CH500988A

CH500988A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids

Info

Publication number: CH500988A
Application number: CH388668A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-03-14
Filing date: 1968-03-14
Publication date: 1970-12-31
Also published as: AT288376B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl- und das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin weisen bei perora ler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wird an Standardversuchen an Warmblütern, z. B. an Kaninchen und Ratten, nachgewiesen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Rl als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Me- thyl-butyl-, 1 -Äthyl-propyl-, 1 ,2-Dimethyl-propylgruppe sein.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher X einen durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III,
OH-R1 (III) in welcher R1 eine Alkylgruppe von höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert, reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Geeignete reaktionsfähige Derivate von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester. z. B. der o- oder p-Toluolsulfonsäureester oder der Methansulfonsäureester.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder die Xylole, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykolmonomethyläther, Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diäthylformamid oder N,N-Diäthylacetamid, oder auch Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.

Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen säurebindenden Mittels vorge nommen werden. Als säurebindende Mittel eignen sich anorganische Basen oder Salze, z. B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calciumcarbonate sowie Calciumphosphate und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Auch geeignete organische tertiäre Stickstoffbasen, wie N,N-Diisopropyl äthylamin, können als säurebindende Mittel dienen.

Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.

Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe. Ferner sind solche Reste niedere Alkoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylaminogruppe. Aryloxycarbonylaminoreste, wie der Phenoxyvarbonylaminorest, oder Arylmethoxycarbonylaminoreste, wie der Benzyloxycarbonylaminorest, oder Reste von entsprechenden Thiokohlensäurederivaten. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino-benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann in saurem Medium, z. B. in methanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen, zum Beispiel mittels l-n. oder 2-n.

Natronlauge, vorgenommen werden.

Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden beispielsweise erhalten, wenn man ein Benzolsulfonylchlorid, welches durch den Rest X in para-Stellung substituiert ist, z. B. das N-Acetyl-sulfanilchlorid, mit 2-Amino-2-imidazolin-hydrochlorid in Gegenwart von Natronlauge umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ;i-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I a) Eine Reaktionsmischung bestehend aus 28,2 g 4' -(2- Imino - imidazolidin - 1 - ylsulfonyl) - acetanilid, 14,1 g Butylbromid und 900ml Dioxan wird mit 30 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 60ml 2-n.

Natronlauge und extrahiert ihn mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird an einer Silicagelsäule chromatographiert. Die mit dem Lösungsmittelgemisch Methanol Chloroform (1: 4) eluierten Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch geprüft. Die gewünschte Substanz zeigt den Rf-Wert 0,6 (Silicagel, Methanol : Chlo- roform 1: 4). Die die gewünschte Substanz in genügender Reinheit enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene rohe 4' - (2 - Imino - 3 - butyl - imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 243 bis 2440.

b) Zur Verseifung werden 33,8 g des nach a) erhaltenen Acetanilids mit 100 ml 2-n. Salzsäure eine Stunde auf 800 erwärmt. Man kühlt das Reaktionsgemisch aut 200 ab und stellt es mit 2-n. Natronlauge alkalisch. Die ausgefallene rohe Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene, im Vakuum getrocknete 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-butyl- -imidazolidin schmilzt bei 179 bis 1810.

c) Das unter a) benutzte Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 23,2 g N-Acetylsulfanilylchlorid in 250ml Aceton werden 12,2g 2-Amino-2-imidazolinhydrochlorid, gelöst in 100 ml Wasser, gegeben. Anschliessend wird eine Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 100ml Wasser zugefügt, wobei ein dicker Kristallbrei ausfällt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 700. Die ausgefallenen Kristalle werden mit 3000ml heissem Wasser behandelt und von in Wasser unlöslichem 4- (2- Imidazolin-2-yl - sulfamoyl) - acetanilid (Smp. 252 bis 2530) abfiltriert.

Beim Abkühlen des Filtrates auf 0 kristallisiert das gewünschte 4'-(2-Imino imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, Smp. 212 bis 2130.

Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1 a) wird aus 28,2 g 4'-(2-Imino -imidazolidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid und 12,7 g Propylbromid das 4'-(2-Imino-3-propyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 253-2550 erhalten.

b) Zur Verseifung werden 32,4 g des nach a) erhaltenen Acetanilids mit 200 ml 8-n. äthanolischer Salzsäure 48 Stunden bei 200 stehengelassen. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den kristallinen Rückstand in Wasser und stellt die wässrige Lösung mit 2-n. Natronlauge alkalisch. Die anfallende rohe Base wird abgenutscht und aus Methanol-Wasser umkristal lisiert. Das erhaltene 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-propyl-imidazolidin schmilzt bei 164-1660.

Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1 a) wird aus 28,2 g 4'-(2-Imino -imidazolidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid und 15,5 g Pentylbromid das 4' - (24mino-3 -pentyl-imidazolidin 1 -ylsulfo- nyl)-acetanilid vom Smp. 248-2500 erhalten.

b) Zu 125 g auf 400 erwärmte 50%ige Schwefelsäure werden unter Rühren 35,2 g des nach a) erhaltenen Acetanilids gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 500 erwärmt und anschliessend unter Rühren in 750 ml Wasser gegossen, wobei das Rohprodukt als Sulfat ausfällt. Man stellt das Reaktionsgemisch mit 10-n. Natronlauge auf pH 6,3 ein, wobei bis auf geringe Verunreinigungen Lösung eintritt. Nach Zugabe von 2 g Aktivkohle wird 15 Minuten gerührt und über Hyflo (Kieselgur) filtriert. Man stellt das Filtrat mit 10-n. Natronlauge alkalisch. Das Rohprodukt fällt aus; es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 900 im Vakuum getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin hat einen Schmelzpunkt von 167-1680.

Beispiel 4 a) In Analogie zu Beispiel 1 c) hergestelltes 1-(p-Nitrophenylsulfonyl)-2-imino-imidazolidin wird analog Beispiel 1 a) mit Butylbromid alkyliert. Das nach der Chromatographie an einer Silicagelsäule erhaltene Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Das erhaltene, reine 1 -(p-Nitro-phenylsulfonyl) -2- imino-3 -butyl - imidazolidin hat einen Smp. von 98-990.

b) 390 g der nach a) hergestellten Nitroverbindung werden in 15 lt Äthanol gelöst und in Gegenwart von Platin-Kohle (5% Platin) mit Wasserstoff bei 200 und Normaldruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und wäscht mit Äthanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit einem Liter 2-n.

Salzsäure versetzt und die unlöslichen Anteile abfiltriert.

Man stellt das Filtrat mit 2-n. Natronlauge alkalisch. Die ausfallende kristalline Base wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 900 getrocknet. Das erhaltene 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin schmilzt bei 179-1810.

Beispiel 5
Analog Beispiel 1 a) wird aus 28,2 g 4'-(2-Imino-imidazolidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid und 14,5g Methyljodid das 4'-(2-Imino-3 -methyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acet- anilid vom Smp. 266-2670 erhalten, das nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-methyl-imidazolidin vom Smp. 209-2110 hydrolysiert wird.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher X einen durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III, OH - R1 (III) in welcher R1 eine Alkylgruppe von höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert,

reduziert oder reduktiv spaltet und gege- benenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.