Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylsäure aus o-Nitrocinnamaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3- -indolylessigsäure-Derivaten der Formel (I):
EMI1.1
worin R Methoxy oder Dimethylamino ist. Diese Verbindungen werden im amerikanischen Patent Nr. 3 161 654 vom 15. Dezember 1964 beschrieben und beansprucht.
Beim erwähnten Patent werden 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäuren durch eine Reihe von Umsetzungen erzeugt, wobei eine 2-Methyl-3-indolylessigsäure zum entsprechenden Anhydrid entwässert, das Anhydrid zur Bildung des entsprechenden Esters mit t-Butylalkohol behandelt, der t-Butylester dann in Stellung 1 acyliert und das erzielte 1 .p-Chlorbenzoyl-Derivat nach einem
Pyrolyseverfahren in das Derivat der freien Essigsäure umgewandelt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung dieser Verbindungen aus alterna tiven Ausgangsmaterialien, wobei die Verbindungen der
Formel I durch die Umwandlung einfacherer Zimtsäure
Derivate in Indoline, die zur Bildung der gewünschten
Verbindungen dehydriert werden können, erzeugt werden.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt dass Zimtsäureester der Formel (in):
EMI1.2
worin R wie oben definiert und R' Niederalkyl, wie z.B.
Methyl, Äthyl oder t-Butyl, monocyclisches Ar (niederalkyl), wie z.B. Benzyl oder Aryl, wie z.B. Phenyl, ist, zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können. Die Verbindungen der Formel II werden mit Nitroäthan mit Vorteil in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines wässrigen basischen Materials (z.B.
eines quartären Ammoniumhydroxyds, wie z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd) zur Bildung einer Verbindung der Formel (III):
EMI1.3
worin R und R' wie oben definiert sind, behandelt. Dieses
Verfahren wird am besten ausgeführt, indem die beiden
Reagenzien in äquimolarem Verhältnis bei leicht erhöhter Temperatur vermischt werden. Die Umsetzung kann durch mehrstündiges Erhitzen über einem Dampfbad beschleu nigt werden. Wenn die Umsetzung zu Ende ist, wird das
Produkt mit einer Säure, wie z.B. verdünnter Salzsäure, angesäuert und mit einem Lösungsmitel, wie z.B. Äher,
Chloroform, Benzol oder dergleichen, extrahiert. Durch
Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Produkt der
Formel III.
Die Verbindungen der Formel III werden hydrolysiert, mit Vorteil durch Behandlung mit einem Gemisch eines
Alkalimetallhydroxyds und eines Niederalkanols bis zur
Bildung des Lävulinsäure-Derivats in Lävulinsäuren der Formel (IV):
EMI2.1
die hydrolytische Behandlung erfolgt selbst bei Raumtemperatur innert kurzer Zeit. Das Produkt der Formel IV kann durch Ansäuern, Waschen des erzielten Niederschlags und Trocknen im Vakuum aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel IV werden reduziert.
in der Regel durch Behandlung mit einem Reagens, das imstande ist, die Ketogruppe der Seitenkette ohne gleichzeitige Reduktion der Carboxygruppe zu den entsprechenden Hydroxyvaleriansäuren der Formel (V) umzunandeln, und erhält
EMI2.2
Solche Reagenzien sind typischerweise Alkalimetallborhydride, wie z.B. Natriumborhydrid. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit dem Borhydrid wird zweckmässig bewirkt, indem eine äquimolare Menge der Reagenzien verwendet wird, doch wird vorzugsweise ein Überschuss an Borhydrid verwendet. Die Umsetzung wird in einem wässrigen Milieu durchgeführt.
Nach mehreren Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure, wie z.B. verdünnter Salzsäure oder Essigsäure angesäuert, wobei das Produkt gefällt wird; es wird dann gesammelt und im Vakuum getrocknet.
Die Hydroxyvaleriansäuren der Formel V werden reduziert, wobei eine Verbindung der Formel (VI):
EMI2.3
worin R wie oben definiert ist, erzielt wird. Die Aminoverbindungen der Formel VI können aus der Verbindung V durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (z.B.
