CH499537A

CH499537A - Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-2-substituierten Benzimidazolen

Info

Publication number: CH499537A
Application number: CH573668A
Authority: CH
Inventors: Herbert Fisher Michael
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1967-04-18
Filing date: 1968-04-18
Publication date: 1970-11-30
Also published as: GB1189792A; BE713780A; IL29780A0; NL6804757A; ES352752A1; AT280278B; FR1560853A

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-2-substituierten Benzimidazolen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-Niko-2-substituierten Benzimidazolen, deren Amino-Derivate gegen Würmer wirksam sind.

Gewisse 5-Amino-2-substituierte-Benzimidazole sind bekannt und werden nach verschiedenen Verfahren hergestellt. Nach einem dieser Verfahren kann ein 5-Amino-2-substituiertes-Benzimidazol hergestellt werden, indem 4-Nitro-o-phenylendiamin zur Bildung von 5-Nitro-2-hydroxybenzimidazol mit überschüssigem Harnstoff umgesetzt, das erzielte Benzimidazol durch Erhitzen beim Rückfluss in Phosphoroxychlorid in die Chlor-Verbindung umgewandelt und das Chlornitrobenzimidazol dann mit einem Amin, wie z. B. Piperidin, umgesetzt und schliesslich in einer alkoholischen Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nikkel zu einem 5-Amino-2-substituierten-Benzimidazol, z. B. 5-Amino-2-piperidinobenzimidazol, reduziert wird. Nach einem andern Verfahren können 5-Amino2-substituierte-Benzimidazole hergestellt werden, indem 1,2,4-Triaminobenzoldihydrochlorid mit z. B.

Phenylessigsäure in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure zur Bildung von 5-Amino-2-benzylbenzimidazol umgesetzt oder indem das Triaminobenzoldihydrochlorid mit Benzylalkohol zur Bildung von 5-Amino-2-phenylbenzimidazol umgesetzt wird. Durch die vorliegende Erfindung wird die Nitrierung unmittelbar am 2-substituierten Benzimidazol mit nachfolgender Reduktion zur 5-Amino-Verbindung ermöglicht. Infolge des grossen Interesses für substituierte Benzimidazole als Wurmmittel wurde nach neuen Verfahren zu deren Herstellung gesucht.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein neuartiges und leicht auszuführendes Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-2-substituierten-benzimidazolen aus den entsprechenden 2-substituierten Benzimidazolen und deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden 5-Aminoderivate.

Die Benzimidazole, die gemäss der vorliegenden Erfindung erzeugt werden können, haben die Formel:
EMI1.1
worin R einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1-3 Heteroatome der Gruppe N, 0 und S enthält, und Rt Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Benzimidazol der Formel:
EMI1.2
in der R und Rl die angegebene Bedeutung haben, in einem sauren Lösungsmittel mit konzentrierter Salpetersäure umgesetzt wird. Man kann die Nitrierung z. B.

wie folgt durchführen: Das Benzimidazol wird in Eisessig suspendiert und der Suspension unter Rühren ein Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und Eis essig sorgfältig beigefügt. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur oder in einem Eisbad durchgeführt werden; bevorzugt wird ein Temperaturbereich von 0-50 C.

Nach einer weiteren Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kann das 2-substituierte Benzimidazol in einem frisch hergestellten Gemisch von Essigsäureanhydrid und konzentrierter Salpetersäure suspendiert werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 2 Stunden gerührt, um eine vollständige Umset zung zu gewährleisten. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird zweckmässig bei 10-15 C gehalten, doch kann die Umsetzung bei einer Temperatur von 0-250 C durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird rasch abgekühlt, indem es in Eiswasser gegossen wird, wonach das Produkt nach einem bekannten Verfahren isoliert wird.

