CH505125A - Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés - Google Patents

Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés

Info

Publication number
CH505125A
CH505125A CH115471A CH115471A CH505125A CH 505125 A CH505125 A CH 505125A CH 115471 A CH115471 A CH 115471A CH 115471 A CH115471 A CH 115471A CH 505125 A CH505125 A CH 505125A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methyl
formula
ethyl
base
mixture
Prior art date
Application number
CH115471A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Dewald Horace
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Priority claimed from CH814969A external-priority patent/CH505123A/fr
Publication of CH505125A publication Critical patent/CH505125A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  Procédé de     préparation    de composés hétérocycliques azotés    La présente, invention se rapporbe à la préparation  de nouvelles pyrazalodiazépiinones ayant la formule  
EMI0001.0001     
         dans        laquelle    RI     est    un     groupe        méthyle    ou     éthyle,        R2    est  un     groupie        alcoyle    ayant     moins    que 4     atomes    de     carbone     ou un     groupe        allyle,

          R3        est    .un     atome        d'hydrogène    ou un  groupe méthyle et XI est ,un atome d'hydrogène, de  chlore ou un groupe trifluorométhyle.  



  Conformément à l'invention, lies     pyrazolodiazépino-          nes    ayant la formule I  < sont pipi en faisant réagir  un 4-amino -5-banàmidoylpyrazole ayant la. formule  
EMI0001.0022     
    avec un. halogénure d'hadogénoacétyle ,ayant la formule  
EMI0001.0023     
    en     présence        d'une        base,    dans     laquelle        formule    chacun  dies RI, R2, R3, XI a le même ,sens que donné     précé-          demment,et        X2        :

  rit        le    brome, le     chlore    ou l'iode,     die        pré-          férence    le     brame,    et     X3    est<B>le</B> brome ou le chlore. La  réaction est le mieux effectuée dans un, milieu solvant.

    Des solvants appropriés englobent  < les hydrocarbures aro  matiques, tels que le benzène,et le toluène ; dies hydro  carbures chlorés, tels que le dichloraméihame et le chloro  forme ; et dies éthers, ;tels que le dioxane le     tétrahydno-          furanne    et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol ;       ainsi    que     dies        mélanges    de     ceux-ci.    Un     solvant        préféré     est le dichlorométhane.

   Des bases appropriées pour  l'usage dans     lia    réaction sont les     hydroxydes    de     métal     alcalin, avec     comme        préférence        une    solution aqueuse       d'hydroxyde    die sodium.

   La     réaction        procède    aisément<B>à</B>  une température     comprise        die        -10o    à 400 C ; et, à une  telle     température,        la    réaction est essentiellement     terminée     après environ 2 à 5 h.

       Des        quantités        équimolaires    de       réactifs        peuvent    être     employées,    mais pour .les     meilleurs          résultats    toutefois,     un    excès modéré à     :grand        de        la        base     devrait     être        employé.     



  Les 4-amino-5-benzimidoylpyrazoles die départ peu  vent être préparés en faisant réagir .un     4-amino-5-cyano-          pyrazoleayant        ,la    formule  
EMI0001.0081     
      avec un compost aryle     organométallique    ayant     la    for  mule  
EMI0002.0002     
    et en hydrolysant le     produit    de réaction sous des condi  tions neutres et modérées,     formule    dans     ;laquelle        chacun     des RI, R, Rs et Xl sont comme définis précédemment,  et M représente le lithium ou - MgBr.

   Las     4-amino-5-          cyanopyrazolas    de formule IV peuvent être préparés par  une variété de méthodes, comme     illustré    en détail  ci-après.  



  De plus, on peut obtenir les pynazalodiazépinones       ayant    la formule  
EMI0002.0011     
    en utilisant une pymzolodiazépnone produite conformé  ment au     procédé        selon    l'invention et ayant la formule  
EMI0002.0014     
    et en la faisant réagir avec un .agent de méthylaüon en  présence d'une base.     Dans        les        formules        ci-dessus,    Ri,     R3     et Xi ont chacun le même .sens que donné précédem  ment.

