Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de la pyrazolodiazépinone
La prcsente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de la pyrazolodiazé pmone
EMI1.1
et des sels de ceux-ci, en faisant réagir un 5-aroyl-4-(2 phtalimidoacétantido)pyrazole ayant la formule
EMI1.2
avec de l'hydrazine anhydre; dans ces formules R1 est méthyl ou éthyl, R., est un groupe alkyle ayant moins de 4 atomes de carbone, R3 est l'hydrogène ou méthyl et R4 est l'hydrogène ou trifluorométhyl.
La réaction du 5-aroyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole de formule II ci-dessus avec l'hydrazine est de préférence effectuée dans un milieu solvant non réactif à une température entre environ 200 et environ 1500 C.
Les solvants qui peuvent être utilisés comprennent les alcanols inférieurs, tels que méthanol, éthanol et 2-propanol; les éthers, tels que dioxanne, tétrahydrofuranne et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol; les amides tertiaires, tels que N,N-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide, et N-méthyl-2-pyrolidinone; l'acétonitrile; et le diméthylsulfoxyde; de même que les mélanges de ceux-ci. Un solvant préféré est un alcanol inférieur. La température n'est pas critique et peut être variée entre de larges limites, comme indiqué ci-dessus. Une température préférée est une température entre 50 et 800 C ou la température de reflux du solvant choisi. A une telle température, la réaction est essentiellement terminée après une période d'environ une à 5 heures, quoique la période de réaction, aussi, n'est pas critique et peut être variée en dehors de ces limites.
Tandis que des quantités équivalentes de réactifs peuvent être utilisées, les meilleurs résultats sont obtenus quand environ deux, et de préférence plus, moles d'hydrazine sont utilises par mole du 5-aroyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole. Pendant la durée de la réaction, de la phtalhydrazide est formée comme un produit secondaire insoluble et il vaut mieux l'éliminer avant d'isoler le dérivé de pyrazolodiazépinone désiré. La pyrazolodiazépinone produite par la réaction peut être isolée directement sous la forme libre ayant la forme donnée à la formule I ou sous la forme d'un sel en ajustant de manière convenable le pH comme désiré.
Le 5-aroyl-4-(2-phtalirnidoacétamido)pyrazole servant de matériaux de départ peuvent être obtenus en faisant réagir une 4-amino-5-aroylpyrazole ayant la formule
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avec le chlorure de phtalimidoacétyle en présence de pyridine ou d'une autre amine tertiaire dans un solvant non réactif tel que le dichlorométhane. Les dérivés 4-amino5-aroylpyrazole sont à leur tour préparés par diverses méthodes. Une procédure générale pour la préparation d'un 4-amino-5-benzoylpyrazole, c'est-à-dire des composés de formule III ci-dessus dans laquelle les deux R3 et R4 sont de l'hydrogène, peut être la suivante.
L'ester éthylique d'un acide 2,4-dioxoalkanoique ayant la formule
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est mis à réagir avec l'hydrazine pour donner un ester d'un acide pyrazol-5-carboxylique ayant la formule
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lequel est à son tour mis à réagir avec un agent d'alkylation, tel qu'un halogénure d'alkyle, ou un sulfate d'al- kyle, un hydrocarbure sulfonate d'alkyle, pour introduire un groupe alkyle en position 1, donnant ainsi un ester d'un acide pyrazol-5-carboxylique ayant la formule
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Cet ester intermédiaire est hydrolysé pour donner l'acide carboxylique libre correspondant, qui est alors mis à réagir avec de l'acide nitrique dans de l'acide sulfurique pour donner un acide 4-nitropyrazole-5-carboxylique ayant la formule
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Cet acide intermédiaire est ensuite mis à réagir avec un agent d'halogénation,
tel que le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore, et le chlorure de 5-carbonyl-4-nitropyrazole intermédiaire qui est obtenu est mis à réagir avec du benzène et du chlorure d'aluminium pour donner un 5-benzoyl-4-nitropyrazole ayant la formule
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qui est finalement mis à réagir avec un agent réducteur approprié pour réduire le groupe nitro et donner une des 4-amino-5-benzopyrazole comme matériaux de départ désirés ayant la formule
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Les procédures ci-avant décrites, ainsi que d'autres pour la préparation d'intermédiaires connexes, sont données en détail ci-après pour la préparation de composés individuels. Dans les formules III à IX, les symboles Rt, R, R3 et RA ont tous le même sens que donné précé- demment.
Les dérivés de pyrazolodiazépinone produits par Je procédé de l'invention peuvent exister sous la forme libre ayant la formule I ci-dessus ou sous la forme d'un sel.
Des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont obtenus comme décrits ci-dessus ou par la réaction des dérivés de pyrazolodiazépinone sous forme libre avec n'importe lequel d'un certain nombre d'acides inorganiques, comprenant chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et phosphorique et avec certains acides organiques forts, tels que méthanesulfonique, benzènesulfonique et p-toluènesulfonique.
Les composés libres de pyrazolodiazépinone de formule I dans lesquels R3 est l'hydrogène forment aussi des sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec une base forte. Des bases fortes convenables pour cet usage comprennent les hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de lithium; les hydrures de métal alcalin, tels que l'hydrure de sodium; des alkoxydes de métal alcalin ; et les hydroxydes de métal alcalino-terreux.