Eine weitere und bevorzugte Methode besteht darin, das Benzimidazol in konzentrierter Schwefelsäure zu lösen und der Lösung ein Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure beizufügen. Die Schwefelsäure dient als Lösungsmittel für das Benzimidazol sowie als Reaktionsförderer, da sie das bei der Reaktion gebildete Wasser bindet. Die konzentrierte Salpetersäure kann der Schwefelsäurebenzimidazollösung unmittelbar beigefügt werden, doch werden bessere Ergebnisse erzielt, wenn die Salpetersäure vor der Beigabe mit Schwefelsäure verdünnt wird. Das Verhältnis der Salpetersäure zur Schwefelsäure ist nicht wesentlich; es ist zweckmässig, das Verhältnis der Schwefelsäure zur Salpetersäure im Bereiche von 1:2 bis 5:2 zu halten. Das bevorzugte Verhältnis ist jedoch 3 Teile Schwefelsäure auf 2 Teile Salpetersäure.

Gute Ergebnisse werden bei einer Temperatur von -20 bis 50 C erzielt, doch ist der bevorzugte Temperaturbereich 0-30 C. Wenn die Nitrierung bei einer Temperatur von über 30 C ausgeführt wird, neigt die Umsetzung zur Bildung von Isomeren des 5-Nitrobenzimidazols, wodurch die Ausbeute am gewünschten Produkte entsprechend abnimmt. Nach Beigabe des Säuregemisches wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich etwa 10 bis 30 Minuten gerührt.

Dies ist nicht wesentlich, doch wird dadurch eine vollständige Nitrierung gewährleistet. Das Reaktionsgemisch kann dann rasch abgekühlt werden, indem es in kaltes Wasser und vorzugsweise in Eiswasser gegossen wird. Das feste Sulfatsalz des 5-Nitrobenzimidazols kann abgetrennt und unmittelbar zur Bildung der entsprechenden 5-Amino-Verbindung verwendet werden, oder das freie Amin kann erzielt werden, indem eine geeignete Base, z. B. Ammoniumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat beigefügt wird, bis die Lösung neutral oder leicht basisch ist. Das feste Produkt wird dann abfiltriert und kann nach einem bekannten Verfahren gereinigt werden.

Die unmittelbare Nitrierung in Stellung 5 der 2-substituierten Benzimidazole nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird ohne gleichzeitige Nitrierung der 5-gliedrigen heteroaromatischen Substituenten in Stellung 2 erzielt. Wichtig ist die Tatsache, dass diese Nitrierung im wesentlichen nur in 5-Stellung erfolgt.

Einige representative Beispiele von Verbindungen, die auf diese Weise hergestellt werden können, sind 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 1-Hydroxy-5-nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Nitro-2-(3'-thienyl)-benzimidazol, 1 -Methyl-5-nitro-2-(3 '-thienyl)-benzimidazol, 5-Nitro-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Nitro-2-[4'-(1',2', 3'-thiadiazolyl)]-benzimidazol, 5-Nitro2- (2'-methyl-4'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Nitro-2-(2'-imidazolyl)-benzimidazol, 5-Nitro-2-[2'-(1',3',4'-thiadizolyl)]benzimidazol, 1-Aethyl-5-nitro-2-(2'-thiazolyl) benzimidazol, 5-Nitro-2-[4'-(1',2',5'-thiadiazolyl)]- benzimidazol und 5-Nitro-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol.

Die 5-Amino-2-substituierten-benzimidazole werden durch Reduktion der Nitrogruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel aus den entsprechenden 5 Nitro-2-substituierten-benzimidazolen erzeugt. Eine gute Ausbeute an Amin kann durch die Verwendung von Zinn-II-chlorid in einer Salzsäurelösung oder von Eisenpulver in verdünnter Essigsäure oder verdünnter Salzsäure erzielt werden. Die Reduktion kann auch mit Sulfiden, z. B. Natriumsulfid, Natrinmpolysulfid oder Natriumhydrosulfid, ausgeführt werden. Das 5-Nitro2-substituierte-benzimidazol wird z. B. beim Rückfluss erhitzt, und zwar vorzugsweise in Wasser in Gegenwart von Natriumhydroxyd und dem Sulfid. Das Gemisch wird dann mit einer verdünnten Mineralsäure, z. B.