   Des exemples d'agent de méthylation qui ,peuvent  être     .utilisés        sont    un     halogénure    die méthyle,     spécialement     l'iodure de méthyle, le sulfate de méthyle et un sulfonate  hydrocarboné de méthyle ; teks. que le méthanesulfonate  de méthyle et le p-toluènesulfonate de méthyle.

   Des  bases qui peu-vent être utilisées englobent les hydrures de       métal        alcalin,        tels    que     l'hydrure    de     .sodium    et l'hydrure  de lithium, des amides de métal alcalin tels que l'amide  sodique et l'amide de potassium, et des alaoxydes de         métal        alcalin.    De ceux-ci l'hydrure de sodium est pré  féré.

   La réaction     .est    le     mieux        effectuée    dans un milieu       solvant        inerte,    quai peut être un     amide        tertiaire,        tel    que la  N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et la  N-méthyl-2-,pyrrolüdinone ; un éther, tes que l'éther  diéthylique, le tétrahydnofurann e et le dioxane ; un hy  drocarbure aromatique, tel que le benzène et le toluène  le diméthylsulfoxyde ; et des mélanges die ceux-ci. Les  solvants préférés sont= la N,N-diméthylformamidd et le  diméthylsulfoxyde.

   La. température et la durée de la       réaction    ne sont pas     critiques    et     peuvent    être largement  variées:, la     @température    de 0 à 100- C, let la durée de 1 à       environ    48 h     .la        réaction    ,peut aisément être     effectuée    à  température     ambiante,

      c'est-à-dire     -sans    chauffage ou  refroidissement     externe    et à cette température     elle    est       essentiellement        terminée        après        environ    4 h     marlis    peut  facultativement     être    continuée jusqu'à 16 h     pour        assurer     son achèvement.

   Des quanftités équimollaiires des réactifs  est de     la        baise    peuvent être     utilisées,    quoique un léger       excès    de n'importe lequel n'est pas gênant. Pour des.       rendements        optima,    il     est        désirable    d'utiliser un     léger     excès et de l'agent de méthylation et de la base.  



  Les composés ayant     la    formule 1 ci-dessus peuvent  exister sous la forme: libre ou sous     la    forme d'un sel  d'addition d'acide. Des :sels d'addition d'acides pharma  ceutiquement acceptables sont formés par réaction des  composés;

   pyrazolodiazépiinone libres avec n'importe  lequel d'un nombre     d'acides        inorganiques,    comprenant  les acides     chlorhydrique,        bromhydrique,        iodhydrique,    sul  furique,     nitrique        et        phosphorique    et avec un     certain    nom  bre d'acides forts organiques, tels que les acides     méthanie-          sulfonique,    benzénesulfonique et p-toluènesulfonique.  



  Les pyrazolodiazépinones de formule I .libres dans       lesquels        R3    est de l'hydrogène forment aussi dies sels  pharmaceutiquement acceptables par réaction avec une       base        forte.        Des        basses;    for-tes,     appropriées    pour cet usage  comprennent     les,        hydroxydes    de métal     alcalin,        tels,    que  l'hydroxyde de     sodium,    l'hydroxyde de potassium et  l'hydroxyde de     lithium    ;

       des        hydrures    de métal alcalin,  tels que l'hydrure de sodium; des ,alcoxydes de métal       alcalin    ; et des     hydroxydes    de métal     alcalino-terreux.     



  Les pyrazollodiazépinones libres -et leurs sels peuvent  différer     quelque    peu     dans        certaines    de     leurs    propriétés  physiques,     telles    que     ,la        solubilité        dans    des     solvants        po-          laires,    mais autrement ils sont équivalents pour les     buts     de     l'invention.     



       Les        composés        de        formule    I ,sont de     nouveaux    com  posés     chimiques    qui     sont        utiles        comme        agents    pharmaco  logiques.