Les composés de pyrazolodiazépinone sous forme libres ou salifiés peuvent se distinguer quelque peu dans certaines de leurs propriétés physiques, telles que leur solubilité dans des solvants polaires, mais ils sont autrement équivalents pour les buts de l'invention.
Les composés produits par le procédé de l'invention sont de nouveaux composés chimiques qui peuvent être utiles comme agents pharmaceutiques. Comme tels, ils exercent un effet dépressif sur le système nerveux central qui est démontré par leur habilité à prévenir l'apparition de convulsions chez des animaux de laboratoire à la suite de l'administration de pentaméthylènetétrazole et aussi par leur habilité à surmonter un comportement inhibé chez des animaux placés dans une situation provoquant une angoisse. L'activité anti-convulsive est mesurée dans un test étalon que l'on effectue essentiellement comme décrit par Chen et al., dans A.M.A.
Archives of Nelrology and Psychiatry, Vol. 66, pages 329 à 337 (1951) et Vol. 68, pages 498 à 505 (1952) et par
Chen et al., Journal of Pharmacology and Experiniental Therapeutics, Vol. 103, pages 54 à 61 (1951). Dans ce test, chacun d'un groupe de 5 rats reçoit une dose orale mesurée d'un composé à essayer, dissous dans de l'eau ou en suspension dans de la gomme acacia, suivie 30 minutes plus tard par une dose sous-cutanée de 93 mg/kg de pentaméthylènetétrazole. Cette quantité de pentaméthylènetétrazole provoque rapidement des convulsions dans le 98-100 /o des animaux contrôlés non traités.
Les animaux traités sont alors observés visuellement pendant 30 minutes après l'administration du pentaméthylènetétrazole, et l'effet anti-convulsif est jugé en notant le temps de début et la sévérité des attaques convulsives cloniques et le nombre d'animaux complètement protégés de ces convulsions. L'activité d'un composé essayé, à chaque niveau de dosage, est comptée comme suit: 4 +, protection de tous les 5 rats; 3+, protection de 3 ou 4 rats; 2+, protection d'un ou 2 rats; 1+, délai d'apparition: 0, pas d'effet.
Les résultats obtenus pour quelques-uns des composés représentatifs produits par le procédé de la présente invention quand ils ont été essayés avec la technique précédente sont montrés dans le tableau suivant.
Les composants du tableau sont identifiés par rapport à la formule I.
Activité anticcnvulsive
Composé Dosage Note
R1 R2 R2 R4 mg/kg obtenue
CH8 C2H5 H H 32 4+
16 4+
8 4+
4 4+
2 0
CHS (:
:H3 H H 32 4+
16 4+
8 4+
4 0-1+
CH3 CH(CH)2 H H 63 4+
32 3-4+
16 1+
8 0
CH3 CH8 CH H 63 4+
32 4+
16 2-3+
8 0
CH3 QH H CF3 63 4+
32 4+
16 4+
8 0
L'activité contre l'angoisse peut être déterminée dans u test qui mesure la consommation de nourriture par des rats qui ont été placés dans une situation provoquant de l'angoisse. Dans ce test, des rats albinos mâles de souche Holtzman, nouvellement arrivés sont laissés s'ajuster à l'environnement du laboratoire pendant au moins 3 jours avant de les soumettre à l'épreuve.
Quand ils sont mis à l'épreuve, les animaux sont expérimentalement naïfs, ne sont sous aucune condition de manque de nourriture, et pèsent environ 230 g. Après s'être ajustés aux conditions normales de l'environnement du laboratoire, chaque rat d'un groupe de 8 rats reçoit une dose mesurée du composé à essayer, dissous dans de l'eau ou en suspension dans du méthanol aqueux à 0,2 0/o, par intubation orale et est immédiatement placé dans une cage de métabolisme individuelle. Une période de 30 minutes est laissée pour l'absorption du composé à essayer et chaque animal a alors accès à une préparation lactée dans un tube calibré et gradué. La préparation consiste en une partie de lait condensé sucré et deux parties d'eau.
L'absorption totale de lait de chaque animal est enregistrée après une et deux heures et comparée avec celle d'un groupe de 8 rats contrôlés non traités.
Les animaux sont également examinés au point de vue grossier du comportement et des symptômes. Une ingestion de lait plus grande que la normale est considérée comme une indication que le composé à essayer, en agissant sur les systèmes inhibiteurs du cerveau, a supprimé la tendance naturelle des rongeurs à devenir immobilisés dans une situation nouvelle, provoquant de l'angoisse, comme représentée-dans cette épreuve par l'isolement dans la cage de métábolisme. Une dose donnée du composé à essayer est considérée - comme active si elle provoque une ingestion moyenne d'une quantité plus grande que 5,0 ml par animal à la fin de la première heure de l'épreuve. Pendant ce même temps, les contrôlés non traités consomment normalement entre 2,0 et 4,0 ml de lait.
Les activités contre l'angoisse de quelques-uns des composés représentatifs produits par le procédé de la présente invention, telles que déterminées selon l'épreuve ci-dessus décrite, sont montrées dans le tableau suivant, dans lequel les composés sont également identifiés par rapport à la formule I. Le tableau montre aussi les résultats obtenus avec le diazepam et le chlordiazépoxyde, qui sont connus pour être cliniquement utiles dans le traitement des états anxieux.