verdünnter Schwefelsäure, bis zu etwa pH 1 angesäuert und dann bis zum Sieden erhitzt, um den Schwefelwasserstoff abzutreiben. Der pH der Lösung wird dann auf etwa 7 eingestellt; das Produkt wird abfiltriert und nach einem bekannten Verfahren gereinigt. Die Nitrogruppe kann auch unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel katalytisch reduziert werden. Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Aethanol, eignen sich für diese Reduktion. Die bevorzugte Methode besteht jedoch darin, die Nitrogruppe in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, Aethanol oder Dioxan, in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle oder Platin katalytisch zu reduzieren.

Die katalytische Reduktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur ausgeführt; sie kann bei Atmosphärendruck erfolgen, doch kann die Umsetzung beschleunigt werden, indem die Reduktion unter Druck durchgeführt wird. Für solche Reduktionen eignet sich ein Druck von 2,9-3,5 kg/cm2. Der Katalysator kann hierauf durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel beinahe zur Trockne verdampft werden, worauf das feste Produkt abfiltriert und nach einem bekannten Verfahren gereinigt werden kann.

Die katalytische Reduktion kann auch in wässriger Suspension des Sulfatsalzes des 5-Nitro-2-substituierten-benzimidazols mit Palladium auf Holzkohle, vorzugsweise in Gegenwart von etwa 1 Aequivalent Schwefelsäure, ausgeführt werden.

Einige representative Verbindungen, die auf diese Weise erzeugt werden können, sind 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Amino-2-(3'-thienyl)-benzimidazol 5-Amino-l-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Amiao-l -methyl-2-(3 '-thienyl)-benzimidazol, 5-Amino-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Amino-1-äthyl-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Amino-2-[4'-(1',2',5'-thiadiazolylY] benzimidazol, 5-Amino-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol, 5-Amino-2-[4'-(1',2',3'-thiadiazolyl)]-benzimidazol, 5 -Amino-2- (2'-imidazolyl)-benzimidazol, 5-Amino-2-[2'-(1',3',4'-thiadiazolyl)] - benzimidazol und 5-Amino-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)- benzimidazol.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-substituierten Benzimidazole können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung eines o-Phenylendiamins mit einer heterocyclischen Carbonsäure oder einem Derivat davon in Polyphosphorsäure.

Die 5-Amino-2-substituierten-Benzimidazole, welche nach diesem Verfahren erzeugt werden können, sind aktive Wurmmitel. Die Gruppe von Affektionen, die im allgemeinen als Helminthiasis bezeichnet wird, rührt von einem Befall des Tierkörpers durch Parasitwürmer, die als Eingeweidewürmer bekannt sind, her.

Die Helminthiasis ist ein ernsthaftes wirtschaftliches Problem bei den Haustieren, wie z. B. dem Schwein, dem Schaf, dem Rindvieh, der Ziege, dem Hund und dem Geflügel.

Beispiel 1 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
10 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol werden unter Kühlen in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst.

Der erzielten Lösung wird unter Kühlen und Rühren ein Gemisch von 4 ml konzentrierter Salpetersäure und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure beigefügt, wobei die Temperatur mit einem Eisbad zwischen 20 und 30 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxyd gerade basisch gemacht. Das feste 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)benzimidazol wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es wird auf Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 240-241 C, in Form von fahlgelben Nadeln erzielt wird.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von äquimolaren Mengen von 2-(2'-Thiazolyl)benzimidazol, bzw. 2-(2'-Imidazolyl)-benzimidazol und 2-(3'-Thienyl)-benzimidazol anstelle von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol, so erhält man 5-Nitro-2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol, bzw.

2-(2'-Imidazolyl)-5-nitrobenzimidazol und 5-Nitro-2-(3'-thienyl)-benzimidazol.