       Comme    tels, ils     exercent    .un     effet        dépressif    sur  le système nerveux central     ce    qui est     démontré    par leur       habileté    à     prévenir        l'apparition    de     convulsions    chez des       animaux    de     laboratoire    à la     suite    de     l'administration    de  pentaméthylènetétrazole et aussi par leur habilité à     sur-          monter        

  un        comportement    inhibé     chez    des animaux placés       dans    une situation provoquant     l'angoisse.     



  Les     composés    de     formule    I sont de préférence     admi-          nistrés    par voie     orale,        comme    indiqué     ci-dessus,        quoique          l'administration        parentérale    peut aussi être utilisée.  



  Les     exemples        suivants        illustrent    l'invention.  <I>Exemple 1</I>  A un mélange agité consistant en 5,0g die     4-amino-          5-benzimidoyl-1,3-diméihylpyrazole,    50 ml d'hydroxyde  de     sodium        aqueux    0,5 N     et    250 ml de     dichlonaméthane,     refroidi à     5-8()    C, est ajouté, goutte à goutte, 5,

  0 g de  bromure de     bromsacétyle.    Le     mélange        résultant    est     agité     pendant 15 mn et puis 25 ml d'hydroxyde de sodium      aqueux 1 N     sont        ajoutés,    par portions de 5 ml     au        cours     d'une période die 2 h pendant que l'on continue à agiter  à     5-8     C.

   A la     fin,    die     cette        période,    le     mélange        est        laissé    se  réchauffer à .la température :ambiante et la phase organi  que est     séparée,    lavée avec die l'eau, ,séchée et     évaporée     pour donner un résidu solide de     4,6-dihydro-1,3-dmé-          thyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-.one;    p.f.  267-2700 C, après .cristallisation à partir d'éthanol.  



  On     dissout    2,5 g die la base libre     produite    dans 15 ml  d'acide chlorhydrique éthanolique, on -refroidit la solu  tion obtenue, puis: isole le chlorhydrate die 4,6-dihydro       1,3-diméthyl-8-phénylipyrazolo[4,3-,e][1,4]diazépin-5(1H)-          one    qui précipite ,et le cristallise dans un mélange de  chloroforme/méthanol/éther ; il fond à 295(l C.  



  <I>Exemple 2</I>  En utilisant     la        procédure        décrite        dans        l'exemple    1  ci-dessus, mais en subsituant 5,1 g die     4-amino-5-benzi-          midayl-1-éthyl-3-méthylpyrazole    au:     4-amino-5-benzmni-          doyl-1,3-diméthylpyrazole,    il est obtenu. 1.     1-éthyl-4,6-          dihydro-    3 -méthyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e]     [1,4]diazépin-          5(1H)-one,    p.f. 217-2190 C, après cristallisation à partir       d'éthanol.     



  On     prépare        le        sulfate        comme    suit: on     dissout    1,3 g  du produit ci-dessus     dans,    40 ml     d'acide        sulfurique    0,5 N,  et lyophilise la solution.

   On: dissout le solide obtenu dans  7 ml de méthanol chaud et traite la solution     méthanoli-          que    avec 7 ml d'acétate d'éthyle puis avec suffisamment  d'éther pour précipiter le sulfate die     1-éthyl-4,6-dihydro-          3-,méthyl-8-phénylpyrazolo    [4,3-!e][1,4]diazépin-5(1H)-one  solide     qu'on        isole    et sèche;     il    fond à 265-268 C     avec          décomposition.     



  On obtient le méthanesulfonate en traitant une solu  tion de 0,8g de     1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phényl-          pyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-one    dans 10m1 de  toluène chaud avec 0,3 g d'acide méthanesulfonique puis  en     ajoutant        suffisamment        d'éther    sec pour cristalliser<B>le</B>  sel     désiré    ; il fond à 2650 C.  