5% Palladium auf Holzkohle), erzeugt werden. Ähnlich kann die Reduktion mit Raneynickel bewirkt werden. Die Hydrierung wird in der Regel fortgesetzt, bis 3 Mol Wasserstoff pro Mol Nitroverbindung absorbiert sind. Die Umsetzung erfolgt am besten in einem flüssigen Milieu, wie z.B. einem Alkohol, z.B. Äthanol oder Methanol, oder einem cyclischen Äther, wie z.B. 1Dioxan. Wenn die Umsetzung zu Ende ist, was aus der Absorption der angegebenen Wasserstoffmenge hervorgeht, kann das Reaktionsprodukt filtriert werden, um den Katalysator zu entfernen, und im Vakuum konzentriert werden, wobei das Aminoprodukt der Formel VI erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel VI werden durch Acylierung mit einem p-Chlorbenzoylhalogenid (z.B. p -Chlorbenzoylchlorid in Gegenwart einer Base, wie z.B.
Pyridin in Verbindungen der Formel (VII):
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worin R wie oben definiert ist, umgewandelt. Es können äquimolare Mengen der Aminoverbindung der Formel VI und des Acylierungsmittels verwendet werden. Genügend Base wird beigefügt, um den im Verlauf der Umsetzung gebildeten Halogenwasserstoff aufzunehmen. Durch die Ansäuerung des Reaktionsgemisches nach mehreren Stunden bei Raumtemperatur kann das Produkt der Formel VII als Niederschlag isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel VII werden dann in Verbindungen der Formel (VIII):
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worin X ein Sulfonylrest, wie z.B. Tosyl oder Mesyl ist, umgewandelt. Die Umsetzung wird durch Behandlung der Verbindung der Formel VII mit einem Sulfonylchlorid, wie z.B. Mesylchlorid oder Tosylchlorid, in einer Base, wie z.B. Pyridin, vorzugsweise unter Kühlen und Rühren unter Verwendung äquimolarer Mengen der Reagenzien durchgeführt. Die Verbindungen der Formel VIII können aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, indem das Produkt im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Wasser abgeschreckt und mit Äther extrahiert wird wobei eine Ätherlösung des Produkts erzielt wird, die dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich filtriert wird. Das reine Produkt wird erzielt, indem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird.
Die Verbindungen der Formel VIII sind zur Herstellung der Verbindungen von Formel I nützlich. Nach einem möglichen Verfahren wird eine Verbindung der Formel VIII mit einem Reagens, das imstande ist, die Schliessung, des Rings zu bewirken, behandelt, wobei eine Verbindung der Formel (IX) erzielt wird:
EMI3.1
Geeignete Reagenzien zur Durchführung der gewünschten Schliessung des Rings sind entweder starke Säuren oder starke Basen, z.B. Trifluoressigsäure. Die Schliessung des Rings erfolgt in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur. Das erzielte Indolinderivat kann durch Ansäuern, Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther oder Chloroform, Waschen der Extrakte, Filtrieren und Konzentration der Lösung im Vakuum aus dem Reaktionsprodukt isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel IX können durch Erhitzen bei Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel mit Palladium auf Holzkohle unmittelbar in das Produkt der Formel I umgewandelt werden. Geeignete Lösungsmittel zu diesem Zweck sind Alkene, wie z.B. Cyclohexen und Naphthalin. Es kann auch eine Kombination dieser Lösungsmittel verwendet werden. Nach mehrstündigem Erhitzen bei Rückfluss wird das Palladium auf Holzhohle durch Filtrieren entfernt und die Lösung auf ein kleines Volumen konzentriert und abgekühlt, wobei das Produkt der Formel I in Form eines Niederschlags erzielt wird.
Folgende Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel a) In eine gut gerührte Lösung von 0,1 Äquivalent Nitroäthan in 100 ml Dioxan, die 2 ml 40%ige wässrige Benzyltrimethylammoniumhydroxyd-Lösung enthält, wird 0,1 Äquivalent Äthyl-2-nitro-5-methoxycinnamat in 100 ml Dioxan bei 700C in einem Zeitraum von 30 Minuten gegeben. Nach erfolgter Beigabe wird das Gemisch 6 Stunden auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man Äthyl-3-(2' -nitro-5' -methoxyphenyl)-4-nitrovaleriat.