Beispiel 2
5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Suspension von 141 g 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)benzimidazol in 4 Liter trockenem Äthanol wird bei einer Temperatur von 24 C und einem Druck von 3,5 kg/cm2 mit 22 g eines aus 5 o/o Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators und Wasserstoff reduziert. Die theoretische Menge Wasserstoff wird in ca 5t/2 Stunden adsorbiert. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel beinahe zur Trockene verdampft. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Aether gewaschen, wobei 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol als gelber Feststoff erzielt wird.

Dieser Feststoff wird in absolutem Aethanol gelöst und durch die Beigabe von Hexan kristallisiert, wobei im wesentlichen reines Material, F = 232-233 C, erzielt wird.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen von 2-(2'-Imidazolyl)-5nitrobenzimidazol bzw. 5-Nitro-2- (2'-thienyl)-benzimidazol und 5-Nitro-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle von 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, so erhält man 5-Amino-2-(2'-imidazolyl) -benzimidazol bzw.

5-Amino-2-(2'-thienyl)-benzimidazol und 5-Amino-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol.

Beispiel 3
5-Nitro-2-[4'-(1',2',5'-thiadiazolyl)] benzimidazol
9g 2-[4'-(1',2',5'-Thiadiazoiyl)]- benzimidazol werden unter Kühlung in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Der erzielten Lösung wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen ein Gemisch von 4 ml konzentrierter Salpetersäure und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure beigefügt, wobei die Temperatur mittels eines Eisbads bei 20-30 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen; nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man 5-Nitro-21[4'-(1',2',5"-thiadiazolyl)l- benzimidazol, F = 236-241 C.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen von 2-(2'-Oxazolyl)-benzimidazol bzw.

2-(3 ¯Isothiazolyl) -benzimidazol anstelle von 2-[4'-(1',2',5'-Thiadiazolyl)] -benzimidazol, so erhält man 5-Nitro-2- (2'-oxazolyl)-benzimidazol, bzw.

2-(3'-Isothiazolyl)-5-nitrobenzimidazol.

Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung der 5-Aminoderivate
A) 5-Amino-2-[4'-(1',2',5'-thiadiazolyl)] benzimidazol
Eine Suspension von 14 g 5-Nitro-2-[4'-(1',2',5'thiadiazolyl)] -benzimidazol in 400 ml trockenem Aethanol wird bei einer Temperatur von 24 C und einem Druck von 3,15 kg/cm2 mit 2 g eines aus 5 O/o Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators und Wasserstoff reduziert. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in etwa 51/2 Stunden absorbiert. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel beinahe zur Trockene verdampft. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Aether gewaschen.

Er wird in Aethanol gelöst und durchdie Beigabe von Hexan kristallisiert, wobei im wesentlichen reines 5-Amino-2-[4'-(1',2',5'thiadiazolyl)] -benzimidazol erzielt wird.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen von 5-Nitro-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol bzw.

5-Nitro-2-(3'-isothiazolyl)-benzimidazol anstelle von 5-Nitro-2- [4'-(1',2',5'-thiadiazolyl)j- benzimidazol, so erhält man 5-Amino-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol bzw.

5-Amino-2-(3 '-isothiazolyl)-benzimidazol .

B) 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
12,8 g 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)- benzimidazolsulfat werden in 160ml 3,25g Natriumhydroxyd und 24g Natriumsulfid-monohydrat enthaltendem Wasser suspendiert, und das Gemisch wird 5 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Schwefelsäure bis zu pH 1 angesäuert und die saure Lösung zum Sieden gebracht, um Schwefelwasserstoff abzutreiben. Das Gemisch wird dann filtriert und der pH mit 10 0/obigem Natriumhydroxyd auf 4,3 gebracht.

Die Lösung wird wiederum filtriert und das Filtrat auf 75" C erhitzt. Die heisse Lösung wird mit 8 g Russ behandelt und dann filtriert und der pH mit 10 0/obigem Natriumhydroxyd bei 700 C auf 7,0 gebracht, worauf die Lösung langsam auf 0-5 C abgekühlt wird. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet; man erhält 5,1 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 232-2330 C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1-Hydroxy-5-nitro-2-(4'-thiazolyl)- benzimidazolsulfat bzw.

1-Methyl-5 -nitro-2-(3 '-thienyl,; benzimidazolsulfat anstelle von 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, so erhält man 5-Amino-1-hydroxy-2-(4'-thiazolyl)benzimidazol bzw.

5-Amino-1-methyl-2-(3'-thienyi)-benzimidazol.

C) 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
5,0 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol werden in 21 ml einer aus 2 Teilen Eisessig und 1 Teil konzentrierter Schwefelsäure bestehenden Lösung suspendiert.

1,6 ml (1,5 Aequivalent) in 5 ml Eisessig gelöste konzentrierte Salpetersäure wird beigefügt und das Gemisch 30 Minuten unter Rühren auf 500 C erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man reines 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 241 242 C.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-2-(3 '-thienyl)-benzimidazol bzw.

1 -Aethyl-2-(2'-thiazolyl) -benzimidazol anstelle von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol, so erhält man 1 -Methyl-5-nitro-2-(3'-thienyl).-benzimidazol, bzw.

1-Aethyl-5-nitro-2-(2'-thiazolyl)benzimidazol.

D) 5-Amino-2-(3'-thienyl)-benzimidazol
4,5 g 5-Nitro-2-(3'-thienyl)- benzimidazol werden in 100 ml Aethanol gelöst. Nach der Beigabe von 0,50 g Raney-Nickel wird das Gemisch 5,5 Stunden unter einem Druck von 3,5 kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat konzentriert. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und aus Aethanol umkristallisiert, wobei im wesentlichen reines 5-Amino-2-(3 '-thienyl)-benzimidazol erzielt wird.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 5-Nitro-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol bzw.

5-Nitro-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol anstelle von 5-Nitrol-2-(3 '-thienyl)-benzimidazol, so erhält man 5-Amino-2-(2'-thiazolyl > -benzimidazol bzw.

5-Amino-2 < (2'-oxazolyl)-benzimidazol .

E) 5-Nitro-2-[2'-(2'-thiazolinyl)]- benzimidazol
5g 2-[2'-(2'-Thi olinyl);]- benzimidazol werden in 18 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst; die Lösung wird mittels eines Eisbads auf 0-5" C abgekühlt. Der Säurelösung wird eine Lösung von 1,94 ml konzentrierter Salpetersäure in 4,2 ml konzentrierter Schwefelsäure beigefügt. Die Säurelösung wird in einem Zeitraum von 15 Minuten unter Rühren beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 11/2 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Das rohe Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert.

Nach Umkristallisieren aus Aethanol und Wasser werden 2,3 g 5-Nitro-2-t2'-(2'-thiazolinyl)] - benzimidazol, F = 232-2340 C, erzielt.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung von 2-(3'-Isothiazolyl)-benzimidazol bzw.

2-[4'-(1',2',3'-Thiadiazolyl)]benzimidazol anstelle von 2-[2'-(2'-Thiazolinyl)] -benzimidazol, so erhält man 5-Nitro-2-(3'-isothiazolyl)-benzimidazol bzw.

5-Nitro-2-[4'-(1',A',3'-thiadiazolyl)]- benzimidazol.

F) 5-Nitro-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl) benzimidazol
3g 2-(2'-Methyl-4'-thiazolyl)- benzimidazol werden in 10,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst; die erzielte Lösung wird mittels eines Eisbads auf 0-5 C abgekühlt. Der Lösung wird eine Lösung von 1,1 mol konzentrierter Salpetersäure in 2,4 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren beigefügt, worauf das Gemisch 30 Minuten stehen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und der gebildete Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Wasser werden 2,6g 5-Mtrol-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)- benzimidazol, F = 208-210 C, erhalten.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung äquimolarer Mengen von 2-[4'-(1',2',4'-Thiadiazolyl)] benzimidazol bzw.

2-(2'-Imidazolyl)-benzimidazol anstelle von 2-(2'-Methyl-4'-thiazolyl)benzimidazol, so erhält man 5-Nitro-2-[4'-(1',3',4'-thiadiazolyl)]- benzimidazol bzw.