  On obtient le     sel    de sodium     comme    suit: on     agite     5,2g de 1-éthyl-4,6-dihydro,3-,méthyl.-8-phénylpyrazolo  [4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-.one ,avec 40m1 d'hydroxyde  de sodium 0,5 N, on filtre le mélange obtenu et lyophilise  lie filtrat.

   On dissout :le résidu solde dans 25 ml de     N,N-          diméthylformamide    chaud, et filtre la solution, l refroi  dit et la traite avec environ, 90 ml     d'éther    anhydre pour  précipiter le sel de sodium d e 1-éthyl     4,6-dihydra-3-mé-          thyl-8-phénylpyrazolo[4,3-c][1,4]diiazépin-5(1H)-one        mo-          nohydraté    qui fond au-dessus, de 300,) C (il devient foncé  à     295o    C).  



  <I>Exemple 3</I>  A un mélange agité de 1,0 g d'hydrure de     sodium    à  50 % en dispersion dans de l'huile minérale et 35 ml de  N,N-diméthylformamide à température ambiante, est  ajouté, on portions., 5,0 g de     4,6-dihydro-1,3-diméthyl-8-          phénylpyrazolo-[4,3-e][1,4]diazépiri-5(1H)-one.    Le mélan  ge résultant est agité pendant 30 mn, 3,0 mil die sulfate de  diméthyl sont ajoutés,

   et l'agitation est continuée pen  dant 16 h à     température        ambiante.    Le     mélange    de réac  tion est     alors        versé        dans    200 ml d'eau et     le    mélange  aqueux     est    extrait     avec    du     chlorure    de méthylène.

   L'ex  trait die chlorure -de     méthylène    est     lavé        avec    die     l'eau,     séché et évaporé sous pression réduite pour donner le  4,6-dihydro-1,3,4-triméthyl 8-phénylpyrazolo[4,3-e] [     1,4]-          diazép:in.-5(1H)-:

  one.        Cette        base        libre    produite est dissoute  dans un excès die chlorure d'hydrogène dans l'isopropa-    nol et la solution est traitée avec suffisamment d'éther  pour effectuer la cristallisation de monochlorhydrate de  4,6-dihydro-1,3,4-triméthyl-8-phénylpyrazalo[4,3-e]     [1,4]-          d,lazépin-5(1H)-one    monohydraté ; p.f. 213-2150 C.  



  <I>Exemple 4</I>  A     un    mélange     agité    die 4,4 g     d'hydrure   <B>de</B> sodium à  55% en dispersion dans l'huile minérale dans 50 ml de  diméthylsulfoxyde à ,température ambiante, est ajoutée  avec précaution unie solution de 27 g die     1-éthyl-4,6-          dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e]        [1,4]diazépin-          5(1H)-,one    dans 125 ml de diméthylsulfoxyde et le mé  lange résultant est agité pendant encore 45 mn. Ire l'io  dure die méthyle (14,5 g) est -ajouté, et le mélange de  réaction est agité pendant environ 2 h et est alors versé  dans 700 ml d'eau.

   Le     .mélange        aqueux    est extrait plu  sieurs     fois        avec    de ,l'éther et     :l'extrait    éthéré est     bien    lavé  avec de l'eau, séché et évaporé à sec pour donner la  1- éthyl-4,6-dihydro-3,4-diméithyl-8-phénylpyrazolo[4,3,e]  [1,4]diazépin-5(1H)-one ; p.f. 99-1020 C après plusieurs  cristallisations à partir de cyclohexane avec des traite  ments au charbon décolorant.  



  <I>Exemple 5</I>  A un     mélange        agité    de 1,0 g     d'hydrure    de sodium à  50% en dispersion dans l'huile minérale et 40ml de  N,N-diméthylformamide à température ambrante est  ajouté, par portions, 5,6 g de     4,6-dihydro-1-isopropyl-3-          méthyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e]    [1,4]diazépin-5(1H)-one.