In eine gut gerührte Lösung von 0,1 Äquivalent Nitroäthan in 100 ml Dioxan, die 2 ml 40%ige wässrige Benzyltrimethylammoniumhydroxyd-Lösung enthält, wird 0,1 Äquivalent Äthyl-2-nitro-5-dimethylaminocinnamat in 100 ml Dioxan bei 700C in einem Zeitraum von 30 Minuten gegeben. Nach der Beigabe wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit vedünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels in Vakuum erhält man Äthyl-3-(2'-nitro-5-dimethylaminophenyl)-4-nitrovaleriat.
b) 4,3 g Äthyl-3-(2'-nitro-5'-methoxyphenyl)-4-nitrovaleriat werden in 50 ml Äthanol gelöst. 10 g Natriumhydroxyd in 60 ml Äthanol werden beigefügt, und die erzielte Lösung wird 10 Minuten stehen gelassen und dann in einem Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise in 400 ml eiskalte 2N Schwefelsäure gegeben. Der Niederschlag wird filtriert, durch Waschen mit Wasser von Säure befreit und im Vakuum getrocknet, wobei 3-(2'-nitro-5'-methoxyphenyl)-lävulinsäure erzielt wird.
0,1 Äquivalent in Beispiel 2 erzieltes Äthyl-3-(2'-nitro- -5'-dimethylaminophenyl)-4-nitrovaleriat wird in 50 ml Äthanol gelöst. 10 g Natriumhydroxyd in 60 ml Äthanol werden beigefügt, und die erzielte Lösung wird 10 Minuten stehen gelassen und dann in einem Zeitraum von 30 Minuten unter Kühlen und Rühren tropfenweise in 400 ml überschüssige 2N Schwefelsäure gegeben. Der pH wird dann durch die Beigabe von 10%igem wässrigem Natriumhydroxyd auf 4 eingesetzt. Der Niederschlag wird filtriert, durch Waschen mit Wasser von Säure befreit und im Vakuum getrocknet, wobei reine 3-(2'-Nitro-5'-dime thylaminophenyl)-lävulinsäure erzielt wird.
c) In 100 ml einer Lösung von 0,01 Mol des Natriumsalzes von 3-(2'-Nitro-5'-methoxyphenyl) - lävulinsäure wird eine Lösung von 0,1 Mol Natriumborhydrid in 20 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag erzielt wird, der durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet wird; man erhält dabei 3-(2'-Nitro-5'-methoxyphenyl)-4- -hydroxyvaleriansäure.
In 100 ml einer Lösung von 0,01 Mol des Natriumsalzes von 3-(2' Nitro-5'-dimethylaminophenyl)-lävulinsäure wird eine Lösung von 0,1 Mol Natriumborhydrid in 20 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zu pH 4-5 mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 3 -(2'-Nitro-5' - dimethylaminophenyl) -4- hydroxyvalerian- säure erhalten wird.
d) 0,1 Mol in Beispiel 5 erzielte 3-(2'-Nitro-5'-methoxyphenyl)-4-hydroxyvaleriansäure in 100 ml Methanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 100 ml eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators reduziert, bis 0,3 Mol Wasserstoff absorbiert sind. Die Lösung wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen, u. im Vakuum konzentriert, wobei 3-(2'-Amino-5'-methoxyphenyl -4-hydroxyphenyl)-4-hydroxyvaleriansäure erhalten wird.
0,1 Mol in Stufe c) erzielter 3-(2'-Nitro-5'-dimethylaminophenyl)-4-hydroxyvaleriansäure in 100 ml Methanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 100 ml eines aus Palladium aus Holzkohle bestehenden Katalysators reduziert, bis 0,3 Mol Wasserstoff absorbiert sind. Die Lösung wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und im Vakuum konzentriert, wobei 3-(2'Amino-5'-dimethylaminophenyl)-4-hydroxyvaleriansäure erhalten wird.
e) 0,1 Mol in Stufe d) erzielter 3-(2'-Amino-5'-methoxyphenyl)-4-hydroxyvaleriansäure wird in 100 ml Benzol gelöst und 0,1 Mol p-Chlorbenzoesäure-anhydrid beigefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann mit Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird im Vakuum zu einem Rückstand des Produkts konzentriert, der durch Chromatographie über Fluorosil gereinigt wird; man erhält 3-(2'-p-Chlorbenzamido-5'-methoxyphenyl)-4-hydroxyvaleriansäure.
0,1 Mol in Stufe d) erzielter 3-(2'-Amino-5'-dimethylaminophenyl)-4-hydroxyvaleriansäure wird in 100 ml Benzol gelöst und 0,1 Mol p-Chlorbenzoesäureanhydrid beigefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann abgeschreckt und mit Wasser gewaschen. Durch die Konzentration des Benzols erhält man einen Rückstand des Produkts, der durch Chromatographie über Fluorosil gereinigt wird, wobei 3-(2'-p-Chlorbenzamido -5'-dimethylaminophenyl-4-hydroxyvaleriansäure erzielt wird.
f) In 250 ml Pyridin das 0,1 Äquivalent in Stufe e) erzeugter 3-(2' -p-Chlorbenzamido-5' -methoxyphenyl)-4- -hydroxyvaleriansäure enthält, wird unter Kühlen und Rühren 0,1 Äquivalent Mesylchlorid bei OOC gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 C gehalten und dann im Vakuum auf 50 ml konzentriert. Der Rückstand wird in 300 ml Eiswasser abgeschreckt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Konzentration des Filtrats im Vakuum erhält man einen Rückstand, der durch Chromatographie über Fluorosil gereinigt wird, wobei 3-(2'-p-Chlorbenzamido-5'-methoxyphenyl)-4-mesyloxyvaleriansäure erhalten wird.
In 250 ml Pyridin, das 0,1 Äquivalent in Stufe e) erzeugter 3-(2'-p-Chlorbenzamido-5'-dimethylaminophenyl)-4-hydroxyvaleriansäure enthält, wird unter Kühlen und Rühren 0,1 Äquivalent Mesylchlorid bei OOC gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei OOC gehalten und dann im Vakuum auf 50 ml konzentriert. Der Rückstand wird in 300 ml Eiswasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die Cloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Konzentration des Filtrats im Vakuum erhält man einen Rückstand, der durch Chromatographie über Fluorosil gereinigt wird, wobei 3-(2'-p-Chlorbenz amido-5'-dimethylaminophenyl)-4-mesyloxyvaleriansäure erhalten wird.
g) Die in Stufe f) erhaltene 3-(2'-p-Chlorbenzamido5'-methoxyphenyl)-4-mesyloxyvaleriansäure wird in 150 ml eines Gemisches von Dioxan und 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, um das Dioxan zu entfernen, und der Rückstand bis zu pH 3 neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei die Indolinverbindung 1 -p-Chlorbenzoyl-2- -methyl-5-methoxy-3-indolinylessigsäure erzielt wird.
Die in Stufe f) erhaltene 3-(2'-p-Chlorbenzamido-5' -dimethylaminophenyl)-4-mesyloxyvaleriansäure wird in
150 ml eines Gemisches von Dioxan und 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, um das Dioxan zu entfernen, und der Rückstand bis zu pH 3 neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei die Indolinverbindung l-p-Chlorbenzoyl-2- -methyl-5-dimethylamino-3- indolinylessigsäure erhalten wird.
h) Ein Teil in Stufe g) erhaltene l-p-Chlorbenzoyl-2- methyl-5-methoxy-3-indolinylessigsäure wird in 20 Teilen Cyclohexen und 50 Teilen t-Butanol gelöst und ein Teil eines aus 5% Palladium auf Holzkohle bestehenden Ka Katalysators beigefügt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt, filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und auf ein kleines Volumen konzentriert. Bei der Abkühlung fällt 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl -5-methoxy-3-indolylessigsäure aus und wird gesammelt und aus t-Butanol umkristallisiert.
Ein Teil in Stufe g) erhaltene l-p-Chlorbenzoyl-2-me- thyl-5-dimethylamino-3-indolinylessigsäure wird in 20 Teilen Cyclohexen und 50 Teilen t-Butanol gelöst und ein Teil eines aus 5% Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators beigefügt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt, filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und auf ein kleines Volumen konzentriert. Bei der Abkühlung fällt l-p-Chlorbenzoyl-2 -methyl-5-dimethylamino-3-indolylessigsäure aus und wird durch Filtrieren gesammelt und aus t-Butanol umkristallisiert.