5-Nitro-2-(2'-imidazolyl)-benzimidazol.

G) 5-Amino-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)- benzimidazol
1,4g 5-Nitro-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)- benzimidazol werden in 38 mol trockenem Aethanol suspendiert.

0,20 g eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators wird beigefügt und die Verbindung bei Raumtemperatur und einem Druck von 2,8 kg/cm2 reduziert. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in etwa 6 Stunden absorbiet, worauf der Katalysator durch Filtrieren entfernt wird und das Lösungsmittel beinahe zur Trockene verdampft wird. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Aether gewaschen. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether wird im wesentlichen reines 5-Amino-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)benzimidazol erzielt.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen von 5-Nitro-2- [4'-(1',3',4'-thiadiazolyl)] - benzimidazol bzw.

5-Nitro-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl) - benzimidazol, so erhält man 5-Amino-2-[4'-(1',3',4'-thiadiazolyl)]- benzimidazol bzw.

5 -Amino-2-(2'-imidazolyl)-benzimidazol.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
EMI5.1
worin R einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1-3 Heteroatome der Gruppe N, 0 und S enthält, und R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Benzimidazol der Formel:
EMI5.2
worin R und Rt wie oben definiert sind, in einem sauren Lösungsmittel mit konzentrierter Salpetersäure umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel konzentrierte Schwefelsäure ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R Thiazolyl und Rt Wasserstoff ist.

PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
EMI5.3
worin R einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1-3 Heteroatome der Gruppe N, 0 und S enthält, und R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI5.4

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 0-5 C abgekühlt. Der Lösung wird eine Lösung von 1,1 mol konzentrierter Salpetersäure in 2,4 ml konzentrierter Schwefelsäure in einem Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren beigefügt, worauf das Gemisch 30 Minuten stehen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und der gebildete Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Wasser werden 2,6g 5-Mtrol-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)- benzimidazol, F = 208-210 C, erhalten.

Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung äquimolarer Mengen von 2-[4'-(1',2',4'-Thiadiazolyl)] benzimidazol bzw.

2-(2'-Imidazolyl)-benzimidazol anstelle von 2-(2'-Methyl-4'-thiazolyl)benzimidazol, so erhält man 5-Nitro-2-[4'-(1',3',4'-thiadiazolyl)]- benzimidazol bzw.

5-Nitro-2-(2'-imidazolyl)-benzimidazol.

G) 5-Amino-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)- benzimidazol 1,4g 5-Nitro-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)- benzimidazol werden in 38 mol trockenem Aethanol suspendiert.

0,20 g eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators wird beigefügt und die Verbindung bei Raumtemperatur und einem Druck von 2,8 kg/cm2 reduziert. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in etwa 6 Stunden absorbiet, worauf der Katalysator durch Filtrieren entfernt wird und das Lösungsmittel beinahe zur Trockene verdampft wird. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Aether gewaschen. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether wird im wesentlichen reines 5-Amino-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)benzimidazol erzielt.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen von 5-Nitro-2- [4'-(1',3',4'-thiadiazolyl)] - benzimidazol bzw.

5-Nitro-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl) - benzimidazol, so erhält man 5-Amino-2-[4'-(1',3',4'-thiadiazolyl)]- benzimidazol bzw.

5 -Amino-2-(2'-imidazolyl)-benzimidazol.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: EMI5.1 worin R einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1-3 Heteroatome der Gruppe N, 0 und S enthält, und R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Benzimidazol der Formel: EMI5.2 worin R und Rt wie oben definiert sind, in einem sauren Lösungsmittel mit konzentrierter Salpetersäure umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel konzentrierte Schwefelsäure ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R Thiazolyl und Rt Wasserstoff ist.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel: EMI5.3 worin R einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1-3 Heteroatome der Gruppe N, 0 und S enthält, und R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI5.4

worin R und Rt die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators verwendet wird.

4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Natriumsulfid verwendet wird.

5. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass R Thiazolyl und R1 Wasserstoff ist.