    Le mélange     résultant        est        agité        :pendant    30     mn,    3,5 g d'io  dure de     méthyle        sont        rajoutés    et     l'agitation    à     température          ambiante    est     continuée        pendant    16 h de plus.

   Le mélange  est alors, versé d'ans 250 ml d'eau et le mélange aqueux  est     extrait        avec    du     chlorure   <B>de</B>     méthylène.        L'extrait    est  lavé avec     die    l'eau,     séché    et évaporé pour     donner    la       4,6-d,dihydro-1-isopwpyl-3,4-diméthyl-8-phénylpynazolo-          [4,3-e][1,4]diazépin.-5(1H)-one    ; p.f. 145-1470 C après  ristallisation à partir de toluène-:éther die pétrole.  



  c<B>'</B> t  En utilisant,     la        procédure        précédente,    les     composés     pyrazolodiazépinone suivants sont obtenus en suivant les       réactions        indiquées     (a)     1-allyl-4,6=dihydro-3,4-dànéithyl-8-phénylpyrazo-          lo[4,3,e][1,4]diazépùn-5(1H)-ane,    par réaction die 5,6g  die 1-allyl-4,6-dihydro-3-méathyl-8-phénylpyrazolo,[4,3-e]  [1,4]diazépin-5(1H)-one, 1,0g d'hydrure de sodium à  50 % en dispersion dans l'huile minérale et 3,5 g d'iodure       dans        l'huile        minérale    et 3,

  5 g d'iodure  de méthyle dans 40 mil die N,N-diméthylformamide.  



  (b)     3-éthyl-4,6-dihydro-1,4-diméthyl-8-phénylpyra-          zolo,[4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-one    ; p:f. 91-930C après  cristallisation à partir     d'éther    ; par     réaction.,    de 9,0 g de  3 - éthyl - 4,.6 - dihydro-1-méthyl-8-phénylpynazolo[4,3-e]  [1,4]diazépin-5(1H)-one, 1,5 g d'hydrure die sodium à  50 % en dispersion dans l'huile minérale et 4,9 g d'io  dure de méthyle dans 40 ml de sulfoxyde die diméthyle.  



  (c)     1-éthyl-4,6-dihydro-3,4-diimiéthyl-8-(O-chloro-          phényl)pyrazolo[4,3-,e][1,4]diazépin-5(1H)-one,    par réac  tion de 6,0 g de     1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-(o-chloro-          phényl)-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-one,    1,0g  d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion, dans l'huile       minérale        et    3,5     g        d'iodure        die        méthyle    dans 40 ml de       N,N-diméthylformamide.     



       Matériauxde   <I>départ</I>  Les     divers        matériaux    die     départ        et        mteméddiaüres          utilisés,        dans        les;    exemples     précédents        peuvent    être prépa  rés par     lies    méthodes décrites     ci-après.         A. Acides 4-nitropyrazole-5-carboxyliques  (1) Acide     1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxyli-          que.     



  A un mélange agité de 40 ml d'acide nitrique à 90 %  et 65 g d'acide sulfurique fumant (à 23'19/o de trioxyde  de soufre) est     ajouté,    par     postions,    à une     vitesse    telle que  la     température    se     maintient    à     environ    700 C, 37 g     d'acide     1,3-diméthylpyrazole-5-carboxylique (pour la. préparation  de ce composé et de composés voisins, voir Chemische  Berichte, Vol. 59, page 606, 1926).

   Après que cette addi  tion     est        terminée,    le mélange est     chauffé    à 95-1000     C,     pendant 3 h,     refroidi,    et     versé    dans de Pi glacée.  L'acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique soli  de qui     précipite        est        isolé,    lavé avec de     l'eau        glacée    et  séché.<B>pif.</B> 166-167  C, après     cristallisation    à     partir    d'eau.  