La démonstration de l'activité pour le diazepam et, le chlordiazépoxyde indique la validité de la procédure d'épreuve pour la détermination de l'activité contre l'angoisse.
Activité contre l'angoisse
Composé Dosage Ingestion de lait
R1 R2 R3 R4 mg/kg après lheure, ml
CHS QH5 H H 40 12.0
20 13.5
10 13.2
5 8.5
2.5 7.4
1.25 4.6
CH, CH8 H H 40 5.8
20 5.2
10 5.9
5 4.8
2.5 3.8
1.25 2.6
QHj- CHS H H 40 9.1
20 6.9
10 6.0
5 5.6
2.5 4.8
CHo CoH5 CH8 H 40 5.2
20 9.1
10 5.0
5 3.5
CHo QH5 H CFg 20 10.4
10 6.8
5 6.5
Diazepam 40 10.7
20 12.1
10 7.4
5 7.1
2.5 8.0 Chlordiazépoxyde.
. 40 10.7
20 11.4
10 8.1
5 4.7
Les dérivés de pyrazolodiazépinone produits par le procédé de l'invention sont de préférence administrés oralement, comme indiqué ci-dessus, quoique l'adminis tration perenlérale peut auSsi être utilisée. Ils peuvent etre combinés soit avec un véhicule solide ou liquide, soit avec un diluant et être procurables en diverses quantités sous de telles formulations pharmaceutiques que des tablettes, des capsules, des poudres et des suspensions aqueuses et non aqueuses et des solutions.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
Exemple I
A une solution de 8,5 g d'hydrazine anhydre dans 150 ml de méthanol est ajouté 55 g de 5-benzoyl-1-éthyl 3 -méthyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole, et le mélange résultant est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures et puis concentré sous pression réduite pour enlever la majorité du méthanol. Au résidu est rajouté 200 ml d'eau et 40ml d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange acide aqueux est mélangé vigoureusement pendant 20 minutes et filtré pour enlever le sous-produit indésirable précipité, la phtalhydrazide.
Le filtrat est rendu basique avec de l'ammoniac aqueux concentré, et le mélange basique est refroidi pour donner un précipité solide de l-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpy- razolo[4,3-e] [1 ,4]-diazèpin-5(1H)-one, qui est isolée, séchée et cristallisée à partir de toluène, P.F. 219-2220 C.
Le sulfate est préparé comme suit. Le produit cidessus est dissous à raison de 1,3 g dans 40 ml d'acide sulfurique 0,5 N et la solution est soumise à la lyophilisation. Le solide obtenu est dissous dans 7 ml de méthanol chaud, et la solution méthanolique est traitée par 7 mol d'acétate d'éthyl puis avec suffisamment d'éther pour effectuer la précipitation du sulfate de l-éthyl-4,G- dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4]diazèpin-5 (lH)-one solide, qui est alors isolée et séchée; P.F. 2652680 C (avec décomposition).
Le mcthanesulfonate est obtenu en traitant une solution de 0,8 g de 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpy- razolo[4,3-e][1,4]diazèpin-5(1Il)-one dans 10 ml de toluène chaud avec 0,3 g d'acide méthanesulfonique et ensuite en ajoutant de l'éther sec pour amener la cristallisation du sel désiré; P.F. 2650 C.
Le sel de sodium est obtenu comme suit. 5,2 g de l-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e] [1,4] diazèpin-5(lH)-one est mélangé avec 40 ml de 0,5 N hydroxyde de sodium, le mélange résultant est filtré, et le filtrat est soumis à la lyophilisation. Le résidu solide est dissous dans 25 ml de N,N-diméthylformamide chaud, et la solution est filtrée, refroidie et traitée avec environ 90 ml d'éther anhydre pour précipiter le sel de sodium du l-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazèpin-5(1H)-one, monohydraté; P.F. > 3000 C (noircit à 295o C).
Exemple 2
Un mélange consistant en 40g de 5-benzoyl-1,3-diméthyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole, 7 g d'hydrazine anhydre et 100 ml de méthanol est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures et puis concentré sous pression réduite pour enlever la majorité du méthanol. Au résidu est ajouté 200 ml d'eau et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et le mélange résultant est agité vigoureusement pendant 20minutes et puis filtré pour enlever le sous-produit indésirable précipité, la phtalhydrazide. Le filtrat est rendu basique avec de. l'ammoniaque concentrée aqueuse, et le mélange basique est refroidi pour donner un précipité solide de 4,6-dihydro-1,3-diméthyl 8-phénylpyrazole[4,3] [1 ,4]diazèpin-5(îH)one qui qui est isolé, séché- et cristallisé à partir de toluène; P.F. 267-2690 C.
Le produit sous forme de base libre (2,5 g) est dissous dans 15 ml d'acide chlorhydrique dans l'étbanoî, la solution résultante est refroidie et le chlorhydrate de la 4,6 - dihydro - 1,3- diméthyl- phénylpyrazolo-[4,3-e] [1,4]- dia pin-5(1H)-one qui précipite est isolée et cristallisée à partir d'un mélange chloroforme-métha,nol-éther; P.F.
