CH498821A
CH498821A CH1742168A CH1742168A CH498821A CH 498821 A CH498821 A CH 498821A CH 1742168 A CH1742168 A CH 1742168A CH 1742168 A CH1742168 A CH 1742168A CH 498821 A CH498821 A CH 498821A
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Smith Herchel
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- und 17a-Halogenalkinylgruppen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von Steroidketonderivaten mit 17- und     17a-Halogenal-          kinylgruppen,    der Formel I  
EMI0001.0002     
    worin jedes R entweder Wasserstoff oder eine Alkyl  gruppe; R1 eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlen  stoffatomen;

   R2 eine zu Rl in trans-Stellung stehende  Halogenalk-l-inylgruppe; 0R3 eine Hydroxyl-,     Äther-          oder    Acyloxygruppe; und Q die Methylen- oder Äthylen  gruppe bedeuten, wobei die Substituenten an den Ter  tiärkohlenstoffatomen im Ring C in der     trans-anti-trans-          Stellung    stehen und der Ring A eine in der 5-Stellung  endende Doppelbindung aufweist.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Ketosteroid  der Formel II  
EMI0001.0007     
    an der Carbonylgruppe reduziert.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der  Formel I können zur Herstellung der entsprechenden  3-Acyloxy-Verbindungen verwendet werden, indem man  sie durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel     acy-          liert,    z. B. acetyliert.  



  Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II  ist in der belgischen Patentschrift Nr. 651797 be  schrieben.  



  Die in der vorliegenden Beschreibung in weitem Sinn  verwendete Bezeichnung  Alkylgruppe  umfasst sowohl  substituierte als auch nicht substituierte Alkylgruppen.  So kann eine Alkylgruppe eine direkte oder eine ver  zweigte Kettengruppe mit oder ohne Substituent darstel  len; sie schliesst eine substituierte Alkylgruppe mit der  aliphatischen Eigenschaft einer Alkylgruppe ein. Ist eine  R-Gruppe eine Alkylgruppe, hat sie vorzugsweise weni  ger als 6 Kohlenstoffatome: sie kann z. B. die     Methyl-          oder    Äthylgruppe sein.  



  R1 ist vorzugsweise eine nicht substituierte Alkyl  gruppe und hat vorzugsweise auch nicht mehr als 6 Koh  lenstoffatome. R1 kann z. B. eine Äthyl-, n-Propyl- oder  n-Butylgruppe sein. R2 ist eine Halogenalkinylgruppe,      wobei ihre Acetylenbindung am Kohlenstoffatom dem  Steroidring D am nächsten ist:     R2    enthält vorzugsweise  weniger als 6 Kohlenstoffatome. Die     Halogenalkinyl-          gruppen    umfassen z. B. Chloräthinyl-(CIC-C-),     Brom-          äthinyl-,    Fluoräthinyl- und     Trifluormethyläthinylgrup-          pen.    0R3 kann Hydroxyl, eine Äthergruppe, z. B. eine  2-Tetrahydropyranylgruppe, eine Alkoxygruppe oder  eine Acyloxygruppe, z.

   B. eine Acetyloxy- oder     n-Hep-          tanoyloxygruppe    sein und weist vorzugsweise weniger  als 20 Kohlenstoffatome auf.  



  Besonders wertvoll sind jene Verbindungen, bei wel  chen jedes R Wasserstoff oder nur eine R-Gruppe im  Molekül eine Alkylgruppe und zwar die Methylgruppe  ist, und jene, bei welchen R1- die Äthylgruppe, R2 eine  Chloräthinylgruppe, 0R3 Hydroxyl ist oder die aus ihnen  hergestellten Verbindungen, in denen sich in 3-Stellung  eine Acetyloxygruppe befindet.  



  Man kann ein Steroid der Formel I, worin 0R3  eine Hydroxygruppe ist, in der 17- oder 17a-Stellung  veräthern, um eine Steroid zu ergeben, worin 0R3  eine Äthergruppe ist. So kann man z. B. durch Umset  zung mit 2,3-Dihydropyran einen     Tetrahydropyranyl-          äther    erhalten.  



  Die Reduktion eines Steroidketons der Formel II zu  einem Steroidalkohol der Struktur I kann durch Verwen  dung eines Reagens     durchgeführt    werden, das zur Re  duktion einer Carbonylgruppe, wie z. B.     Natriumborhy-          drid    od. Lithiumaluminiumtri-tert.butoxydhydrid, geeig  net ist.

   Das Produkt dieser Reduktion kann dann in der  3-Stellung acyliert werden, unter Anwendung geeigneter  Methoden zur Veresterung einer sekundären     Carbinol-          gruppe.    Zur Vermeidung der Dehydrierung der     17-Car-          binolgruppe    soll die Veresterung der eine tertiäre     Carbi-          nolgruppe    enthaltenden Verbindungen unter schonenden  Bedingungen durchgeführt werden.  



  Bei den obigen Formeln I und II sind die 13:p- und  13x-Verbindungen nicht einzeln unterscheidbar, da im  Produkt einer Totalsynthese, welche keine entsprechende  Auflösungsstufe enthielt, die 13ss- und 13a-Formen in  äquimolekularer Mischung oder racemischer Form vor  handen sind. Das Ausgangsmaterial für das     erfindungs-          gemässe    Verfahren ist vorzugsweise das 13ss-Enantiomer.

    Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der  Enantiomere mit der 13ss-Alkylgruppe in der Anwesen  heit oder Abwesenheit ihrer 13x-Alkylenantiomere, so  dass die Erfindung die Herstellung der     13ss-Äthylverbin-          dungen    und der 13ss-Formen in Mischung mit den ent  sprechenden 13a-Formen und insbesondere der     racemi-          schen    Mischungen umfasst.  



  Die     erfindungsgemäss    erhaltenen Produkte können  entweder als Arzneistoffe mit progestationaler und     pi-          tuitär-gonadotroper    Hemmwirkung oder mit anderen  wertvollen steroidalen Hormoneigenschaften oder als  Zwischenprodukte für solche Arzneistoffe Verwendung  finden. Es wurde gefunden, dass die Eigenschaften der  Arzneistoffverbindungen jenen der entsprechenden Ver  bindungen mit einer 13ss-Methylgruppe im allgemeinen  überlegen sind oder sich davon unterscheiden. Darüber  hinaus ist der Unterschied zwischen den     erfindungsge-          mäss    erhaltenen Produkten hinsichtlich ihrer Eigenschaf  ten und den entsprechenden 13ss-Methylverbindungen  nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ.  



  Im besonderen wurde beobachtet, dass Homologation  mit einem zusätzlichen Kohlenstoffatom in der 18-Stelle  (eine 13ss-Äthylgruppe ergebend) im allgemeinen zu einer  Beibehaltung bzw. Verbesserung der wertvollen Eigen-    schaften der entsprechenden 13ss-Methylverbindungen  führt. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäss er  haltenen Produkte mit n-Propyl oder n-Butyl in der  13ss-Stellung geringere Potenz, jedoch sind sie noch  immer     wertvoll,    well sie getrennte Wirkungen zeigen, die  sich von denen der entsprechenden     13ss-Methylverbin-          dungen    unterscheiden.

      Progestationale Wirkung  Die Messung der progestationalen Wirkung durch die  Chlauberg-Methode nach Elton und Edgren,     Endocrino-          logy,    1958, 63, 464, zeitigte folgende Ergebnisse:  
EMI0002.0036     
  
    <I><U>Potenz</U></I>
<tb>  Progesteron <SEP> 100
<tb>  (+)-17x-Chloräthinyl-13ss-methyl-gon-4-en  -17p-ol-3-on <SEP> 300
<tb>  (  <SEP> )-3-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon  -4-en-17ss-ol <SEP> 1500       Die als Vergleich angegebene     (-+-)-13ss-Methylverbin-          dung    ist eines der stärksten, bisher bekannten     progesta-          tionalen    Mittel.

   Die Potenz der 13ss-Äthylverbindung ist  bemerkenswert, insbesondere als das aktive     (+)-Enan-          tiomer    eine entsprechend höhere Wirkung hat.  



  Pituitär-gonadotrope Hemmwirkung  Bei einem Versuch zur Messung der     Pituitärhemm-          wirkung    wurde von erwachsenen weiblichen Ratten ein  seitig der Eierstock entfernt, worauf sie 14 Tage lang  täglich mit der Versuchsverbindung behandelt wurden.  Bei der am 15. Tag erfolgten Sektion wurde der verblie  bene (der     linke)    Eierstock entfernt und gewogen. Bei ein  seitiger Kastration entfällt teilweise die Eierstocksekre  tion des hypothalamischen Pituitärsystems, was an der  Ergänzungshypertrophie des verbliebenen Eierstocks ge  messen wird. Aktive Verbindungen verhindern diese Hy  pertrophie wahrscheinlich durch Hemmung der     gonado-          tropen    Sekretion.

      Nachstehend die Versuchsergebnisse:  
EMI0002.0048     
  
    <I><U>Potenz</U></I>
<tb>  (+)-17a-Chloräthinylgon-l3ss-methyl-4-en  -17ss-ol-3-on <SEP> 100
<tb>  ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl-gon-4-en  -3,17ss-diol <SEP> 110
<tb>  (  <SEP> )-3ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon  -4-en-17ss-ol <SEP> 180       Die (+)-13ss-Methylverbindung wird als Vergleichs  standard verwendet, wobei die Ergebnisse die bemer  kenswert erhöhte Potenz der neuen Verbindungen zeigen,  insbesondere in bezug auf die Tatsache, dass die ange  führten Stoffe racemisch sind. Die (+)-Enantiomere sind  natürlich wirksamer.  



  Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele er  läutert, in welchen die Temperaturen in   C angegeben  sind, sich die     Infrarotabsorptionsangaben        (IR)    auf die in       cm-'    angegebenen     Maximumstellen    und die Ultraviolett  absorptionsangaben     (UV)    auf die in     m[,    angegebenen       Maximumstellen    beziehen.  



  Die Ausgangsstoffe sind in der belgischen Patent  schrift Nr.<B>651797</B> beschrieben.      <I>Beispiel 1</I>  Natriumborhydrid (2 g) wurde unter Rühren zu (      )-          -17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl-gon-4-en-17;ss-ol-3-on    (5 g) in  250 ccm Äthanol zugegeben und die Reaktionsmischung  3 Stunden gerührt. Nach Ansäuern mit wässriger Essig  säure wurde Wasser zugegeben und das Produkt mittels  Äther isoliert.

   Man erhält     ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-          -äthylgon-4-en-3,17ss-diol    (5 g) als amorphes Pulver, wo  von man annimmt, dass es eine Mischung der 3a- und  3ss-Formen ist;  IR: 3340, 2200; (Ergebnis: Cl 9,4; C21H28O2C1 erfor  dert Cl     9,4%).       <I>Beispiel 2</I>  Lithiumaluminiumtri-tert.butoxydhydrid (2,2g) wurde  zu ( ) -17a - Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-17ss-ol-3-on  (2,2 g) in 100 ccm Tetrahydröfuran, das in einem Eisbad  gekühlt wurde, zugegeben, worauf die Reaktionsmischung  unter Kühlung 2 Stunden lang gerührt und bei Zimmer  temperatur über Nacht stehen gelassen wurde. Wasser  und Salzsäure wurden zugegeben und das Produkt mit  tels Äther isoliert.

   Der erhaltene harzartige Stoff wurde  aus Äther und Leichtöl kristallisiert und ergab     ( )-17a-          -Chloräthinyl-13p-äthylgon-4-en-3;ss,17ss-diol    (0,8 g). Smp.  120 bis 1240 C.    <I>Beispiel 3</I>  Lithiumaluminiumtri-tert.butoxydhydrid (0,5 g) wurde  zu     ( )-17ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-          -3-on    (0,5 g) 20 ccm in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach  dem die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur ge  lassen worden war, wurde 1 ccm Wasser zugegeben und  die suspendierten Feststoffe abfiltriert. Die Verdampfung  des Filtrats ergab     ( )-17ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-          -13ss-äthylgon-4-en-3ss-ol    in Form eines Harzes (0,45g).  IR: 3390, 2225, 1740.

      <I>Beispiel 4</I>  (      )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl-17ss-heptanoyloxygon-          -4-en-3-on    (0,59 g) wurde in 25 ccm Methanol gelöst und  ein Überschuss an Natriumborhydrid zugegeben. Nach  zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde  eine 50%ige wässrige Essigsäure (10 ccm) zugegeben, die  Mischung in Salzwasser gegossen und das Produkt unter  Verwendung von Äther isoliert, worauf man     ( )-17x-          -Chloräthinyl-13ss-äthyl-17,ss-heptanoyloxygon    -4-en-3-o1  (0,5 g) erhielt. IR: 3380, 2565, 2530, 2220, 1740,<B>1</B>260.

      <I>Beispiel 5</I>  2 g (   ) -17a - Chloräthinyl -13ss -     äthylgon-4-en-3,17ss-          -diol    (das (Produkt nach Beispiel 1) wurde 16 Stunden  in 10 ccm Pyridin stehen gelassen, das 15 ccm Essig  säureanhydrid enthielt. Nach Zugabe von verdünnter  Salzsäure wurde das Produkt durch Äther isoliert und  aus wässrigem Methanol rekristallisiert und ergab     ( )-3-          -Acetoxy    -17a - chloräthinyl -13ss - äthylgon - 4 - en -17.ss - o1  (0,9 g). Smp. 154 bis 160  C; IR: 3450, 2205, 1725. (Er  gebnis: Cl 9,0; C23H31O3C1 erfordert Cl 9,10J0).

      <I>Beispiel 6</I>  Das Verfahren nach Beispiel 5 wurde unter Verwen  dung des 3ss,17ss-diol nach Beispiel 2 (1,4 g) in 7 ccm  Pyridin und 10,5 ccm Essigsäureanhydrid unter Ansäuern  mit 2n-Schwefelsäure wiederholt, wobei     3ss-Acetoxy-17ss-          -ol    (0,8 g) erhalten wurde. Smp. 163 bis 165 C. (Ergeb  nis: C 70,6; H 7,9; Cl 9,0; C23H31O3C1 erfordert C 70,8;  H 7,75; Cl     9,10J0).       <I>Beispiel 7</I>  1 ccm Essigsäureanhydrid wurde zu     ( )-17ss-Acet-          oxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-3ss-ol    (0,45 g) in  20 ccm trockenem Pyridin zugegeben und die Lösung  über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.

   Die  Mischung wurde in Wasser gegossen, mit verdünnter  Salzsäure angesäuert und das Produkt unter Verwendung  von Äther isoliert und aus Äther als     ( )-17a-Chloräthi-          nyl-3ss,17ss-diacetoxy-13ss-äthylgon-4-en    (0,2 g)     rekristal-          lisiert.    Smp. 144 bis 145 C. IR: 2210, 1745, 1730; (Er  gebnis C 69,6-, H 7,6; Cl 8,2.

   C25H33O4C1 erfordert: C 69,5;  H 7,5; Cl     8,20J0).       <I>Beispiel 8</I>  Acetylchlorid (0,12 g) in 4 ccm Benzol wurde zu (      )-          -17a-    Chloräthinyl -13ss -     äthyl-17ss-heptanoyloxygon-4-en-          -3-ol    (0,5 g) in 5 ccm Pyridin zugegeben und die Mi  schung 20 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde  dann in Eis gekühlt, während Wasser zugegeben wurde,  worauf die Mischung in Salzwasser gegossen und das  Produkt mittels Benzol als (      )-3-Acetoxy-17a-chlor-          äthinyl    -13ss - äthyl-17ss-heptanoyloxygon-4-en (0,2g) in  Form eines Harzes isoliert. IR: 2210, 1740, 1670.

      <I>Beispiel 9</I>  Bernsteinsäureanhydrid (1,0 g) wurde zu einer klaren  Lösung von     ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-          -3ss,17ss-diol    (0,8 g) in 25 ccm Pyridin zugegeben und die  Mischung 3 Tage lang gerührt und dann in Wasser (100  ccm) gegossen. Nach 5minütigem Stehen wurde die Lö  sung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Pro  dukt unter Verwendung von Äther isoliert und aus einer  Mischung aus Aceton und Hexan als     17a-Chloräthinyl-          -13ss-äthylgon-4-en-3ss,17ss-diol-3ss-hemisuccinat    (0,5g)  kristallisiert. Smp. 155 bis 157 C, mit einem Molekül  Kristallhexan. IR: 3370, 2200, 1740, 1710. (Ergebnis:  C 70,1; H 8,3; C25H33O5C1C6H14 erfordert C 69,7; H  8,9 J0).

   Nach Behandlung in Aceton mit Natronbikar  bonat wurde es in das Natriumhemisuccinat überführt,  welches aus einer Mischung aus Äther und Alkohol     re-          kristallisiert    wurde. Smp. 160 bis 170 C (Zers.).    <I>Beispiel 10</I>  (  )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en - 3ss,17ss - diol  (1,0 g) wurde zu 1 ccm Pyridin und 1,1 ccm     n-Heptan-          säureanhydrid    zugegeben und die Mischung 24 Stunden  stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und 2 Stunden  lang gerührt, anschliessend mit verdünnter Schwefelsäure  angesäuert und wieder 2 Stunden lang gerührt.

   Das Pro  dukt wurde unter Verwendung von Äther isoliert und  aus Methanol auskristallisiert; man erhielt     ( )-17a-          -Chloräthinyl        -13,ss    -     äthyl-3:ss-heptanoyloxygon-4-en-17ss-ol     (0,65 g).     Smp.    142 bis 144  C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der For mel EMI0004.0001 worin jedes R entweder Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe; Rl eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlen stoffatomen; R2 eine zu Rl in trans-Stellung stehende Halogenalk-l-inylgruppe; OR3 eine Hydroxy-, Äther- oder Acyloxygruppe; und Q die Methylen- oder Äthylen gruppe bedeuten, wobei die Substituenten an den Ter tiärkohlenstoffatomen im Ring C in der trans-anti-trans- Stellung stehen und der Ring A eine in der 5-Stellung endende Doppelbindung aufweist, dadurch gekennzeich net, dass man ein entsprechendes 3-Ketosteroid an der Carbonylgruppe reduziert. II.
    Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I erhaltenen Steroiden zur Herstellung der entsprechenden 3-Acyloxy-Verbindungen durch Behand lung mit einem Acylierungsmittel. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass jedes R Wasserstoff ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass Rl höchstens 6 Kohlenstoffatome ent hält. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass R1 die Äthylgruppe ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass R2 eine Chloräthinylgruppe ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass OR3 Hydroxyl ist. 6.
    Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass jedes R Wasserstoff, R1 eine 13ss- -Äthylgruppe, R2 eine Chloräthinylgruppe, OR3 Hydroxyl und Q die Methylengruppe ist. 7. Verwendung nach Patentanspruch 1I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Ace- tylierungsmittel verwendet. B. Verwendung nach Patentanspruch II eines Ste- roids, worin R1 eine 13ss-Äthylgruppe ist. 9. Verwendung nach Patentanspruch II eines Ste- roids, worin OR3 Hydroxyl ist. 10.
    Verwendung nach Unteranspruch 7, dadurch ge kennzeichnet, dass R1 eine 13ss-Äthylgruppe, R2 eine Chloräthinylgruppe, OR2 Wasserstoff und Q die Methy- lengruppe ist. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
CH1742168A 1962-10-17 1964-08-12 Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- und 17a-Halogenalkinylgruppen CH498821A (de)

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