  (2) Acide     1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-car-          boxylique,    p.f. 157-160  C, après cristallisation à partir       d'acétate    d'éthyle;     obtenu        -pair    la     méthode   <B>de</B> (1)     ci-          dessus    par réaction de 29g d'acide     1-méthyl-3-méthyl-          pyrazole-5-carboxylique    avec un mélange de 35 rail d'aci  de nitrique à 90 0/0 et 60 g d'acide sulfurique     fumant     (23'9/o de trioxyde de soufre).  



  B. 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3-méthylpyrazole  On agite :un     mélange    qui     consiste    en 30g     d'acide     1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique, 20g de  chlorure de thionyle, 3,O ml de N,N-diméthylformamide  et 200 ml de     toluène,    et le chauffe à 950 C     pendant    2  heures, le     refroidit    et le     verse        dans    de     l'eau.        glacée.    On  agite le     mélange    aqueux pendant environ 10 minutes et  sépare la couche toluénique, la lave avec du carbonate  de potassium aqueux à 10     0/a,

          la        sèche        et        l'évapore        pour     obtenir un résidu die chlorure de     1-éthyl-3-méthyl-4-nitro-          pyrazole-5-carbonyle,    convenant .pour J'utilisation sans  autre purification.  



  A une     solution    agitée     de    54,5 g<B>du</B>     chlorure        d'acide     ci-dessus dans 50     ml        d'acétone,        refroidie    dans un bain  de glace sèche, an ajoute par portions 50 ml     d'ammonia-          due    aqueux à 30%, et isole le     1-éthyl-3-méthyl-4-nitro-          pyrazole-5-carboxamide    solide qui précipite et le cristal  lise dans l'acétonitrile ; il fond à 175-176o C.

   On agite un  mélange de 60 g die ce carboxamide intermédiaire et  350 ml d'oxychlorure de phosphore et lie chauffe nu  reflux pendant 3     heures,        .et        évapore    sous     .pression    réduite  la solution obtenue pour :obtenir un résidu die     5-cyano-1-          éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole    qui cristallise à l'aban  don;     il    fond à     60,5-61,5o    C après cristallisation     dans    un  mélange de chloroforme et le ligroïe.

   On agite un mé  lange qui consiste en 45 g de ce pyrazole intermédiaire,  5.0 g de nickel   Raney  , 100 ml die méthanol et 300 ml  de tétrahydrofuranne avec de l'hydrogène à .une pression  initiale de 3,5 kg/cm2 jusqu'à ce que 3 équivalents moi  culaires d'hydrogène soient absorbés. On sépare alors le  catalyseur par     filtration,    et     évapore    le filtrat pour obte  nir le 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3-méthylpyrazole ; il fond  à 82-84^ C après cristallisation dans l'iso-octane.  



  C. 4-amino-5-benzimidoylpyrazoles  (1) 4-amino-5-benzimidoyl-1,3-diméthylpyrazole.  A une solution agitée de phényl lithium, .préparée à  partir de 5,6 g de lithium et die 70 g de bromobenzène       dans    300 ml d'éther,     est    ajouté, par     portions,    25g de  4-amino-5-cyano-1,3-diméthylpyrazole (préparé de ma  nière     analogue    à celle     décrite    en B     ci-dessus        pour    la pré  paration du 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3-méthylpyrazole en  substituant l'acide 1,

  3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxy-    lique pour l'acide     1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-car-          boxylique    dans la première étape de cette procédure. Le  mélange de réaction est agité et chauffé à reflux pendant  16 h,     refroidi    et     traité        avec        précaution    avec 200     ml        d'eau.          Le        solide    qui     précipite        test        isolé,        séché        et        :

  extrait        avec     300 ml de     benzène        chaud.        L'extrait        est    filtré     pour        enle-          ver        des        solides:        insolubles,    et le     filtrat        est        concentré    à     un     petit volume et refroidi pour donner :un précipité .solide  cristallin de 4-amino-5-benzimidoyl-1,3-diméthylpyazole,  acceptable pour     l'utilisation:

          sans    autre     purification.     