2950 C.
Exemple 3
En utilisant la procédure générale décrite dans les exemples 1 et 2, les composés de pyrazolodiazépinone
suivants sont obtenus par les réactions indiquées:
(a) 3- éthyl - 4,6 - dihydro - 1 - méthyl - 8-phénylpyrazolo-
[4,3-e][1,4]diazèpin-5(lH)-one, P.F. 236-2390 C, cristal
lisé à partir du toluène, par réaction de 41,6 g de 5-ben
zoyl - 3-éthyl-l -méthyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole
avec 7 g d'hydrazine anhydre dans le méthanol.
(b) 1,3 diéthyl - 4,6 -dihydro-8-phénylpyrazolo[4,3-e]-
[1,4]diazèpin-5(1H)-one, P.F. 212-2150C, cristallisé à partir du toluène, par réaction de 43 g de 5-benzoyl-1,3
diéthyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole avec 7 g d'hy
drazine anhydre dans le méthanol.
(c) 4,6-dihydro-1-isopropyl-3-méthyl-8-phénylpyrazo- lo[4,3-e][l,4]diazèpin-5(lH)-one, P.F. 200-2030C, cris
tallisé à partir du toluène, par réaction de 43 g de 5 benzoyl - 1 -isopropyl-3-mFthyl-4-(2-phtalimidoacétamido) - pyrazole avec 7 g d'hydrazine anhydre dans le méthanol.
(d) l-éthyl-4,6-dihydro-3,4-diméthyl-8-phénylpyrrazo- lo[43-e][l,4]diazèpin-5(11i)-one, P.F. 99-i02 C, à la
suite de plusieurs cristallisations à partir du cyclohexane avec traitement avec du charbon décolorant; par réaction de 43 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(2-phtalimido-N-méthylacétamido)pyrazole avec 7 g d'hydrazine
anhydre dans le méthanol.
(e) i - éthyl - 4,6 - dihydro-3-méthyl-8-(,a,,trifluoro-o- toluyl)pyrazolo[4,3-e] [1 ,4]diazèpin-5(l H)-one, P.F. 195
1970 C, à la suite de plusieurs cristallisations à partir du toluène, par réaction de 48 g de 1-éthyl-3-méthyl-4-(2- phtalimidoacétamido) - 5-(a,,-a-trifluoro-o-toluyl)pyrazole
avec 7 g d'hydrazine anhydre dans le méthanol.
Matériaux de départ
Les divers matériaux de départ utilisés dans les exemples précédents et les intermédiaires nécessaires pour leur préparation sont obtenus par les méthodes décrites
dans ce qui suit.
A. Acides 4-nitropyrazole-5-carboxyliques.
(1) Acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazol-5-carboxylique.
A un mélange agité de 40 ml d'acide nitrique à 90 0/o et 65 g d'acide sulfurique fumant (à 23 /o de trioxyde de soufre) est ajouté, par portions, à une vitesse telle que la température se maintient à environ 700 C, à 37 g d'acide
1,3-diméthylpyrazol-5-carboxylique. (Pour la préparation de celui-ci et des composés voisins voir Chemische Be riclite, Vol. 59, page 606, 1926). Après que cette addition est terminée, le mélange est chauffé à 95-1000 C pendant 3 heures, refroidi, et versé dans de l'eau glacée. L'acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique solide qui précipite est isolé, lavé avec de l'eau glacée et séché;
P.F. 166-1670 C, après cristallisation à partir de l'eau.
(2) Acide 1 -éthyl-3 -méthyl-4-nitropyrazole-5-carboxy- lique; P.F. 157-1600 C, après cristallisation à partir d'acétate d'éthyle: obtenu par la méthode de (1) ci-dessus par réaction de 29 g d'acide 1-éthyl-3-méthylpyrazol-5carboxylique avec un mélange de 35 ml d'acide nitrique à 90 /o et de 60 g d'acide sulfurique fumant (à 23 O/o de trioxyde de soufre).
(3) Acide 1 -isopropyl-3-méthyl-4-nitropyrazol-5-car boxylique, P.F. 158-1600 C; obtenu par la méthode de (1) ci-dessus par la nitration de l'acide 1-isopropyl-3 méthylpyrazol-5-carboxylique. (Pour la préparation de ce dernier et des composés voisins, voir Archiv. der Phar nazie, Vol. 281, page 178, 1943).
(4) Acide 3 -éthyl- 1 -méthyl-4-nitropyrazol-5-carboxy- lique. De l'hydrazine anhydre est ajoutée goutte à goutte, à raison de 19,9 g, en refroidissant au moyen d'un bain de glace, à une solution agitée de 100 g de l'ester éthylique de l'acide 2,4-dioxohexanOique dans 250 ml d'acide acétique glacial. Le bain de refroidissement est enlevé, et le mélange de réaction est chauffé à reflux pendant une nuit et puis distillé sous pression réduite pour donner l'ester éthylique de l'acide 3 -éthylpyrazoi-5-carboxylique,
P.E. 125-132 C/0,3 mm Hg.
Un mélange de 71 g d'ester éthylique de l'acide 3éthyl-5-carboxylique et 27,7 g de sulfate de diméthyle est chauffé, d'abord à 95o C pendant 30 minutes et puis à 1600 C, refroidi à environ 1000 C et puis ajouté en agitant à une solution de 74 g d'hydroxyde de sodium aqueux à 500/o dans 190ml d'eau. Le mélange alcalin est chauffé au bain marie bouillant pendant une heure, refroidi, et acidifié par traitement avec 50ml d'acide chlorhydrique concentré. Le monohydrate, solide, de l'acide 3-éthyl-1-méthylpyrazol-5-carboxylique qui précipite est isolé, lavé avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium et puis avec de l'eau froide, et séché;
P.F. 132-1350 C; après cristallisation à partir d'un mélange éther de pétrole-chloroforme.
A un mélange agité de 46 ml d'acide nitrique à 90 O/o et de 143 g d'acide sulfurique fument (à 23 0/o de trioxyde de soufre) est ajouté par portions au cours de 30 minutes, 65 g d'acide 3-éthyl-1-méthyl-pyrazol-5-car- boxylique, et le mélange résultant est chauffé sur un bainmarie bouillant pendant 2,5 heures. Il est alors refroidi et versé dans 200 g de glace. L'acide 3-éthyl-1-méthyl-4nitropyrazol-5-carboxylique solide qui précipite est isolé, lavé avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium et avec de l'eau froide, et séché, P.F. 120-1230 C, après cristallisation à partir d'un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle.
(5) Acide 1 ,3-diéthyl-4-nitropyrazol-5-carboxylique.
Une solution de 83 g de l'ester éthylique de l'acide 3-éthyl-pyrazol-5-carboxylique dans 65 ml de chlorure de méthylène est ajouté rapidement à une solution de 90 g de fluoborate de triéthyloxonium dans 300 ml de chlorure de méthylène, et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 4,5 heures. Elle est alors refroidie dans un bain de glace pendant qu'approximativement 250ml d'une solution aqueuse à 10 0/o d'hydroxyde de sodium est rajoutée. La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée avec de l'eau, séchée, évaporée et le résidu distillé pour donner l'ester éthylique de l'acide 1,3-diéthylpyrazol-5-carboxylique, P.E.
54-560 C/0,3 mm Hg.
A une solution de 96 g, de l'ester éthylique de l'acide 1,3-diéthylpyrazol-5-carboxylique dans 260 ml d'éthanol à 95 /o est ajoutée une solution de 35 g d'hydroxyde de potassium dans 61 mi d'eau, et le mélange résultant est agité et chauffé à reflux pendant 2 heures, refroidi et concentré pour enlever l'éthanol. Au concentrat est ajouté 260 ml d'eau, et le mélange aqueux est refroidi et acidifié avec 70 mi d'acide chlorhydrique concentré.
Après un refroidissement subséquent, l'acide 1,3-diéthylpyrazol-5-carboxylique solide qui précipite est isolée lavé avec de l'eau froide et séché; P.F. 100-1020 C. Ce produit intermédiaire, l'acide 1,3 -diéthylpyrazol-5-carboxyli- que (61 g) est nitré par réaction avec un mélange de 40 ml d'acide nitrique à 90 /o et 122 g d'acide sulfurique fumant, en suivant la procédure de nitration décrite en (4) ci-dessus, pour donner l'acide 1,3-diéthyl-4-nitropyrazol-5-carboxylique désiré, P.F. 132-1350 C.
B. Acide 4- amino-1 - éthyl-3-méthylpyrazole-5-carboxylique. A une solution agitée de 35 g d'acide l-éthyl- 3-méthyl-4-nitropyrazol-5-carboxylique dans 300 mi d'eau à 750 C est ajoutée par portions 120 g d'hydrosulfite de sodium à une vitesse telle que la température se maintient à 75-800 C. Le mélange résultant est alors agité à température ambiante pendant encore trois heures, refroidi à 0.50 C, et l'acide 4-amino-1-éthyl-3-méthylpyrazol-5-carboxylique solide qui précipite est isolé, lavé avec de l'eau glacée, et séché; P.F. 2100 C (avec décomposition).
C. 5-AroyI-4-nitropyrazoles.
(1) 5-Benzoyl-l ,3-diméthyl-4-nitropyrazole.
Un mélange consistant en 18,5 g d'acide 1,3-diméthyl4-nitropyrazol-5-carboxylique, 14,5 g de chlorure de thionyle, 2,0ml de N,N-diméthylformamide et 150ml de toluène est agité et chauffé à 95o C pendant 2 heures, puis refroidi et versé dans 150ml d'eau glacée. Le mélange aqueux est agité pendant 10 minutes et la couche de toluène est séparée, lavée avec 100 ml de carbonate de potassium aqueux à 100/o, séchée et évaporée. Le résidu, qui est le chlorure de 5-carbonyl-1,3-diméthyl-4- nitropyrazole, est dissous dans 30ml de benzène, et la solution est ajoutée à une suspension de 15 g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre dans 150ml de benzène.
Le mélange de réaction est agité et chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidi, et versé dans 150 ml d'eau glacée. La couche de benzène est séparée, lavée avec de l'eau et avec 100 mi d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N, séché et évaporé pour donner le 5-benzoyl 1 ,3-diméthyl-4-nitropyrazole, P.F. 63.650 C, après cristallisation à partir d'un mélange d'éther de pétroleacétate d'éthyle.
(2) 5-Benzoyl-l-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole, P.F.
520 C après cristallisation à partir d'un mélange d'éther de pétrole acétate d'éthyle; obtenu par la méthode de (1) ci-dessus par la réaction de 30g d'acide 1-éthyl-3 méthyl-4-nitropyrazol-5-carboxylique avec 20 g de chlorure de thionyle en présence de 3,0 ml de N,N-diméthylformamide dans 200 ml de toluène pour donner le chlorure de 5-carbonyl-3-méthyl-4-nitropyrazole, et la réaction subséquente de ce chlorure d'acide intermédiaire avec 27 g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre dans 220 ml de benzène.
(3) 5-benzoyl- 1 -isopropyl-3-méthyl-4-nitropyrazole.
Un mélange de 40 g d'acide l-isopropyl-3-méthyl-4nitropyrazole-5-carboxylique et 39,2g de pentachlorure de phosphore est chauffé à 95-1000 C pendant une heure et puis gardé à température ambiante pendant environ 16 heures. Il est alors dilué avec 200 ml de benzène et la solution benzénique est versée dans 250ml d'eau. Le mélange aqueux est agité vigoureusement pendant 15 minutes et la couche benzénique est séparée, lavée plusieurs fois avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium et avec du carbonate de potassium aqueux à 100/o, séchée et évaporée pour donner un résidu de chlorure de 5-carbonyl- 1 -isopropyl-3-méthyl-4-nitropyra- zole, qui est alors purifié par distillation; P.E. 79-850 C/ 0,3 mm Hg.
Ce chlorure d'acide intermédiaire (30 g) est mis à réagir avec 18 g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre dans 235 ml de benzène, selon la méthode de (1) ci-dessus, pour donner le 5-benzoyl-1-isopropyl-3- méthyl-4-nitropyrazole, P.E. 148-1530 C/0,3 mm Hg.
(4) 5-benzoyl-3 -éthyl- 1 .méthyi-4-nitropyrazole, P.F.
57.590 C; après cristallisation à partir d'un mélange éther de pétrole acétate d'éthyle; obtenu par la méthode de (3) ci-dessus par réaction de 41 g d'acide 3-éthyl-1 méthyl-4-nitropyrazol-5-carboxylique avec 43 g de pentachlorure de phosphore pour donner le chlorure de 5-car bonyl-3-éthyl-1-méthyl-4-nitropyrazole, P.E. 94.97o C/ 0,3 mm Hg et la réaction subséquente de 34g de ce chlorure d'acide intermédiaire avec 21 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 293 ml de benzène.
(5) 5-benzoyl-1,3-diéthyl-4-nitropyrazole, P.F. 63650 C; après cristallisation à partir d'un mélange d'éther de pétrole/acétate d'éthyle; obtenu par la méthode de (3) ci-dessus par réaction de 31 g d'acide 1,3-diéthyl-4nitropyrazole-5-carboxylique avec 30,5g de pentachlorure de phosphore pour donner le chlorure de 5-carbonyl-1,3-diéthyl-4-nitropyrazole, P.E. 112.1150 C/0,3 mm
Hg, et la réaction subséquente de ce chlorure d'acide intermédiaire (28 g) avec 17 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 222 ml de benzène.
D. 4-amino-5-aroylpyrazoles.
(1) 4-amino-5-benzoyl-l,3-diméthylpyrazole.
Un mélange consistant en 10 g de 5-benzoyl-1,3-diméthyl-4-nitropyrazole, 0,5 g de nickel de Raney, et 100 ml de méthanol sont agités avec de l'hydrogène à une pression initiale de 3,52kg/cm2 jusqu'à ce que 3 équivalents moléculaires d'hydrogène soient absorbés. Le catalyseur est alors enlevé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner le 4-amino-5 benzoyl-1,3-diméthylpyrazole, isolé sous forme d'une huile qui est utilisable sans autre purification. Le chlorhydrate, P.F. 1920 C, est préparé en traitant la base libre dans l'alcool isopropylique avec un excès d'acide chlorhydrique, en ajoutant de l'éther au mélange résultant, refroidissant, et en isolant le sel précipité.
(2) 4-amino-5-benzoyl-1 -éthyi-3-méthylpyrazole, une huile acceptable pour l'utilisation sans autre purification (chlorhydrate, monohydraté P.F. 175.1770 C); obtenue par la méthode de (1) ci-dessus par hydrogénation de 26 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole en présence de 0,5 g de nickel de Raney dans 150 ml de méthanol.
(3) 4 - amino - 5-benzoyl-1-isopropyl-3-méthylpyrazole, une huile acceptable pour l'utilisation sans autre purification (chlorhydrate, P.F. 2030 C, avec décomposition); obtenue par la méthode de (1) ci-dessus par l'hydrogénation de 20g de 5-benzoyî-î4sopropyl-3-méthyl-4-nitro- pyrazole en présence de 5 g de nickel de Raney dans 125 ml de méthanol et 125 ml de tétrahydrofuranne.
(4) 4 - amino - 5 - benzoyl-3-éthyl-1 -méthylpyrazole. A un mélange agité de 56 g de 5-benzoyl-3-éthyl-1-méthyl4-nitropyrazole, 59,5 g de poudre de fer, 380 ml d'éthanol à 95 0lo et 152 ml d'eau est ajouté tout à la fois 4,9 ml d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 30 minutes et puis agité et chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement, le mélange est filtré à l'aide de silice de diatomées et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est dilué avec de l'éther, le mélange éthéré est filtré et le filtrat est lavé avec de l'hydroxyde de sodium 1N et avec razole solide qui est obtenu est isolé et séché; P.F. 2182200 C.
(3) 5 - benzoyl - i - isopropyl 3 -méthyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole; obtenu par la procédure (1) cidessus à partir de 24,3 g 4-amino-5-benzoyl-1-isopropyl 3-méthylpyrazole.
(4) 5 - benzoyl - 3- éthyl- 1 -méthyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole, obtenu par la procédure (1) ci-dessus à partir de 22,9 g de 4-amino-5-benzoyl-3-éthyl-l-méthylpyrazole.
(5) 5- benzoyl - 1,3- diéthyl - 4-(2-phtalimidoacétamido) pyrazole; obtenu par la procédure (1) ci-dessus à partir de 24,3 g de 4-amino-5-benzoyl-1 ,3-diéthylpyrazole.
(6) - éthyl - 3 - méthyl-4-(2-phtalimidoacétamido)-5-(a., u, -trifluoro-o-toluyl)pyrazole; obtenu par la procédure (1) ci-dessus à partir de 29,7 g de 4-amino-1-éthyl-3-mé thyl-S-(a,a,Q-trifluoro-o-toluyl)pyrazole.
(7) 5-benzoyl-l -éthyl-3-méthyl-4-(2-phtalimido-N-mé- thylacétamido)pyrazole; obtenu par la procédure (1) cidessus à partir de 24,3 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4 (N-méthyl-amino)pyrazole.
REVENDICATION
Procédé pour la préparation de composés de pyrazolodiazépinone de formule
EMI7.1
et des sels de celles-ci, caractérisé en ce qu'un 5-aroyl-4 (2-phtalimidoacétamido)-pyrazole, composé ayant la formule
EMI7.2
est mis en réaction avec de l'hydrazine anhydre, et le produit de réaction est isolé soit sous la forme libre soit sous la forme d'un sel; dans les formules RL étant méthyle ou éthyle, R un groupe alkyle ayant moins de 4 atomes de carbone; R: l'hydrogène ou méthyle et RI
I'hydrogène ou le trifluorométhyle.
une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium, séché, traité avec du charbon décolorant, et évaporé à sec. Le résidu est distillé sous pression réduite pour donner le 4-amino-5-benzoyl-3-éthyl-1-méthyl-pyrazole désiré; P.E. 143-1470 C/0,3 mm Hg.
(5) 4-amino-5-benzoyl-1,3-diéthylpyrazole, une huile récoltée à P.E. 156-2060 Cl0,3 mm Hg (chlorhydrate, P.F.
1701730 C); obtenue par la méthode de (1) ci-dessus par l'hydrogénation de 51,6 g de 5-benzoyl-1,3-diéthyl-4nitropyrazole en présence de 6 g de nickel de Raney dans 450 ml de tétrahydrofuranne et 150 ml de méthanol.
(6) 4 - amino - i - éthyl - 3-méthyl-5-(a,,a-frifiuow-o-to- luyl)pyrazole. Un mélange consistant en 30 g de l'acide l-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazol-5-carboxylique, 20 g de chlorure de thionyle, 3,0 ml de N,N-diméthylformamide, et 200 ml de toluène est agité et chauffé à 950 pendant 2 heures, refroidi et versé dans de l'eau glacée. Le mélange aqueux est agité pendant 10 minutes et la couche de toluène est séparée, lavée avec du carbonate de potassium aqueux à 10 /o, séché, et évaporé pour donner un résidu de chlorure de 5-carbonyl-1-éthyl-3-méthyl-4- nitropyrazole, acceptable pour l'utilisation sans autre purification.
A une solution agitée de 54,5 g du composé chlorure d'acide ci-dessus dans 50 ml d'acétone, refroidie dans un bain de glace sèche, est ajouté par portions 50 ml d'ammoniaque aqueuse à 30 0/o, et la l-éthyl-3-méthyl-4-nitro- pyrazole-5-carboxamide qui précipite est isolée et cristallisée à partir d'acétonitrile, P.F. 175-1760 C.
Un mélange de 60 g de cette carboxamide intermédiaire et 350 ml d'oxychlorure de phosphore est agitée et chauffée à reflux pendant 3 heures, et la solution résultante est évaporée sous pression réduite pour donner un résidu de 5-cyano-1 -éthyl-3-méthyi-4-nitropyrazole, qui cristallise après repos; P.F. 60,5-61,5 C, après cristallisation d'un mélange chioroforme-ligroine. Un mélange consistant en 45g de ce pyrazole intermédiaire, 5,0g de nickel de
Raney, 100 ml de méthanol et 300 ml de tétrahydrofuranne est agité avec de l'hydrogène à une pression initiale de 3,52 kg/cm2 jusqu'à ce que 3 équivalents moléculaires d'hydrogène soient absorbés.
Le catalyseur est enlevé par filtration, et le filtrat est évaporé pour donner le 4-amino- 5-cyano-1- éthyl-3-méthylpyrazole ; P.F. 82840 C, après cristallisation à partir de l'isooctane.
A une solution agitée de a,aia-trifluoro-o-toluyl lithium, préparée à partir de 146 g de 2bromo-a,crjcr-tri- fluoro-toluène et 9 g de lithium dans 600 ml d'éther, est ajouté, par portions, 34 g du 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3- méthylpyrazole et le mélange résultant est agité et chauffé à reflux pendant 18 heures. Elle est alors traitée avec 230 ml de chlorure d'ammonium aqueux saturé, et la phase organique est séparée et extraite avec 600 ml d'acide chlorhydrique 1N. A cet extrait est ajouté 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange acide est chauffé à 85-900 pendant 10 minutes.
Après refroidissement, elle est rendue fortement basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 500/o, et le mélange basique est extrait avec du chloroforme. L'extrait chloroformique est alors séché et évaporé à sec pour donner un résidu solide de 4-amino-1-éthyl-3-méthyl-5-( ,a,a-trifluoro-o- toluyl)pyrazole, P.F. 90-920 C.
E. 5 -benzoyl-1 - éthyl - 3 -méthyl-4-(N-méthylamino) - pyrazole.
Un mélange consistant en 9,2 g de 4-amino-5-benzoyl l-éthyl-3-méthylpyrazole, 8,5 g de p-toluènesulfonyl chlorure, et 150 ml de pyridine sont mélangés et chauffés à reflux pendant 90 minutes, évaporés sous pression réduite, refroidis et dilués avec 300 mi d'eau glacée.
Après 2,5 heures à température ambiante, le 5-benzoyll-éthyl-3-méthyl-4-(p-toluènesulfonamide)pyrazole solide qui précipite est isolé, lavé avec de l'eau et séché.
A un mélange agité de 2,0 g d'hydrure de sodium à 50 a/, en dispersion dans de l'huile minérale et 30 ml de N,N-diméthylformamide à température ambiante est ajouté par portions 13,5 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl- 4-(p-toluènesulfonamide)pyrazole. Le mélange résultant est agité pendant 30 minutes, 8,8 g de sulfate de diméthyle est ajouté goutte à goutte et l'agitation est continuée à température ambiante pendant 2 heures.
Le mélange est alors concentré sous pression réduite, dilué avec de l'acétate d'éthyle, et la solution dans l'acétate d'éthyle est lavée avec de l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium
1 N, et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché, évaporé, et le résidu trituré avec de l'éther de pétrole pour donner le 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4- (N-méthyl-p -toluènesulfonamido)pyrazole.
Un mélange consistant en 2,3 g de sodium, 13 g de naphtalène, et 150 ml de i ,2-diméthoxyéthane est agité sous azote à température ambiante pendant 90 minutes, et à la solution résultante est ajouté une solution de 12 g de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(N-méthyl-p-toluènesul- fonamido)pyrazole dans environ 100 ml de 1,2-diméthooxyéthane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures et est alors traité avec précaution avec environ 35 ml d'eau et dilué avec un volume égal d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est jetée, et la phase organique est lavée avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium et extraite avec 200 mi d'acide chlorhydrique 1 N.
L'extrait aqueux acide est rendu fortement basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 3O0/o et le mélange alcalin est lavé avec de l'eau, séché, et évaporé pour donner le 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4- (N-méthylamino)-pyrazole désiré, isolé sous forme d'une huile qui est appropriée à l'utilisation sans autre purification.
F. 5-aroyl- 4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazoles.
(1) 5-benzoyl- 1,3 ,3-diméthyl-4-(2-phtalimidoacétamido) pyrazole.
Une solution de chlorure de phtalimidoacétyl (préparée en faisant réagir 20,5 g d'acide phtalimidoacétique avec un excès de chlorure de thionyle et en évaporant le mélange de réaction à sec) dans 75 ml de dichlorométhane est ajoutée à une solution agitée de 21,5 g de 4-amino-5-benzoyl-l,3-diméthylpyrazole et 16g de pyridine dans 250 mi de dichlorométhane, et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant une heure. I1 est alors lavé deux fois avec de l'eau, séché, et évaporé pour donner un résidu de 5-benzoyl-1,3-diméthyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole qui est approprié à l'utilisation sans autre purification.
(2) 5 - benzoyl-l- éthyl -3-méthyl-4-(2-phtalimidoacétamido)pyrazole.
A un mélange agité consistant en 34,5 g de 4-amino 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole, 24g de pyridine, et 400ml de dichlorométhane est ajouté une solution de chlorure de phtalimidoacétyle (préparé à partir de 31 g d'acide phtalimidoacétique et un excès de chlorure de thionyle) dans 100 ml de dichlorométhane, et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant une heure. Il est alors lavé deux fois avec de l'eau, séché, et évaporé à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther, et le 5- benzoyl- 1 -éthyi-3 -méthyî-4-(2-phtalimidoacétamido)py-
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