  (2) 4-amino-5-benzimidoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole,  préparé comme en (1) ci-dessus par réaction du     4-amino-          5-cyano-l-éthyl-3-méthylpyrazole    avec du phényl lithium.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS I. Procédé pour la préparation die pyrazolodiazépino- nes ayant la formule EMI0004.0119 dans laquelle RI est un groupe méthyle au éthyle, R2 est un groupe alcoyle ayant moins que 4 atomes de carbone ou un groupe allyle, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X1 est un atome d'hydrogène, de chlore ou .un groupe trifluorométhyle,
    caractérisé en ce qu'on fait réagir un 4-amiuno-5-#benzimidoylpynazole ayant la formule EMI0004.0132 avec un. halogénute d'hadogénoacétyle ayant la formule EMI0004.0138 en présence d'une base ;
    dans laquelle formule Xz est un atome de brome, die chlore ou. d'iode et X3 est un atome de brome ou de chlore. II.
    Utilisation de composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I dans lesquels R3 est die l'hydrogène pour la préparation, par réaction avec un agent de méthylation en présence d'une base,
    dies composés de même formule dans lesquels R3 est un groupe méthyle. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que la base est une solution .aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin. ?. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce que l'agent die méthylation .est un halogénure de mé thyle et la base est un hydrure de métal alcalin.
    3. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce que l'agent de méthylation est le sulfate de dimé- thyle et la base est ,un hydrure de métal alcalin.
CH115471A 1968-05-31 1969-05-29 Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés CH505125A (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73324368A 1968-05-31 1968-05-31
CH814969A CH505123A (fr) 1968-05-31 1969-05-29 Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH505125A true CH505125A (fr) 1971-03-31

Family

ID=25702875

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH115371A CH517760A (fr) 1968-05-31 1969-05-29 Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés
CH115471A CH505125A (fr) 1968-05-31 1969-05-29 Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH115371A CH517760A (fr) 1968-05-31 1969-05-29 Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés

Country Status (1)

Country Link
CH (2) CH517760A (fr)

Also Published As

Publication number Publication date
CH517760A (fr) 1972-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2643903A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
FR2601952A1 (fr) Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
CA1178589A (fr) Derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
MC1478A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;imidazoquinazoline
EP0017181A1 (fr) Procédé de préparation de dérivés d&#39;imidazobenzodiazépine et produits intermédiaires pour leur préparation
CH505125A (fr) Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés
EP0384843B1 (fr) Dérivés de la 1-arylsulfonyl 2-pipéridinone, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
EP0305298B1 (fr) Nouvelles imidazo benzodiazépines et leurs sels d&#39;addition avec les acides, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
US4616013A (en) Fused thiadiazines
JP2001512095A (ja) プロパルギルアミンｎ−オキシドをエナミノンに変換する方法
BE839365R (fr) Derives de diazepine
EP0035925A1 (fr) Nouveaux dérivés de la chloro-3 quinoléine, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant
FR2499570A1 (fr) Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation
CH517761A (fr) Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés
JPS6185370A (ja) ４ｈ‐１，２，４‐トリアゾール誘導体の新製造法、得られる新トリアゾール、それらの薬剤としての使用及びそれらを含む製薬組成物
EP0038731A2 (fr) Dérivés de thiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique
DE3434680A1 (de) 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2751970A1 (fr) Derives d&#39;acide 6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,2-a]azepine- 3-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique
CH516576A (fr) Procédé de préparation d&#39;un tétrahydrobenzothiénodiazépinone
CH500206A (fr) Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de la pyrazolodiazépinone
JPS6019314B2 (ja) ２，３，６，７↓−テトラヒドロ↓−３↓−オキソ↓−５Ｈ↓−ピリダジノ〔３，４↓−ｂ〕〔１，４〕オキサジン誘導体
LU81891A1 (fr) Derives d&#39;amino-3 dioxo-2,4(1h,3h)quinazolines,leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant
BE525394A (fr)
BE563195A (fr)
CH617695A5 (fr)

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased